PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Irinotecan Fresenius Kabi 20 mg/ml, koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Koncentratet innehåller 20 mg/ml irinotekanhydrokloridtrihydrat (motsvarande 17,33 mg/ml irinotekan).

En injektionsflaska på 2 ml innehåller 40 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat.

En injektionsflaska på 5 ml innehåller 100 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat.

En injektionsflaska på 15 ml innehåller 300 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat.

En injektionsflaska på 25 ml innehåller 500 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat.

Hjälpämnen med känd effekt:

45 mg sorbitol (E420) per ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Koncentratet är en ljusgul lösning som är fri från synliga partiklar.

pH: 3,0 till 3,8

Osmolaritet: 250 till 400 mOsm/kg

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Irinotecan Fresenius Kabi är indicerat för behandling av patienter med avancerad kolorektalcancer:

• i kombination med 5-fluorouracil och folinsyra till patienter utan tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom;

• som monoterapi till patienter som har sviktat på etablerad 5-fluorouracilbaserad behandlingsregim.

Irinotekan i kombination med cetuximab är indicerat för behandling av metastaserande kolorektalcancer, om tumören uttrycker epidermal tillväxtfaktor (EGFR) och KRAS vildtyp, hos patienter som inte fått tidigare behandling mot metastaserande sjukdom eller efter svikt av irinotekaninnehållande cytostatikabehandling (se 5.1).

Irinotekan i kombination med kapecitabin med eller utan bevacizumab är indicerat som förstalinjebehandling av patienter med metastaserande kolorektalcancer.

Irinotekan i kombination med 5-fluorouracil, folinsyra och bevacizumab är indicerat som förstahandsbehandling av patienter med metastaserande koloncancer eller rektalcancer.

Endast för vuxna patienter. Irinotecan Fresenius Kabi, infusionsvätska infunderas i en perifer eller central ven.

Rekommenderad dos

Som monoterapi (till tidigare behandlade patienter):

Den rekommenderade dosen irinotekanhydrokloridtrihydrat är 350 mg/m² som ges som intravenös infusion under 30-90 minuter var 3:e vecka (se nedan under avsnitt 4.4 och 4.6).

Som kombinationsbehandling (till tidigare obehandlade patienter):

Säkerhet och effekt av irinotekan i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) och folinsyra (FA) har utvärderats med följande dosschema (se avsnitt 5.1).

Irinotekan plus 5FU/FA enligt tvåveckorsschema

Den rekommenderade dosen av irinotekanhydrokloridtrihydrat är 180 mg/m² som ges en gång varannan vecka som intravenös infusion under 30-90 minuter, åtföljd av infusion med folinsyra och 5-fluorouracil.

Irinotecan Fresenius Kabi och cetuximab

För dosering och administreringssätt vid kombinationsbehandling med cetuximab, se produktinformation för detta läkemedel.

Vanligtvis ges samma irinotekanhydrokloriddos som under de senaste cyklerna av den tidigare irinotekanbehandlingen. Irinotekan ska administreras tidigast 1 timme efter avslutad infusion av cetuximab.

Irinotecan Fresenius Kabi och bevacizumab

För dosering och administreringssätt av bevacizumab, se produktresumén för bevacizumab.

Irinotecan Fresenius Kabi och kapecitabin

För dosering och administreringssätt vid kombinationsbehandling med kapecitabin, se avsnitt 5.1 samt relevanta avsnitt i produktresumén för kapecitabin.

Dosjustering

Irinotekanhydroklorid bör ges när tillfredsställande återhämtning har skett av samtliga biverkningar till grad 0 eller 1 på NCI-CTC-skalan (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) och när behandlingsrelaterad diarré har gått tillbaka fullständigt.

Inför start av nästa infusion bör dosen av irinotekanhydroklorid, och av 5FU i förekommande fall, reduceras i enlighet med den svåraste graden av biverkan efter föregående infusion. Behandlingsuppehåll bör göras under 1-2 veckor för att tillåta återhämtning från behandlingsrelaterade biverkningar.

Följande biverkningar bör medföra en dosreduktion på 15 till 20 % för irinotekanhydroklorid och/eller 5FU i förekommande fall:

Rekommendationer för dosjustering av cetuximab vid kombinationsbehandling med irinotekan ska följas, se produktinformationen för cetuximab.

