Aripiprazole Amneal

Produktresumé

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Aripiprazole Amneal 5 mg tabletter

Aripiprazole Amneal 10 mg tabletter

Aripiprazole Amneal 15 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje tablett innehåller 5 mg aripiprazol.

Varje tablett innehåller 10 mg aripiprazol.

Varje tablett innehåller 15 mg aripiprazol.

Hjälpämne med känd effekt:

10 mg: allurarött AC aluminiumlack(E129): 0,12 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

5 mg:

Blå till ljusblå, 6,5 x 3,6 mm, modifierat rektangelformad, odragerad tablett med fasade kanter som är präglad med ”A7” och ”5” på den ena sidan och slät på den andra sidan.

10 mg:

Rosa till ljusrosa, 8,0 x 4,5 mm, modifierat rektangelformad, odragerad tablett med fasade kanter som är präglad med ”A7” och ”׀” på den ena sidan och slät på den andra sidan.

15 mg:

Gul till ljusgul, 7,0 mm, rund, odragerad tablett med fasade kanter som är präglad med ”A7” och ”2” på den ena sidan och slät på den andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Aripiprazole Amneal är avsett för behandling av schizofreni hos vuxna och hos ungdomar från 15 år och uppåt.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna

Schizofreni: den rekommenderade startdosen för aripiprazol är 10 eller 15 mg/dag med en underhållsdos på 15 mg/dag. Dosen tas som engångsdos utan hänsyn till måltider.

Aripiprazol är effektivt inom dosintervallet 10 till 30 mg/dag. Ökad effektivitet vid doser över 15 mg/dag har inte visats men en högre dos kan dock vara av nytta för enskilda patienter. Den maximala dagliga dosen bör inte överskrida 30 mg.

Pediatrisk population

Schizofreni hos ungdomar från 15 år och uppåt: den rekommenderade dosen av aripiprazol är 10 mg/dag givet som en daglig engångsdos med eller utan föda. Behandlingen bör inledas med 2 mg (använd lämpligt preparat som innehåller aripiprazol) i 2 dagar, och därefter titreras upp till 5 mg i 2 dagar för att sedan nå den rekommenderade dagliga dosen på 10 mg. När det är lämpligt ska efterföljande dosökningar göras med 5 mg åt gången utan att överskrida den maximala dagliga dosen på 30 mg (se avsnitt 5.1).

Aripiprazol är effektivt i dosintervallet 10 till 30 mg/dag. Ökad effekt vid högre doser än en daglig dos på 10 mg har inte visats, även om enskilda patienter kan ha nytta av en högre dos.

Aripiprazol rekommenderas inte till patienter under 15 år med schizofreni beroende på otillräckliga data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 4.8 och 5.1).

Irritabilitetförknippatmedautism: säkerhetocheffektföraripiprazol förbarn ochungdomarunder 18 årharintefastställts.Tillgängliginformation finnsiavsnitt5.1 men ingen doseringsrekommendationkan fastställas.

Ticsassocierademed Tourettessyndrom:säkerhetocheffektföraripiprazol förbarn och ungdomari åldern 6 till18 årharännu intefastställts.Tillgängliginformation finnsiavsnitt5.1 men ingen doseringsrekommendationkan fastställas.

Nedsattleverfunktion

Ingen dosjusteringbehövshospatientermed lätttillmåttligtnedsattleverfunktion. Inga rekommendationerharfastställtsförpatientermed svårtnedsattleverfunktioneftersomadekvatadata saknas. Fördessapatienterskadoseringen fastläggasmed försiktighet. Den maximaladagligadosen 30 mgbördockanvändasmed försiktighethospatientermed svårtnedsattleverfunktion (se avsnitt5.2).

Nedsattnjurfunktion

Ingen dosjusteringbehövshospatientermed nedsattnjurfunktion.

Äldrepatienter

Effektiviteten hosaripiprazol vid behandlingavschizofrenihospatienter som är65 årelleräldreharintefastställts.Pågrund av den allmäntstörrekänslighetenhosdenna patientgrupp skaenlägrestartdosövervägasnärdettaärmotiveratavbefintligsomatiskstatus ₍_se_a_v_s_n_i_t_t_4.₄₎_.

Kön

Ingen dosjusteringbehövshoskvinnligapatienterjämförtmed manligapatienter(seavsnitt5.2).

Rökare/Icke-rökare

_Med_t_an_k_e_på_m_e_t_ab_o_l_i_s_m_en _f_ör_a_r_i_p_i_p_r_a_z_ol_behö_v_s_i_n_g_en
do_s_j_u_s_t_e_ri_ng_hos_r_ö_k_a_r_e₍_s_e_a_v_s_n_i_t_t_4.5₎_.

Dosjusteringpå grund avinteraktioner

NärpotentaCYP3A4-ellerCYP2D6-hämmareadministrerassamtidigtmed aripiprazolska aripiprazoldosen minskas.NärCYP3A4-ellerCYP2D6-hämmaren uteslutsur kombinationsbehandlingenskaaripiprazoldosen ökas(seavsnitt4.5).

NärpotentaCYP3A4-inducerareadministrerassamtidigtmed aripiprazolskaaripiprazoldosen ökas. NärCYP3A4-inducerarenuteslutsurkombinationsbehandlingen skaaripiprazoldosen minskastillden rekommenderade(seavsnitt4.5).

Administreringssätt

Aripiprazole Amneal tabletteräravseddaföroralanvändning.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Vid antipsykotisk behandling kan det ta flera dagar upp till några veckor innan någon förbättring av patientens kliniska tillstånd inträder. Patienter ska följas noggrant under hela denna period.

Suicidalitet

Förekomsten av suicidalt beteende kan tillhöra sjukdomsbilden vid psykotisk sjukdom och förstämningssyndrom och har i vissa fall rapporterats kort efter initiering eller byte av antipsykotisk behandling, inklusive behandling med aripiprazol (se avsnitt 4.8). Högriskpatienter bör övervakas noggrant vid antipsykotisk behandling. Resultat från en epidemiologisk studie tydde på att det inte förelåg någon ökad självmordsrisk med aripiprazol jämfört med andra antipsykotika hos vuxna patienter med schizofreni eller bipolär sjukdom. Det finns inte tillräckligt med pediatriska data för att utvärdera den risken hos yngre patienter (under 18 år), men det finns tecken på att risken för självmord kvarstår efter de första 4 veckorna av behandling för atypiska antipsykotiska läkemedel, inklusive aripiprazol.