I kombination med kapecitabin för patienter som är fyllda 65 år eller äldre rekommenderas en reduktion av startdosen av kapecitabin till 800 mg/m²två gånger dagligen i enlighet med produktresumén för kapecitabin. För dosjusteringar vid kombinationsbehandling se även produktresumén för kapecitabin.

Behandlingstidens längd

Behandling med irinotekanhydrokloridbör fortsätta tills dess att en objektiv progression av sjukdomen eller oacceptabel toxicitet föreligger.

Särskilda populationer

Patienter med nedsatt leverfunktion

Vid monoterapi:

Bilirubinvärden i blodet (upp till 3 gånger det övre normalvärdet) hos patienter med allmäntillstånd ≤ 2, bör bestämma startdosen av irinotekanhydroklorid. Hos dessa patienter med hyperbilirubinemi och en protrombintid längre än 50 % är clearance av irinotekanhydrokloridminskat (se avsnitt 5.2) och risken för hematologisk toxicitet därmed ökad.

Därför bör fullständig blodbild bestämmas varje vecka hos dessa patienter.

• Hos patienter med bilirubinvärden upp till 1,5 gånger det övre normalvärdet, är den rekommenderade dosen för irinotekanhydrokloridtrihydrat 350 mg/m².

• Hos patienter med ett bilirubinvärde mellan 1,5 och 3 gånger det övre normalvärdet är den rekommenderade dosen för irinotekanhydrokloridtrihydrat 200 mg/m².

• Patienter som har ett bilirubinvärde 3 gånger det övre normalvärdet skall inte behandlas med irinotekanhydrokloridtrihydrat (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Data för patienter med leverfunktionsnedsättning som fått kombinationsbehandling med irinotekanhydrokloridsaknas.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Irinotekanhydrokloridrekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion, eftersom studier på denna patientgrupp saknas (seavsnitt 4.4 och 5.2).

Äldre patienter

Inga specifika farmakokinetiska studier har utförts på äldre patienter.Dosen till dessa patienter skall dock väljas med omsorg, då nedsatta organfunktioner är vanligare hos äldre.Äldre patienter bör övervakas mer noggrant än yngre (se avsnitt ).

Barn

Irinotekan ska inte användas till barn.

Administreringssätt

Irinotekan är ett cytostatikum. För information om spädning av läkemedlet före administrering, se avsnitt 6.6.

Irinotekan ska inte ges som en intravenös bolusdos eller en intravenös infusion under kortare tid än 30 minuter eller under längre tid än 90 minuter.

4.3 Kontraindikationer

• Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och/eller tarmobstruktion (se avsnitt 4.4).

• Tidigare allvarlig överkänslighet mot irinotekanhydrokloridtrihydrat eller något av hjälpämnena som anges i avsnitt 6.1.

• Amning (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Bilirubinvärde >3 gånger det övre normalvärdet (se avsnitt 4.4).

• Allvarlig benmärgssvikt.

• Allmäntillstånd enligt WHO > 2.

• Samtidig användning av preparat innehållande johannesört (se avsnitt 4.5).

• För ytterligare kontraindikationer för cetuximab, bevacizumab eller kapecitabin, se produktinformationen för detta läkemedel.

4.4 Varningar och försiktighet

Användning av irinotekanhydroklorid bör endast ske vid enheter som är specialiserade på administrering av cytostatika och läkemedlet bör endast administreras under överinseende av läkare med specialistkompetens inom onkologi.

Med beaktande av biverkningarnas art och incidens skall irinotekan endast ordineras i följande fall efter att den förväntade nyttan vägts mot de möjliga riskerna med behandlingen:

• Till patienter som har en riskfaktor, särskilt de med allmäntillstånd enligt WHO = 2.

• I de sällsynta fall där det bedöms att patienten troligen ej kommer att följa anvisningarna för hantering av biverkningar (behov av omedelbar och förlängd anti-diarrébehandling kombinerad med högt vätskeintag vid uppkomst av fördröjd diarré). Strikt övervakning på sjukhus rekommenderas för dessa patienter.

När irinotekanhydroklorid ges som monoterapi är det vanligen med enligt ett schema med behandling var 3:e vecka.Emellertid kan veckovis behandling (se avsnitt 5.1) övervägas hos patienter som behöver noggrann uppföljning eller vid särskild risk för svår neutropeni.

Fördröjd diarré:

Patienterna skall uppmärksammas på risken för fördröjd diarré som kan inträffa när som helst 24 timmar efter administrering av irinotekan och fram till nästa behandlingskur.

Vid monoterapi var mediantiden till den första flytande avföringen 5 dagar efter infusion med irinotekanhydrokloridtrihydrat. Patienterna skall snarast informera sin läkare om att de har fått diarré och omedelbart inleda lämplig behandling.

Patienter som löper ökad risk för diarré är de som tidigare fått strålbehandling mot buk/bäcken, som initialt har hyperleukocytos, som har ett allmäntillstånd enligt WHO ≥ 2 samt kvinnor. Utan adekvat behandling kan diarrén vara livshotande, framför allt hos patienter med samtidig neutropeni.

Så snart som flytande avföring inträffar skall patienten börja dricka stora mängder vätska som innehåller elektrolyter, och adekvat behandling mot diarré måste inledas omedelbart. Denna behandling bör ordineras av den avdelning som administrerat irinotekanhydrokloridtrihydrat. Hemskrivna patienter bör ha de ordinerade medicinerna tillgängliga för att omgående kunna behandla diarré om sådan uppkommer. Dessutom måste patienten informera sin läkare eller avdelningen när/om diarré uppkommit.

Den för närvarande rekommenderade behandlingen mot diarré består av höga doser loperamid (4 mg som första dos och därefter 2 mg varannan timme).Denna behandling ska fortsätta i 12 timmar efter den sista flytande avföringen och bör inte ändras.

I inget fall bör loperamid ges i mer än 48 timmar i följd i denna dos på grund av risken för paralytisk ileus och inte heller kortare tid än 12 timmar.

Profylaktisk behandling med ett bredspektrumantibiotikum bör ges som tillägg om diarrén åtföljs av svår neutropeni (neutrofila granulocyter <500 celler/mm³).

Sjukhusvård som tillägg till antibiotikabehandling vid diarré rekommenderas i följande fall:

• om diarrén återföljs av feber

• vid allvarlig diarré (som kräver intravenös hydrering)

• om diarrén inte upphör efter 48 timmars behandling med loperamid i högdos

Loperamid bör inte ges profylaktiskt, inte ens till patienter som har haft fördröjd diarré under tidigare cykler.

Minskad dos rekommenderas vid påföljande cykler till patienter som har fått allvarlig diarré (se avsnitt 4.2).

Hematologi:

Kontroller varje vecka av fullständig blodstatus rekommenderas under behandlingen medirinotekan. Patienterna bör uppmärksammas på risken för neutropeni och betydelsen av feber. Neutropeni med feber (>38^oC och antal neutrofila granulocyter ≤ 1000 celler/mm³) bör behandlas akut på sjukhus med intravenösa bredspektrumantibiotika.

Hos patienter som haft svåra hematologiska biverkningar bör dosen reduceras vid påföljande cykler (se avsnitt 4.2).

Det föreligger ökad risk för infektioner och hematologisk toxicitet hos patienter med allvarlig diarré. Kontroll av fullständig blodstatus skall därför göras på dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion:

Leverfunktionsprov bör utföras inför behandlingsstart samt därefter före varje cykel.

Veckovis övervakning med komplett analys av blodstatus bör utföras hos patienter med ett bilirubinvärde mellan 1,5 och 3 gånger det övre normalvärdet, beroende på minskad clearance av irinotekan (se avsnitt 5.2)och därmed ökad risk för hematotoxicitet. För patienter med ett bilirubinvärde >3 gånger det övre normalvärdet (se avsnitt 4.3).

Illamående och kräkningar

Profylaktisk behandling med antiemetika rekommenderas före varje behandling med irinotekan. Illamående och kräkningar är vanligt förekommande.Patienter med kräkningar i samband med fördröjd diarré skall läggas in på sjukhus för adekvat behandling så fort som möjligt.