Kardiovaskulära sjukdomstillstånd

Aripiprazol bör användas med försiktighet hos patienter med känd hjärtkärlsjukdom (anamnes på hjärtinfarkt eller ischemisk hjärtsjukdom, hjärtsvikt eller retledningsrubbningar), cerebrovaskulär sjukdom, tillstånd som kan predisponera patienter för hypotoni (dehydrering, hypovolemi och behandling med läkemedel mot högt blodtryck) eller hypertoni, inklusive accelererad eller malign sådan.

Fall av venös tromboembolism (VTE) har rapporterats med antipsykotiska läkemedel. Eftersom patienter behandlade med antipsykotika ofta har förvärvade riskfaktorer för VTE, ska alla möjliga riskfaktorer för VTE identifieras före och under behandlingen med aripiprazol och preventiva åtgärder ska vidtas.

Retledningsrubbningar

I kliniska studier med aripiprazol var incidensen av QT-förlängning jämförbar med placebo. Såsom med andra antipsykotika ska aripiprazol användas med försiktighet hos patienter med anamnes på QT- förlängning inom familjen.

Tardiv dyskinesi

I kliniska studier på upp till ett år rapporterades mindre vanliga fall av dyskinesi som uppstod vid behandlingen med aripiprazol. Om tecken eller symtom på tardiv dyskinesi uppträder hos en patient som behandlas med aripiprazol ska reduktion av dosen eller utsättning av läkemedlet därför övervägas. Dessa symtom kan tillfälligt försämras eller t.o.m. uppträda efter utsättande av behandling.

Andra extrapyramidala symtom

I pediatriska kliniska studier med aripiprazol, observerades akatisi och parkinsonism. Om tecken och symtom på andra EPS uppträder hos en patient som tar aripiprazol, ska dosreduktion och noggrann klinisk övervakning övervägas.

Malignt neuroleptikasyndrom (NMS)

NMS är ett potentiellt livshotande symtomkomplex, som förknippas med neuroleptiska läkemedel. I kliniska studier har sällsynta fall av NMS under behandlingen med aripiprazol rapporterats. Kliniska manifestationer av NMS är hyperpyrexi, muskelstelhet, förändrad mental status och tecken på autonom instabilitet (oregelbunden puls eller oregelbundet blodtryck, takykardi, diafores och hjärt- rytm-störningar). Ytterligare tecken kan inkludera förhöjt kreatinfosfokinas i serum, myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njursvikt. Förhöjt kreatinfosfokinas och rabdomyolys, inte nödvändigtvis förknippad med NMS, har emellertid också rapporterats. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller får oförklarligt hög feber utan andra kliniska manifestationer av NMS, måste alla antipsykotiska läkemedel inklusive aripiprazol sättas ut.

Cerebrala krampanfall

I kliniska studier observerades mindre vanliga fall av krampanfall under behandlingen med aripiprazol. Således bör aripiprazol användas med försiktighet hos patienter med krampanfallssjukdomar i anamnesen eller med andra tillstånd som kan sänka krampanfallströskeln.

Äldre patienter med demens-relaterad psykos

Ökad mortalitet

I tre placebokontrollerade kliniska studier (n = 938, medelålder: 82,4 år, spridning: 56–99 år) sågs en ökad risk för död vid behandling med aripiprazol jämfört med placebo hos äldre patienter med psykos relaterad till Alzheimers sjukdom. Andelen dödsfall hos aripiprazolbehandlade patienter var 3,5 % jämfört med 1,7 % hos placebogruppen. Även om dödsorsakerna varierande, verkade de flesta dödsfallen vara av antingen kardiovaskulär (t.ex. hjärtsvikt, plötslig död) eller infektiös (t.ex. pneumoni) art.

Cerebrovaskulära biverkningar

I samma studier rapporterades cerebrovaskulära biverkningar (t.ex. stroke, TIA), inklusive dödsfall, hos patienterna (medelålder 84 år; spridning 78–88 år). Totalt rapporterades cerebrovaskulära biverkningar hos 1,3 % av patienterna som behandlades med aripiprazol jämfört med 0,6 % hos de som behandlades med placebo. Denna skillnad var inte statistiskt signifikant. I en av dessa studier, med fast dosering, sågs dock ett signifikant dos-effekt samband avseende cerebrovaskulära biverkningar hos patienter behandlade med aripiprazol.

Aripiprazol är inte indicerat för behandling av demens-relaterad psykos.

Hyperglykemi och diabetes mellitus

Hyperglykemi, i vissa fall uttalad och relaterad till ketoacidos eller hyperosmolär koma eller död, har rapporterats hos patienter behandlade med atypiska antipsykotiska läkemedel, inklusive aripiprazol.

Riskfaktorer som kan predisponera patienter för svåra komplikationer är obesitas och anamnes på diabetes inom familjen. I kliniska prövningar med aripiprazol sågs inga signifikanta skillnader i incidens av hyperglykemi-relaterade biverkningar (inklusive diabetes) eller i avvikande glykemiska laboratorievärden, jämfört med placebo. Exakta riskbedömningar för hyperglykemi-relaterade biverkningar hos patienter behandlade med aripiprazol och med andra atypiska antipsykotiska läkemedel är inte tillgängliga för att möjliggöra direkta jämförelser. Patienter som behandlas med något antipsykotiskt läkemedel, inklusive aripiprazol, bör vara observanta på tecken och symtom på hyperglykemi (såsom polydipsi, polyuri, polyfagi och kraftlöshet). Patienter med diabetes mellitus, eller med riskfaktorer för diabetes mellitus, bör regelbundet monitoreras med avseende på försämrad glukoskontroll.

Överkänslighet

Som med andra läkemedel kan överkänslighetsreaktioner, i form av allergiska symtom, uppträda vid behandling med aripiprazol (se avsnitt 4.8).

Viktökning

Viktökning ses ofta hos patienter med schizofreni och bipolär mani, vilket kan bero på komorbiditet, användning av antipsykotika kända för att kunna orsaka viktökning eller dålig livsföring, vilket kan leda till svåra komplikationer. Efter marknadsintroduktionen har viktökning rapporterats hos patienter som fått aripiprazol förskrivet. När det ses är det vanligtvis hos de patienter som har uttalade riskfaktorer, såsom anamnes på diabetes, sköldkörtelrubbningar eller hypofysadenom. I kliniska studier har aripiprazol inte visat sig framkalla kliniskt relevant viktökning hos vuxna (se avsnitt 5.1). I kliniska studier på ungdomar med bipolär mani har aripiprazol förknippats med viktökning efter 4 veckors behandling. Viktökning ska övervakas hos ungdomar med bipolär mani. Om viktökningen är kliniskt signifikant, ska dosreduktion övervägas (se avsnitt 4.8).

Dysfagi

Esofageal dysmotilitet och aspiration har förknippats med antipsykotisk behandling, inklusive aripiprazol. Aripiprazol och andra antipsykotiska substanser ska användas med försiktighet hos patienter med risk för aspirationspneumoni.

Spelmani

Efter introduktion på marknaden har det rapporterats om spelmani bland patienter som blivit förskrivna aripiprazol, oavsett om dessa patienter har en tidigare historik av spelande. Patienter med en tidigare historik av spelmani kan löpa större risk och bör noggrant övervakas (se avsnitt 4.8).

Patienter med ADHD-komorbiditet

Trots den höga komorbiditesfrekvensen av bipolär sjukdom typ I och ADHD, finns mycket begränsade data tillgängliga på samtidig användning av aripiprazol och centralstimulantia. Därför ska stor försiktighet vidas när dessa läkemedel ges samtidigt.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

^På^g^r^und
av^siⁿ ^α₁^-^ad^r^en^e^r^g^a^r^e^c^ep^t^o^r^aⁿ^t^a^g^onⁱ^sm^är^det^m^ö^j^lⁱ^g^t^a^t^t^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol^k^an^f^ö^r^s^t^ä^r^k^a^e^f^f^e^k^t^en hosvissablodtryckssänkandemedel.

MedtankepådeprimäraCNS-effekternaavaripiprazolbörförsiktighetiakttasnäraripiprazoltasi kombination med alkoholellerandracentraltverksammaläkemedelmed överlappandebiverkningar somsedation (seavsnitt4.8).

Omaripiprazolgessamtidigtmed läkemedelsomärkändaattorsakaQT-förlängningellerobalansav elektrolyterskaförsiktighetiakttas.

Interaktionsmöjligheterförandraläkemedelattpåverka den kliniska effekten avaripiprazol

^H₂^-^an^t^a^g^onⁱ^s^t^en^f^a^m^o^ti^dⁱ^n,^en ^m^a^g^s^y^r^ab^l^oc^k^e^r^a^r^e, ^mⁱⁿ^s^k^ar^abs^o^r^p^tⁱ^oⁿ^en
av^a^rⁱ^pⁱ^p^r^a^z^ol^m^{en denna} effektansesintevaraklinisktrelevant.

AripiprazolmetaboliserasviafleravägarsominvolverarenzymernaCYP2D6 och CYP3A4 men inte CYP1Aenzymerna. Dosenbehöverdärförintejusterasförrökare.

Kinidin och andra CYP2D6-hämmare

Ienkliniskstudiemed friskaförsökspersonerökadeen potenthämmareavCYP2D6 (kinidin)AUC ^f^ör^arⁱ^pⁱ^p^r^a^z^ol^m^ed
107^%^m^edan ^C_m_a_x^v^ar^o^f^ö^r^än^d^r^a^t^.^AU^C^och ^C_m_a_x^f^ör^deh^y^d^r^o^-^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^o^l^, ^d^en aktivametaboliten, minskademed 32 %respektive47 %. Dosen aripiprazol börreducerastillungefär den halvaförskrivnadosennäraripiprazol administrerassamtidigtmed kinidin. Andrapotenta hämmareavCYP2D6, somfluoxetin och paroxetin, kan förväntashaliknandeeffekterochliknande dosreduceringarbördärförtillämpas.

KetokonazolochandraCYP3A4-hämmare

Ienkliniskstudiemed friskaförsökspersonerökadeen potenthämmareavCYP3A4 (ketokonazol) ^AU^C^och ^C_m_a_x^f^ör^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol^m^{ed
63 %}^r^es^p^e^k^ti^v^e³⁷^%^. ^AU^C^och ^C_m_a_x^f^ör^deh^y^d^r^o^-^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol ökademed 77 %respektive43 %. Hospatientermed långsamCYP2D6-metaboliseringkan samtidig användningavpotentahämmareavCYP3A4 ledatillhögrekoncentrationeravaripiprazoliplasma jämförtmed snabbaCYP2D6-metaboliserare. Närman övervägersamtidigadministreringav ketokonazolellerandrapotentaCYP3A4-hämmareoch aripiprazol,måstedepotentiellafördelarnaför patienten uppvägariskerna.Idefalldåketokonazoltillförssamtidigtmed aripiprazol bördosen aripiprazol minskastillungefärhalvaden förskrivnadosen. AndrapotentahämmareavCYP3A4, som itrakonazoloch HIV-proteashämmare, kan förväntashaliknandeeffekteroch liknande dosreduceringarbördärförtillämpas.

VidutsättandeavCYP2D6-ellerCYP3A4-hämmaren skadosen aripiprazol ökastillden nivåsom tillfördesinnankombinationsbehandlingen inleddes.

NärsvagahämmareavCYP3A4 (t.ex. diltiazemellerescitalopram)ellerCYP2D6 användssamtidigt med aripiprazol,kanmåttligaökningaravaripiprazolkoncentrationerförväntas.

Karbamazepin och andra CYP3A4-inducerare

Eftersamtidigadministreringav karbamazepin, en potentinducerareavCYP3A4, vardetgeometriska ^m^ede^l^v^ä^r^det^av^C_m_a_x^och ^AU^C^f^ör^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol⁶⁸^%^r^e^s^pe^k^ti^v^e^{73 %}^l^ä^g^r^e^än
n^ä^r^e^nba^r^t^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol ⁽³⁰^m^g⁾^a^d^mⁱⁿⁱ^s^tr^e^r^a^d^es. ^F^ör^deh^y^d^r^o^-^a^ri^pⁱ^p^r^a^z^ol^v^ar^lⁱ^k^a^l^ed^e^s^d^e^t^g^eo^m^e^tri^s^k^a^m^ede^l^v^ä^r^d^et^av^C_m_a_xoch AUCeftersamtidigbehandlingmed karbamazepin 69 %respektive71 %lägreännärenbart aripiprazoladministrerades.

Aripiprazol doseringen skafördubblasvidsamtidigbehandling med karbamazepin. Andrapotenta inducerareavCYP3A4 (somrifampicin,rifabutin, fenytoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin ochjohannesört)kan förväntashaliknandeeffekterochliknandedosökningarbörsåledes tillämpas.Vid utsättandeavpotentaCYP3A4-inducerareskadosen aripiprazol minskastillden allmänt rekommenderade.