Akut kolinergiskt syndrom

Om ett akut kolinergiskt syndrom uppträder (definierat som tidig diarré och en varierande symptombild med svettningar, bukkramper, pupillsammandragning och salivering), bör atropin (0,25 mg subkutant) ges, om inte kliniska kontraindikationer föreligger (se avsnitt 4.8). Försiktighet bör iakttas hos patienter med astma. Till patienter som drabbats av ett akut och allvarligt kolinergiskt syndrom rekommenderas atropin profylaktiskt vid påföljande cykler av irinotekan.

Sjukdomar i andningsorgan

En mindre vanlig biverkan av irinotekanbehandling är interstitiell lungsjukdom, påvisbar i form av lunginfiltrat. Interstitiell lungsjukdom kan få dödlig utgång.Riskfaktorer som möjligen kan associeras med utvecklingen av interstitiell lungsjukdom inkluderar användande av pneumotoxiska läkemedel, strålbehandling samt kolonistimulerande faktorer. Patienter med riskfaktorer ska följas noga med avseende på respiratoriska symtom före och under irinotekanbehandling.

Extravasering

Även om irinotekan inte är känd för att ge upphov till det bör försiktighetsåtgärder tas för att undvika extravasering och injektionsstället bör övervakas noga för symptom på inflammation. Om extravasering skulle uppstå rekommenderas noggrann sköljning av området och lokal nedkylning med is.

Äldre patienter

Eftersom nedsatt organfunktion (framför allt leverfunktion) är vanligare hos äldre patienter bör dosering av irinotekan ske med försiktighet till denna patientgrupp (se avsnitt 4.2).

Kronisk inflammatorisk tarmsjukdomoch/ellerpatienter med tarmobstruktion

Patienter får inte behandlas med irinotekan förrän eventuell tarmobstruktion är hävd (se avsnitt 4.3).

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Studier på denna patientgrupp saknas (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Hjärtsjukdomar

Vid behandling med irinotekan har myokardischemi observerats, främst hos patienter med underliggande hjärtsjukdomar, andra kända riskfaktorer för hjärtsjukdomar eller tidigare cytotoxisk kemoterapi (se 4.8).

Patienter med kända riskfaktorer ska därför övervakas noga och åtgärder ska vidtas för att minimera alla påverkbara riskfaktorer (tex. rökning, hypertension och hyperlipidemi).

Immunosuppressiva effekter/Ökad känslighet för infektioner

Administrering av levande eller attenuerat vaccin hos patienter med nedsatt immunförsvar till följd av kemoterapi, inklusive irinotekan, kan resultera i allvarliga eller livshotande infektioner. Vaccinering med levande vaccin ska därför undvikas hos patienter som behandlas med irinotekan. Avdödat eller inaktiverat vaccin kan administreras, men effekten av dessa vaccin kan försvagas.

Övrigt

Eftersom detta läkemedel innehåller sorbitol är det olämpligt att ge vid ärftlig fruktosintolerans.

I sällsynta fall har njursvikt, blodtrycksfall eller cirkulationssvikt förekommit hos patienter i samband med dehydrering i anslutning till diarré och/eller kräkningar eller sepsis.

Adekvat preventivmetod måste användas under behandlingen och i minst tre månader efter slutförd behandling (se avsnitt 4.6).

Samtidig administration av irinotekan och en stark hämmare (t.ex. ketokonazol) eller inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, johannesört) av CYP3A4 kan förändra metabolismen av irinotekan och bör undvikas (se avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktion mellan irinotekan och neuromuskulärt blockerande medel kan inte uteslutas.

Eftersom irinotekan hämmar kolinesteras kan läkemedel som motverkar acetylkolinesterasaktivitet förlänga suxametons neuromuskulärt blockerande effekt och motverka icke-depolariserande läkemedels neuromuskulära blockad.

Flertalet studier har visat att samtidig administrering av CYP3A-inducerande antiepileptiska läkemedel (t.ex. karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) leder till minskad exponering av irinotekan, SN-38 och SN-38 glukuronid med reducerade farmakodynamiska effekter som följd.