Valproatoch litium

Samtidigadministreringavvalproatellerlitiumoch aripiprazolgavingen klinisktsignifikant förändringikoncentrationen avaripiprazol.

Serotonergtsyndrom

Fallavserotonergtsyndromharrapporteratshospatientersomtararipiprazol.Möjligatecken och symtompådettatillstånd kan inträffaspecielltifallvid samtidiganvändningavandraserotoninaktiva läkemedelsomSSRI/SNRI-preparatellermed andraläkemedelsomkan öka aripiprazolkoncentrationerna(seavsnitt4.8).

_Po_t_e_n_t_i_al_f_ör_aripiprazol _a_t_t_på_v_e_r_k_a
and_r_a_l_ä_k_e_m_edel

Ikliniskastudierhadedoserpå10–30 mg/dagavaripiprazolingen signifikanteffektpåmetabolismen avsubstratförCYP2D6 (förhållandetdextrometorfan/3-metoximorfinan), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazol)ochCYP3A4 (dextrometorfan). Dessutomvisadearipiprazolochdehydro-aripiprazolingen benägenhetattändraCYP1A2-medierad metabolismin vitro. Såledesärdet osannoliktattaripiprazolorsakarklinisktsignifikantaläkemedelsinteraktionermedieradeavdessa enzymer.

Samtidigadministreringavaripiprazolmed valproat,litiumellerlamotrigin gavingen kliniskt betydelsefullförändringavvalproat-, litium-ellerlamotriginkoncentrationen.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Data från behandling av gravida kvinnor med aripiprazol saknas. Medfödda missbildningar har rapporterats. Orsakssamband med aripiprazol har emellertid inte kunnat fastställas. Djurstudier pekar på potentiella toxiska effekter på fosterutvecklingen. Kvinnor som planerar att bli eller blir gravida under pågående behandling bör rådgöra med behandlande läkare. Aripiprazole Amneal ska användas under graviditet endast om förväntade fördelar med behandlingen uppväger de potentiella riskerna för fostret.

Nyfödda som har exponerats för antipsykotika (inklusive aripiprazol) under graviditetens tredje trimester, löper risk att få biverkningar inklusive extrapyramidala symtom och/eller utsättningssymtom efter födseln vilka varierar i allvarlighetsgrad och varaktighet. Det finns rapporter på agitation, hypertension, hypotension, tremor, somnolence, andnöd eller ätproblem. Därför ska nyfödda följas noggrant.

Amning

Aripiprazol utsöndras i bröstmjölk hos människa. Kvinnor som behandlas med aripiprazol bör inte amma.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

I likhet med andra antipsykotiska läkemedel bör patienterna uppmanas att vara försiktiga vid användning av maskiner, inkluderande motorfordon, som kräver skärpt uppmärksamhet till dess de är tillräckligt övertygade om att aripiprazol inte påverkar dem negativt. Enskilda pediatriska patienter med andra psykiska sjukdomar har en ökad incidens av somnolens och trötthet (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

Sammanfattningavsäkerhetsprofilen

Devanligasterapporteradebiverkningarnaiplacebokontrolleradestudierärakatisiochillamående vilkainträffadehosflerän3 %avpatienternabehandlademed oraltaripiprazol.

_T_a_b_e_l_l_ö_v_er_b_i_v_e_r_k_n_i_n_g_ar

Följandebiverkningarförekomoftare(≥ 1/100)än med placebo,elleridentifieradessommöjligen medicinsktrelevantabiverkningar(*):

Frekvensernanedandefinieraspåföljandevedertagnasätt:vanliga(≥ 1/100 - < 1/10), mindre vanliga(≥ 1/1 000 - < 1/100) ochingenkändfrekvens (kan inteberäknasfrån tillgängligadata).

Psykiska störningar
Vanliga	rastlöshet, insomnia, ångest
Mindre vanliga	depression*, hypersexualitet
Ingen känd frekvens	aggression
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	extrapyramidala symtom, akatisi, tremor, yrsel, somnolens, sedation, huvudvärk
Ögon
Vanliga	dimsyn
Mindre vanliga	diplopi
Hjärtat
Mindre vanliga	takykardi*
Blodkärl
Mindre vanliga	ortostatisk hypotension*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Mindre vanliga	hicka
Magtarmkanalen
Vanliga	dyspepsi, kräkningar, illamående, förstoppning, hypersalivation
Endokrina systemet
Mindre vanliga	hyperprolaktinemi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Vanliga	trötthet

_{Beskrivning av utvalda biverkningar}

Extrapyramidala symtom(EPS)

Schizofreni-ien 52-veckorskontrolleradlångtidsstudiehadearipiprazol-behandladepatienteren totaltlägreincidens(25,8 %)EPS,inklusiveparkinsonism, akatisi, dystoniochdyskinesijämförtmed patienterbehandlademed haloperidol(57,3 %). I en 26-veckorsplacebokontrollerad långtidsstudievar incidensen EPS 19 %föraripiprazolbehandladepatienteroch 13,1 %förplacebobehandladepatienter. I en annan 26-veckorskontrolleradlångtidsstudievarincidensenEPS 14,8 %för aripiprazolbehandladepatienteroch 15,1 %förolanzapinbehandladepatienter.

Akatisi

Hospatientermed schizofrenivarincidensen akatisi6,2 %med aripiprazoloch 3,0 %med placebo.

Dystoni

Klasseffekt-symtompådystoni, detvillsägaförlängdonormalkontraktion avmuskelgrupper, kan inträffahoskänsligaindividerunderdeförstadagarnaavbehandling. Symtompådystoniinkluderar spasmavnackmusklernavilketivissafallutvecklastilltrånghetskänslaihalsen, svårigheterattsvälja och andasoch/ellerutbuktningavtungan. Dessasymtomkan inträffavid lågadoser, men förekommer merfrekventoch isvårareformmed högpotentaantipsykotika, och vid högredosermed första generationensantipsykotika. En ökad riskförakutdystoniharsettshosmanligaindividerochiyngre åldersgrupper.

Jämförelsermellan aripiprazoloch placebo hosden delavpatienternasomfickpotentielltkliniskt signifikantaförändringarirutinmässigalaboratorie-och lipidparametrarvisadeingamedicinskt viktigaskillnader(seavsnitt5.1). FörhöjtCPK(kreatinfosfokinas)iserum, vanligen avövergående och asymtomatisknatur,observeradeshos3,5 %avaripiprazolbehandladepatienterjämförtmed _{2,0 %}_av_pa_t_i_en_t_er_b_ehan_d_l_a_de_m_ed
p_l_ac_e_bo.

_Ö_v_ri_ga_f_y_nd

Biverkningarsomförknippasmed antipsykotiskbehandlingochsomocksårapporteratsvid behandlingmed aripiprazolinkluderarmaligntneuroleptisktsyndrom, tardivdyskinesi, cerebrala krampanfall,cerebrovaskulärabiverkningarochökad dödlighethosäldredementapatienter, hyperglykemioch diabetesmellitus(seavsnitt4.4).

ProlaktinI kliniska studier för godkänd indikation och efter introduktion på marknaden har både ökning och minskning av prolaktinnivån i serum jämfört med baseline observerats vid användning av aripiprazol (avsnitt 5.1).

_Ped_i_a_t_r_is_k_pop_u_l_a_t_i_on

Schizofrenihosungdomarfrån 15 årochuppåt

Ien placebokontrollerad korttidsstudiemed 302 ungdomar(13–17 år)med schizofreni, varfrekvensen och typen avbiverkningarliknandedemhosvuxnamed undantagavföljandebiverkningarsom rapporteradesmerfrekventhosungdomarsomfickaripiprazoljämförtmed vuxnasomfickaripiprazol (och merfrekventän placebo): Somnolens/sedation ochextrapyramidalasymtomrapporteradessommycketvanliga(≥ 1/10)och muntorrhet, ökad aptitochortostatiskhypotensionrapporteradessomvanliga(≥ 1/100, < 1/10).

Säkerhetsprofilenien 26-veckorsöppen förlängningsstudieliknadeden somobserveradesiden placebokontrolleradekorttidsstudien.

Iden sammanslagnapopulationen ungdomarmed schizofreni(13–17 år),somexponeratsupp till2 år, varincidensen avlågaserumprolaktinnivåer29,5 %(< 3 ng/ml)hosflickoroch 48,3 %(< 2 ng/ml) hospojkar. Hosden schizofrenipopulationsombestodavungdomar(13–17 år)med en aripiprazolexponeringpå 5–30 mgunderupptill72 månadervar incidensenavlåga serumprolaktinnivåerhoskvinnor(< 3 ng/ml)och män (< 2 ng/ml)25,6 %respektive 45,0 %.

Annan indikation hosungdomarfrån 13 åroch uppåt

Frekvensen ochtypen avbiverkningarhosungdomarmed bipolärsjukdomtypIvarliknandeden hos vuxnamed följandeundantag:mycketvanliga(≥ 1/10)somnolens(23,0 %),extrapyramidalasymtom (18,4 %)akatisi(16,0 %)och trötthet(11,8 %);och vanliga(≥ 1/100,< 1/10)buksmärtoriövre regionen,ökad hjärtfrekvens, viktökning, ökad aptit, muskelryckningaroch dyskinesi.

Följandebiverkningarhadeettmöjligtdos-effektsamband:extrapyramidalasymtom(incidensen var 9,1 %för10 mg, 28,8 %för30 mgoch 1,7 %förplacebo);och akatisi(incidensenvar12,1 %för 10 mg, 20,3 %för30 mgoch 1,7 %förplacebo).

Medelvärdenförförändringen ikroppsvikthosungdomarmed bipolärsjukdomtyp I vid 12 och 30 veckorvar2,4 kgoch 5,8 kgföraripiprazolrespektive0,2 kgoch 2,3 kgförplacebo.

Hosden pediatriskapopulationen sågssomnolensochtrötthetmerfrekventhospatientermed bipolär sjukdomjämförtmed patientermerschizofreni.

Hosden pediatriskapopulationen (10–17 år)med bipolärsjukdomsombehandlasiupptill30 veckor, varincidensen avlågaserumprolaktinnivåer28,0 %hosflickor(< 3 ng/ml)respektive53,3 %hos pojkar(< 2 ng/ml).

Efterintroduktion på marknaden

Följandebiverkningarharrapporteratssedanintroduktionen påmarknaden. Frekvensen avdessa biverkningarärintekänd(kan inteberäknasfrån tillgängligadata).

Blodet och lymfsystemet:	leukopeni, neutropeni, trombocytopeni
Immunsystemet:	allergiska reaktioner (t.ex. anafylaktisk reaktion, angioödem inklusive svullen tunga, tungödem, ansiktsödem, klåda eller urtikaria)
Endokrina systemet:	hyperglykemi, diabetes mellitus, diabetesketoacidos, diabetes-hyperosmolär koma
Metabolism och nutrition:	viktökning, viktminskning, anorexi, hyponatremi
Psykiska störningar:	agitation, nervositet, spelmani, självmordsförsök, självmordstankar och fullbordat självmord (se avsnitt 4.4)
Centrala och perifera nervsystemet:	talstörningar, malignt neuroleptikasyndrom (NMS), grand mal-anfall, serotonergt syndrom
Hjärtat:	QT-förlängning, ventrikulär arytmi, plötslig oförklarlig död, hjärtstillestånd, Torsade de pointes, bradykardi
Blodkärl:	synkope, hypertoni, venös tromboembolism (inklusive _l_un_g_e_m_bo_l_i _och _d_j_up _v_en_t_r_o_m_bo_s)
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum:	orofaryngeal spasm, laryngospasm, aspirationpneumoni
Magtarmkanalen:	pankreatit, dysfagi, bukbesvär, magbesvär, diarré
Lever och gallvägar:	leversvikt, gulsot, hepatit, ökat alaninaminotransferas (ALAT), ökat aspartataminotransferas (ASAT), ökat gammaglutamyltransferas (gamma-GT), ökat alkaliskt fosfatas
_H_{ud och} _s_u_b_k_u_t_an _v_ä_v_nad:	_u_t_s_l_a_g_, _l_j_u_s_k_än_s_l_i_g_he_t_s_r_ea_k_ti_on, a_l_o_pe_c_i_, h_y_pe_r_h_i_d_r_os
Muskuloskeletala systemet och bindväv:	rabdomyolys, myalgi, stelhet
Graviditet, puerperium och perinatalperiod:	neonatalt utsättningssyndrom (se avsnitt 4.6)
_N_j_u_r_a_r _och _u_r_i_n_v_ä_g_a_r:	_u_ri_n_i_n_k_on_t_i_ne_n_s_, u_r_i_n_r_e_t_en_ti_on
Reproduktionsorgan och bröstkörtel:	priapism
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:	störning i temperaturregleringen (t.ex. hypotermi, pyrexi), bröstsmärta, perifert ödem
Undersökningar:	ökat kreatinfosfokinas, ökad blodglukos, ^fl^u^k^t^u^a^tⁱ^on^e^r i blodglukos^, ö^k^at ^g^l^yk^o^s^y^l^e^r^a^t ^he^m^o^g^l^obⁱⁿ ⁽^H^b^A₁_c⁾