Effekterna av dessa antiepileptiska läkemedel återspeglades av en minskning i AUC för SN-38 och SN-38G glukuronid med 50 % eller mer. Som tillägg till induktionen av cytokrom P450 3A enzymer kan en förhöjd glukuronidering och gallutsöndring bidra till minskad exponering av irinotekan och dess metaboliter.

En studie har visat att samtidig administrering av ketokonazol resulterade i en minskning i AUC för APC med 87 % och en ökning i AUC för SN-38 med 109 % jämfört med när endast irinotekan ges.

Försiktighet bör iakttas för de patienter som samtidigt tar läkemedel som är kända för att hämma (t.ex. ketokonazol) eller inducera (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) läkemedelsmetabolismen via cytokrom P450 3A4. Samtidig administrering av irinotekan tillsammans med en hämmare/inducerare av denna metaboliska väg kan förändra metabolismen av irinotekan och bör undvikas (se avsnitt 4.4).

I en liten farmakokinetisk studie (n=5), i vilken irinotekan 350 mg/m²administrerades samtidigt med johannesört (Hypericum perforatum) 900 mg, observerades en minskning av plasmakoncentrationerna med 42 % av den aktiva metaboliten av irinotekan, SN-38. Johannesört minskar plasmanivåerna av SN-38. Som ett resultat av detta, bör johannesört ej administreras tillsammans med irinotekan (se avsnitt 4.3).

Administrering tillsammans med 5 FU/folinsyra i kombinationsbehandling förändrar inte farmakokinetiken hos irinotekan.

Atazanavirsulfat. Samtidig administrering av atazanavir, som hämmar enzymerna CYP3A4 och UGT1A1, kan öka den systemiska exponeringen för SN-38, den aktiva metaboliten av irinotekan. Detta ska beaktas när dessa två läkemedel administreras samtidigt.

Interaktioner gemensamma för alla cytotoxiner:

På grund av den ökade risken för trombos vid tumörsjukdom används ofta antikoagulationsbehandling. Den stora variabiliteten mellan individuella patienter i trombogenicitet vid sjukdomoch den möjliga interaktionen mellan orala antikoagulantiaoch kemoterapi innebär att om vitamin K- antagonist-antikoagulantia är indicerat bör man öka frekvensen av mätning av INR (International Normalised Ratio)på grund av det snäva terapeutiska fönstret.

Kontraindicerad samtidig användning

Kontraindicerad samtidig användning

Ej rekommenderade samtida behandlingar

Använd ett avdödat vaccin istället om detta finns (Poliomyelit).

Samtidig användning som bör beaktas

Det finns inga belägg för att säkerhetsprofilen för irinotekan påverkas av cetuximab eller vice versa.

Resultat från en dedikerad interaktionsstudie mellan läkemedel påvisade ingen signifikant effekt av bevacizumab på den farmakokinetiska effekten av irinotekan och dess aktiva metabolit SN-38. Detta utesluter dock inte eventuellt förhöjd toxicitet på grund av deras farmakologiska egenskaper.

Patienter som utvecklar allvarlig diarré, leukopeni eller neutropeni vid kombination av bevacizumab och irinotekan bör få irinotekandosen justerad som angivits i avsnitt 4.2 "Dosering och administreringssätt".

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Dokumentation om användning av irinotekan hos gravida kvinnor saknas. Irinotekan har visats vara embryotoxiskt, fetotoxiskt och teratogent hos djur (se avsnitt 5.3). Baserat på resultat från djurstudier och irinotekan verkningsmekanism ska Irinotekan därför inte användas under graviditet om inte tillståndet innebär att det är absolut nödvändigt.

Kvinnor i fertil ålder

Fertila kvinnor och mänskall använda effektiv preventivmetodunder och upp till 1och respektive 3månader efter avslutad behandling.

Fertilitet

Det finns inga data på irinotekans effekt på fertiliteten hos människor. I djur har biverkningar av irinotekan på fertiliteten hos avkomman dokumenterats (se avsnitt 5.3).