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom

I kliniska studier och efter marknadsintroduktionen har oavsiktlig eller avsiktlig överdosering med enbart aripiprazol konstaterats hos vuxna patienter i rapporterade uppskattade doser upp till 1260 mg utan några dödsfall. De potentiellt medicinskt viktiga symtom som observerats är letargi, ökat blodtryck, somnolens, takykardi, illamående, kräkningar och diarré. Därutöver har oavsiktliga överdoser med enbart aripiprazol (upp till 195 mg) hos barn rapporterats utan dödlig utgång. De potentiellt medicinskt allvarliga symtom som rapporterades var somnolens, övergående medvetslöshet och extrapyramidala symtom.

_B_ehand_l_i_ng_v_i_d
ö_v_e_r_do_s_e_r_i_n_g

Behandling vid överdosering bör koncentreras på symtomatisk terapi, upprätthållande av fria luftvägar, syresättning och ventilering. Möjligheten att flera läkemedel är involverade bör beaktas. Kardiovaskulär övervakning bör därför genast inledas och bör omfatta oavbruten EKG-kontroll för att eventuella arytmier ska upptäckas. Efter en bekräftad eller misstänkt överdosering med aripiprazol bör noggrann medicinsk övervakning och kontroll fortsätta tills patientens psykiska tillstånd är återställt.

Aktivt kol (50 g), givet en timme efter aripiprazol, minskade C_maxför aripiprazol med ca 41 % och AUC med ca 51 % vilket antyder att aktivt kol kan vara effektivt vid behandling av överdosering.

Hemodialys

Även om det inte finns någon information om effekten av hemodialys vid behandling av en överdos av aripiprazol är det osannolikt att hemodialys är användbart vid behandling av överdosering då aripiprazol har hög bindning till plasmaproteiner.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: _ö_v_ri_g_a_neu_r_o_l_e_p_ti_k_a, _A_T_C_-_kod:_N₀₅_A_X₁₂

_V_e_r_k_n_i_n_g_s_m_e_k_an_is_m

Det har föreslagits att effekten av aripiprazol vid schizofreni medieras genom en kombination av partiell agonism vid dopamin D2- och serotonin 5HT1a-receptorer och antagonism vid serotonin 5HT2a-receptorer. Aripiprazol visade egenskaper som antagonist i djurmodeller av dopaminerg hyperaktivitet och egenskaper som agonist i djurmodeller av dopaminerg hypoaktivitet. Aripiprazol visar hög bindningsaffinitet för dopamin D2- och D3-, serotonin 5HT1a-, och 5HT2a-receptorer och moderat affinitet till dopamin D4-, serotonin 5HT2c- och 5HT7-, alpha-1 adrenerga- och histamin H1-receptorer. Aripiprazol visade också moderat affinitet till återupptagsreceptorer för serotonin samt ingen påvisbar affinitet till muskarinreceptorer. Interaktion med andra receptorer än dopaminreceptorer och subtyper av serotoninreceptorer kan förklara några av de andra kliniska effekterna av aripiprazol.

Aripiprazol i doser från 0,5 till 30 mg administrerade en gång dagligen till friska frivilliga under två veckor gav en dosberoende reduktion i bindningen av ¹¹C-rakloprid, en D2/D3-receptorligand, till caudatus och putamen, detekterat genom positronemissionstomografi.

Klinisk effekt och säkerhet

Schizofreni

I tre placebokontrollerade korttidsstudier (4 till 6 veckor) med 1 228 vuxna patienter med schizofreni, med positiva och negativa symtom, visade aripiprazol statistiskt signifikant större förbättringar av psykotiska symtom än placebo.

Aripiprazol är effektivt vid upprätthållande av klinisk förbättring vid uppföljningsbehandling av vuxna patienter som har uppvisat ett initialt behandlingssvar. I en haloperidolkontrollerad studie var andelen patienter som upprätthöll behandlingssvaret efter 52 veckor ungefär densamma i båda grupperna (aripiprazol 77 % och haloperidol 73 %). Den allmänna slutförandefrekvensen var väsentligt högre för patienter på aripiprazol (43 %) än för haloperidol (30 %).

Aktuella värden på skattningsskalor inklusive PANSS och Montgomery-Åsbergs skattningsskala för depression, vilka användes som sekundära slutpunkter, visar en signifikant förbättring för aripiprazol jämfört med haloperidol.

I en 26-veckors placebokontrollerad studie på stabiliserade vuxna patienter med kronisk schizofreni gav aripiprazol en signifikant större reduktion av återfallsfrekvensen, 34 % i aripiprazolgruppen och 57 % i placebogruppen.

Viktökning

I kliniska studier har aripiprazol inte visat sig inducera kliniskt relevant viktökning. I en 26-veckors, olanzapinkontrollerad, dubbelblind, multinationell studie av schizofreni, som inkluderade 314 vuxna patienter med schizofreni och vars primära slutpunkt var viktökning, hade signifikant färre patienter på aripiprazol en viktökning på minst 7 % över baslinjen (dvs. en ökning på minst 5,6 kg för en medelvikt om ~80,5 kg vid baseline) (n = 18 eller 13 % av utvärderingsbara patienter) jämfört med olanzapin (n = 45 eller 33 % av utvärderingsbara patienter).

Lipidparametrar

I en sammanslagen analys av lipidparametrar från placebokontrollerade kliniska prövningar hos vuxna, visade sig aripiprazol inte inducera några kliniskt relevanta nivåförändringar av totalkolesterol, triglycerider, HDL och LDL.

- Totalkolesterol: incidensen av nivåförändringar från normala (< 5,18 mmol/l) till höga (≥ 6,22 mmol/l) var 2,5 % för aripiprazol och 2,8 % för placebo och medelförändringen från baseline var -0,15 mmol/l för aripiprazol (95 % CI: -0,182, -0,115) och -0,11 mmol/l för placebo (95 % CI: ‑0,148, ‑0,066).

- Fastetriglycerider: incidensen av nivåförändringar från normala (< 1,69 mmol/l) till höga (≥ 2,26 mmol/l) var 7,4 % för aripiprazol och 7,0 % för placebo och medelförändringen från baseline var -0,11 mmol/l för aripiprazol (95 % CI: -0,182, -0,046) och -0,07 mmol/l för placebo (95 % CI: ‑0,148, 0,007).

- HDL: incidensen av nivåförändringar från normala (≥ 1,04 mmol/l) till låga (< 1,04 mmol/l) var 11,4 % för aripiprazol och 12,5 % för placebo och medelförändringen från baseline var -0,03 mmol/l för aripiprazol (95 % CI: -0,046, -0,017) och -0,04 mmol/l för placebo (95 % CI: -0,056, -0,022).

‑ Faste LDL: incidensen av nivåförändringar från normala (< 2,59 mmol/l) till höga (≥ 4,14 mmol/l) var 0,6 % för aripiprazol och 0,7 % för placebo och medelförändringen från baseline var -0,09 mmol/l för aripiprazol (95 % CI: -0,139, -0,047) och -0,06 mmol/l för placebo (95 % CI: -0,116, -0,012).

Prolaktin

Prolaktinnivåerna utvärderades i samtliga prövningar och vid samtliga doser av aripiprazol (n = 28 242). Incidensen av hyperprolaktinemi eller höjning av serumprolaktin hos patienter behandlade med aripiprazol (0,3 %) var dylik den för placebo (0,2 %). För de patienter som fick aripiprazol, var mediantiden för uppkomst 42 dagar och mediandurationen 34 dagar.

Incidensen av hypoprolaktinemi eller sänkning av serumprolaktin hos patienter behandlade med aripiprazol var 0,4 %, jämfört med 0,02 % för patienter behandlade med placebo. För de patienter som fick aripiprazol, var mediantiden för uppkomst 30 dagar och mediandurationen 194 dagar.

Pediatrisk population

Schizofrenihosungdomar

Ien 6-veckorsplacebokontrollerad studiemed 302 ungdomarmed schizofreni(13–17 år), med positiva ellernegativasymtom, visadearipiprazolstatistisktsignifikantstörreförbättringaravpsykotiska symtomän placebo.

Ien subanalysavungdomarnamellan 15till17 år, vilkautgjorde74 %avdettotalaantalet inkluderadepatienter, sågsen bibehållen effektiden26 veckorlångaöppnaförlängningsstudien.

Irritabilitet förknippat med autism hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.2)

Aripiprazol studerades hos patienter mellan 6 till 17 år i två placebokontrollerade 8-veckors studier [en flexibel dos (2–15 mg/dag) och en fast dos (5, 10 eller 15 mg/dag)] och en 52-veckors öppen studie. Doseringen i dessa studier började på 2 mg/dag, ökade till 5 mg/dag efter en vecka och ökade med 5 mg/dag veckovis till måldosen. Över 75 % av patienterna var yngre än 13 år. Aripiprazol visade statistiskt bättre effekt jämfört med placebo på "Abberant Behaviour Checklist" subskala för irritabilitet. Den kliniska relevansen av dessa fynd har emellertid inte fastställts. Säkerhetsprofilen inkluderade viktökning och förändrade prolaktinnivåer. Långtidsstudier för att studera säkerheten begränsades till 52 veckor. I en sammanslagning av studierna, var incidensenen av låga serumprolaktinnivåer hos flickor (< 3 ng/ml) 27/46 (58,7 %) och hos pojkar (< 2 ng/ml) 258/298 (86,6 %). I de placebokontrollerade studierna var medelviktökningen 0,4 kg för placebo och 1,6 kg för aripiprazol.

Aripiprazol studerades också i en långsiktig placebokontrollerad underhållssstudie. Efter 13–26 veckors stabilisering med aripiprazol (2–15 mg/dag) fick patienter med stabil respons antingen stå kvar på behandling med aripiprazol eller bli substituerade till placebo i ytterligare 16 veckor. Kaplan-Meier återfall vid vecka 16 var 35 % för aripiprazol och 52 % för placebo, hazard ratio för återfall inom 16 veckor (aripiprazol/placebo) var 0,57 % (icke-statistisk signifikant skillnad). Den genomsnittliga viktökningen under stabiliseringsfasen (upp till 26 veckor) för aripiprazol var 3,2 kg och en fortsatt genomsnittlig ökning på 2,2 kg för aripiprazol jämfört med 0,6 kg för placebo observerades i den andra fasen (16 veckor) av studien. Extrapyramidala symtom har främst rapporterats under stabiliseringsfasen hos 17 % av patienterna där tremor står för 6,5 %.

Tics associerade med Tourettes syndrom hos pediatriska patienter (se avsnitt 4.2)

Effekten av aripiprazol studerades hos pediatriska patienter med Tourettes syndrom (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad 8-veckorsstudie vars design var en behandlingsgrupp med fast dos baserad på vikt, inom doseringsintervallet 5 mg/dag till 20 mg/dag och en startdos på 2 mg. Patienterna var 7–17 år och hade vid baseline en genomsnittlig poäng på 30 för Total Tic Score i Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS). Aripiprazol uppvisade en förbättring av TTS-YGTSS från baseline till vecka 8 på 13,35 för lågdosgruppen (5 mg eller 10 mg) och 16,94 för högdosgruppen (10 mg eller 20 mg), jämfört med en förbättring på 7,09 i placebogruppen.

Effekten av aripiprazol på pediatriska patienter med Tourettes syndrom (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) utvärderades också inom ett flexibelt dosintervall på 2 mg/dag till 20 mg/dag och en startdos på 2 mg i en 10 veckor lång, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som genomfördes i Sydkorea. Patienterna var 6–18 år och hade vid baseline en genomsnittlig poäng på 29 på TTS- YGTSS. Aripiprazolgruppen uppvisade en förbättring på 14,97 på TTS-YGTSS från baseline till vecka 10, jämfört med en förbättring på 9,62 i placebogruppen.

För båda dessa korttidsstudier gäller att den kliniska relevansen av effektresultaten inte har fastställts med hänsyn till storleksordningen för behandlingseffekten jämfört med den stora placeboeffekten och de oklara effekterna på psykosocial funktion. Det finns inga långsiktiga data tillgängliga med avseende på effekt och säkerhet för aripiprazol vid denna fluktuerande sjukdom.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för aripiprazol, för en eller flera grupper av den pediatriska populationen, för behandling av schizofreni (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Aripiprazol absorberas väl och maximala plasmakoncentrationer nås inom 3–5 timmar efter dosering. Aripiprazol undergår minimal presystemisk metabolism. Den absoluta orala biotillgängligheten för tablettformuleringen är 87 %. En fettrik måltid har ingen effekt på aripiprazols farmakokinetik.