Amning

¹⁴C-irinotekan har detekterats i mjölk hos digivande råttor. Det är inte känt om irinotekan utsöndras i human bröstmjölk. På grund av risken för biverkningar hos diande spädbarn måste amning avbrytas under den tid behandling med irinotekan pågår (se avsnitt 4.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter bör varnas för att yrsel eller synrubbningar kan inträffa under 24 timmar efter infusion av irinotekan, och tillrådas att inte köra bil eller sköta maskiner om dessa symptom uppträder.

4.8 Biverkningar

Biverkningar specificerade i detta avsnitt gäller för irinotekan. Det finns inga belägg för att säkerhetsprofilen för irinotekan påverkas av cetuximab eller vice versa. Vid kombinationsterapi med cetuximab tillkom rapporter om biverkningar som är förväntade vid behandling med cetuximab (som t.ex. acneliknande utslag, 88%). För information om biverkningar för irinotekan i kombination med cetuximab, se även respektive produktresumé.

Biverkningar som rapporterats hos patienter som behandlats med kapecitabin i kombination med irinotekan utöver dem som observerats för kapecitabin i monoterapi eller som observerats med en högre frekvens än kapecitabin i monoterapi inkluderar:

Mycket vanliga biverkningar, alla svårighetsgrader: trombos/embolism:

Vanliga biverkningar, alla svårighetsgrader: överkänslighetsreaktioner, hjärtischemi/hjärtinfarkt;

Vanliga biverkningar, grad 3 och grad 4: febril neutropeni. För fullständig information om biverkningar för kapecitabin, se produktresumén för kapecitabin.

Biverkningar av allvarlighetsgrad 3 och grad 4 som rapporterats hos patienter som behandlats med kapecitabin i kombination med irinotekan och bevacizumab i tillägg till dem som obserberats för kapecitabin i monoterapi eller som observerats med en högre frekvens än kapecitabin i monoterapi inkluderar:

Vanliga biverkningar, grad 3 och grad 4: neutropeni, trombos/embolism, hypertoni, och hjärtischemi/hjärtinfarkt.

För fullständig information om biverkningar för kapecitabin och bevacizumab, se produktresumén för kapecitabin respektive bevacizumab.

För information om biverkningar i kombination med bevacizumab, se produktresumén för bevacizumab.

Följande biverkningar som bedöms ha möjligt eller troligt samband med behandling med irinotekanhydrokloridtrihydrat har inhämtats från 765 patienter som erhållit irinotekanhydrokloridtrihydrat 350 mg/m²som monoterapi, och från 145 patienter som behandlats med irinotekanhydrokloridtrihydrat 180 mg/m²varannan vecka i kombination med 5-FU/FA.

De mest frekventa biverkningarna är tidig eller fördröjd diarré, neutropeni, anemi, trombocytopeni, alopeci och feber utan infektion.

Dosbegränsande toxicitet och allvarliga biverkningar som kräver omedelbar medicinskt omhändertagande är tidig eller fördröjd diarré som kan vara kraftig och behandlingsresistent, neutropeni, illamående och/eller kräkningar och andningsbesvär.

Frekvensberäkning: Mycket vanliga (1/10); Vanliga (1/100 to < 1/10); Mindre vanliga (1/1,000 to < 1/100); Sällsynta (1/10,000 to < 1/1,000); Mycket sällsynta (<1/10,000).

Magtarmkanalen

Fördröjd diarré

Diarré (som inträffar mer än 24 timmar efter administrering) är en dosbegränsande toxisk effekt av irinotekan.

Monoterapi

Svår diarré observerades hos 20% av patienter som följt anvisningarna för hantering av diarré. 14% av evaluerbara behandlingscykler åtföljdes av svår diarré. Mediantiden innan den första flytande avföringen uppträdde var 5 dagar efter infusion med irinotekanhydrokloridtrihydrat.

Kombinationsterapi

Svår diarré har observerats hos 13,1% av patienter som följt rekommendationerna för behandling av diarré. 3,9% av evaluerbara behandlingscykler åtföljdes av svår diarré.

Mindre vanliga fall av pseudomembranös kolit har rapporterats, varav ett har dokumenterats bakteriologiskt (Clostridium difficile).

Illamående och kräkningar

Monoterapi

Illamående och kräkningar var svårartade hos ca 10% av patienterna som behandlades med antiemetika.