Distribution

Aripiprazol distribueras i stor utsträckning i kroppen med en skenbar distributionsvolym på 4,9 l/kg vilket tyder på omfattande extravaskulär distribution. Vid terapeutiska koncentrationer är aripiprazol och dehydro-aripiprazol till mer än 99 % bundna till serumproteiner, huvudsakligen till albumin.

Metabolism

Aripiprazol metaboliseras i stor utsträckning i levern primärt genom tre metaboliseringsvägar: dehydrogenering, hydroxylering och N-dealkylering. Baserat på in vitro-studier är enzymerna CYP3A4 och CYP2D6 ansvariga för dehydrogenering och hydroxylering av aripiprazol och N- dealkylering katalyseras av CYP3A4. Aripiprazol är den dominerande läkemedelsdelen i systemcirkulationen. Vid steady state representerar dehydro-aripiprazol, den aktiva metaboliten, ca 40 % av AUC för aripiprazol i plasma.

Eliminering

Den genomsnittliga halveringstiden för aripiprazol är cirka 75 timmar hos patienter med snabb metabolisering av CYP2D6 och cirka 146 timmar hos patienter med långsam metabolisering av CYP2D6.

Total clearance av aripiprazol i kroppen är 0,7 ml/min/kg och den är huvudsakligen hepatisk.

Efter en oral engångsdos av [¹⁴C]-märkt aripiprazol återfanns ungefär 27 % av administrerad radioaktivitet i urin och ungefär 60 % i faeces. Mindre än 1 % av oförändrad aripiprazol utsöndrades i urinen och ungefär 18 % återfanns oförändrad i faeces.

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Farmakokinetiken av aripiprazol och dehydro-aripiprazol hos pediatriska patienter mellan 10 och 17 år var liknande den hos vuxna efter att ha korrigerat för skillnader i kroppsvikt.

Äldre patienter

Det är inga skillnader i farmakokinetiken av aripiprazol mellan friska äldre och yngre vuxna försökspersoner, inte heller har ålder någon inverkan vid populations-farmakokinetiska analyser på patienter med schizofreni kunnat påvisas.

Kön

Det är inga skillnader i farmakokinetiken av aripiprazol mellan manliga och kvinnliga friska försökspersoner, inte heller har kön någon relevant inverkan vid populations-farmakokinetiska analyser på patienter med schizofreni.

Röking och etnisk bakgrund

Populations-farmakokinetiska analyser har inte visat några tecken på kliniskt signifikanta etniska skillnader eller effekter av rökning på farmakokinetiken av aripiprazol.

Nedsatt njurfunktion

De farmakokinetiska egenskaperna hos aripiprazol och dehydro-aripiprazol befanns vara desamma hos patienter med svår njursjukdom som hos unga friska försökspersoner.

Nedsattleverfunktion

Vid en studie på patienter med olika grader av levercirros (Child-Pugh klass A, B och C), som behandlades med en engångsdos, uppvisades ingen signifikant effekt av den nedsatta leverfunktionen på farmakokinetiken av aripiprazol och dehydro-aripiprazol. Studien omfattade emellertid endast 3 patienter med levercirros i klass C och detta antal är för litet som grund för slutsatser om läkemedlens metaboliska kapacitet.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, genotoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

I toxicitetsstudier sågs effekter endast vid exponeringar avsevärt högre än klinisk exponering. Dessa effekter bedöms därför vara av begränsad eller sakna klinisk relevans. I toxicitetsstudier på råtta sågs dosberoende effekter på binjurebarken (ackumulering av lipofuscinpigment och/eller förlust av parenkymala celler) vid 3–10 ggr högre systemexponering än vid rekommenderad maximal klinisk dosering (AUC vid steady-state) och en ökad förekomst av binjurebarkskarcinom och kombinerade adenom/karcinom i binjurebarken vid 10 ggr högre systemexponering. Den högsta icke-tumörframkallande exponeringen på honråtta var 7 gånger högre än den humana exponeringen vid rekommenderad dos.

I studier på apa sågs gallsten till följd av utfällning av sulfatkonjugat av aripiprazols hydroxylerade metaboliter efter upprepad oral dosering under 39 veckor med 25–125 mg/kg/dag aripiprazol (motsvarande 1–3 ggr högre systemexponering än vid rekommenderad maximal klinisk dosering (AUC vid steady-state) eller 16–81 ggr den maximala rekommenderade dosen till människa uttryckt som mg/m²). Koncentrationen av sulfatkonjugat av hydroxiaripiprazol i galla från människa vid den högsta rekommenderade dosen, 30 mg dagligen, var dock endast 6 % av gallkoncentrationen i apstudien, vid vilken koncentration konjugaten är lösliga in vitro.

I studier på juvenil råtta och hund med upprepad dosering, var toxicitetsprofilen av aripiprazol jämförbar med den som sågs hos vuxna djur, och det fanns inga tecken på neurotoxicitet eller skadliga effekter på utvecklingen.

Aripiprazol var inte genotoxiskt i gängse studier. Aripiprazol hade inga negativa effekter på fertiliteten i djurstudier. Toxiska effekter på fosterutvecklingen, såsom dosberoende försenad förbening hos avkomman och eventuellt teratogena effekter sågs i studier på dräktiga råttor vid doser resulterande i subterapeutisk systemexponering (AUC) och i studier på dräktiga kaniner vid doser motsvarande 3 respektive 11 ggr klinisk systemexponering vid maximal rekommenderad dosering (AUC vid steady state). Vid doseringar som orsakade toxiska effekter på fosterutvecklingen sågs också maternell toxicitet.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Vinsyra (E334)

Kroskarmellosnatrium (E468)

Indigokarmin aluminiumlack (E132) (för 5 mg)

Allurarött AC aluminiumlack (E129) (för 10 mg och 30 mg)

Gul järnoxid (E172) (för 15 mg)

Magnesiumstearat (E470b)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

5 mg, 10 mg och 15 mg:

OPA-aluminium-PVC/aluminium-blisterförpackning.

Förpackningsstorlekar:

5 mg, 10 mg och 15 mg: 14, 28, 49, 56, 98 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Amneal Pharma Europe Limited

70 Sir John Rogerson’s Quay,

Dublin 2, Irland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

5 mg: 51429

10 mg: 51430

15 mg: 51431

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2015-11-26

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-09-12