Kombinationsterapi

En lägre frekvens av svårartat illamående och kräkningar observerades (2,1% resp. 2,8%)

Dehydrering

Episoder av dehydrering, vanligen i samband med diarré och/eller kräkning, har rapporterats.

Enstaka fall av njursvikt, blodtrycksfall eller hjärt-cirkulationssvikt har observerats hos patienter som blev dehydrerade i samband med diarré och/eller kräkningar.

Övriga magtarmsjukdomar

Förstoppning i samband med irinotekan koncentrat till infusionsvätska och/eller loperamid har observerats, uppdelat på:

• monoterapi: Färre än 10% av patienterna,

• kombinationsterapi: 3,4% av patienterna.

Enstaka fall av tarmobstruktion, ileus eller gastrointestinal blödning och

sällsynta fall av kolit, inklusive tyflit, ischemisk och ulcerös kolit har rapporterats. Sällsynta fall av tarmperforation har rapporterats. Andra milda biverkningar som rapporterats är anorexi, buksmärta och mukosit.

Sällsynta fall av symtomatisk eller asymtomatisk pankreatit har satts i samband med irinotekanbehandling.

Blodet:

Neutropeni är en dosbegränsande toxisk effekt.

Neutropeni är reversibel och icke kumulativ; mediantiden till nadir är åtta dagar både vid mono- och kombinationsterapi.

Monoterapi

Neutropeni observerades hos 78,7% av patienterna och var svår (antal neutrofila granulocyter <0,5 x 10⁹/l) hos 22,6% av patienterna. I 18% av evaluerbara cykler var antalet neutrofila granulocyter <1,0 x 10⁹/lch i 7,6% av cyklerna var antalet neutrofila granulocyter <0,5 x 10⁹/l Fullständig återhämtning hade vanligtvis skett dag 22.

Feber med svår neutropeni har rapporterats hos 6,2% av patienterna och i 1,7% av cyklerna. Infektion förekom hos cirka 10,3% av patienterna (2,5% av cyklerna) och var förknippade med svår neutropeni hos cirka 5,3% av patienterna (1,1% av cyklerna) och resulterade i 2 dödsfall.

Anemi har rapporterats hos cirka 58,7% av patienterna (8% med hemoglobin <80 g/l och 0,9% med hemoglobin <65 g/l).

Trombocytopeni (<100 x 10⁹/l) har rapporterats hos 7,4% av patienterna och i 1,8% av cyklerna med trombocytvärde ≤50 x 10⁹/l hos 0,9% av patienterna och i 0,2% av cyklerna. Nästan alla patienter hade återhämtat sig dag 22.

Kombinationsterapi

Neutropeni har observerats hos 82,5% av patienterna och har varit svår (<0,5 x 10⁹/l) hos 9,8% av patienterna. Neutrofiltal <1,0 x 10⁹/l har observerats i 67,3% av evaluerbara behandlingscykler inklusive 2,7% med neutrofiltal <0,5 x 10⁹/l Fullständig återhämtning hade i regel skett inom 7-8 dagar.

Feber med svår neutropeni har rapporterats hos 3,4% av patienterna och 0,9% av cyklerna.

Infektionsepisoder har inträffat hos ungefär 2% av patienterna (0,5% av cyklerna) och har varit förknippade med svår neutropeni hos ca 2,1% av patienterna (0,5% av behandlingscyklerna) och resulterat i ett dödsfall.

Anemi har rapporterats hos 97,2% av patienterna (2,1% med hemoglobin <80 g/l).

Trombocytopeni (<100 x 10⁹/l har observerats hos 32,6% av patienterna och 21,8% av cyklerna. Svår trombocytopeni (<50 x 10⁹/l) har inte observerats. Ett fall av perifer trombocytopeni med trombocyt-antikroppar har rapporterats.

Infektioner och infestationer

Enstaka fall av njursvikt, blodtrycksfall eller hjärt-cirkulationssvikt har observerats hos patienter med sepsis.

Allmänna symtom och/eller tillstånd vid infusionsstället

Akut kolinergiskt syndrom

Övergående allvarligt akut kolinergiskt syndrom observerades hos 9 % av patienterna behandlade med monoterapi och hos 1,4 % av patienter som fått kombinationsbehandling. De huvudsakliga symptomen definierades som tidig diarré och en varierande symptombild med symtom såsom buksmärta, konjunktivit, rinit, hypotension, vasodilatation, svettningar, frossa, sjukdomskänsla, yrsel, synrubbningar, pupillsammandragning, tårflöde och ökad salivering som inträffade under de första 24 timmarna efter infusion av irinotekanhydrokloridtrihydrat.

Dessa symtom upphör efter atropinbehandling (se 4.4).

Svår asteni har rapporterats hos <10% av patienterna under monoterapi och hos 6,2% av patienter som fått kombinationsbehandling. Orsakssambandet med irinotekan har inte klarlagts fullständigt.

Feber utan infektion och utan svår samtidig neutropeni förekom hos 12% av patienter under monoterapi och hos 6,2% av patienter som fått kombinationsbehandling.

Milda reaktioner på infusionsstället har rapporterats, men endast i mindre vanliga fall.

Hjärtat

Sällsynta fall av hypertoni under och efter att infusionen avslutats har rapporterats.

Andningsvägar

Interstitiell lungsjukdom, påvisbar i form av lunginfiltrat, är mindre vanligt vid behandling med irinotekan. Tidiga effekter som dyspné har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Hud och subkutan vävnad

Alopeci var mycket vanligt och reversibelt. Milda hudreaktioner har rapporterats, men endast i mindre vanliga fall.

Immunsystemet

Mindre vanliga milda allergiska reaktioner och sällsynta anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner har rapporterats.

Muskuloskeletala systemet

Tidiga effekter som muskelkontraktioner eller kramper och parestesi har rapporterats.

Laboratorieundersökningar

Vid monoterapi har övergående och mild till måttlig ökning av serumnivåer av transaminaser, alkaliska fosfataser eller bilirubin iakttagits hos 9,2%, 8,1% respektive 1,8% av patienterna utan progredierande levermetastaser. Övergående och mild till måttlig ökning av serumnivåerna av kreatinin har observerats hos 7,3% av patienterna.

Vid kombinationsbehandling har övergående förhöjningar (grad 1 och 2) av S-ALAT (15%), S-ASAT (11%), S-ALP (11%) eller S-bilirubin (10%) observerats hos patienter utan progredierande levermetastaser. Övergående förhöjning till grad 3 av bilirubin observerades hos 1% av patienterna och hos 0% för S-ALAT, S-ASAT och S-ALP. Ingen grad 4 förhöjning observerades.

Ökning av amylas och/eller lipas har rapporterats.

Sällsynta fall av hypokalemi och hyponatremi, oftast i samband med diarré och kräkningar.

Centrala och perifera nervsystemet

Övergående talrubbning som har satts i samband med infusion av irinotekan har rapporterats i mycket sällsynta fall efter marknadsintroduktionen .

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter godkännande av läkemedlet. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta/riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Överdosering upp till ungefär två gånger den terapeutiska dosen har rapporterats, vilket kan ha dödlig utgång.De viktigaste biverkningarna som rapporterades var svår neutropeni och svår diarré.Det finns ingen känd antidot mot irinotekan. Maximalt understödjande behandling bör sättas in för att förebygga uttorkning orsakad av diarré och för att behandla infektionskomplikationer.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatika.

ATC-kod:L01XX19.

Prekliniska data:

Irinotekan är ett semisyntetiskt derivat av camptothecin.Det är ett medel mot cancer som verkar som specifik hämmare på DNA topoisomeras I. Det metaboliseras av karboxylesteras i de flesta vävnader till metaboliten SN-38, som har visat sig vara mer aktiv än irinotekan mot renat topoisomeras I och mer cytotoxiskt än irinotekan mot många murina och humana tumörcellslinjer.Hämningen av DNA topoisomeras I av irinotekan eller SN-38 inducerar enkelsträngbrott på DNA, vilket blockerar DNA-replikationen och är anledningen till cytotoxiciteten.Denna cytotoxiska aktivitet är tidsberoende och specifik för S-fasen.

In vitrokänns inte irinotekan och SN-38 igen av P-glykoprotein^MDRoch visar cytotoxisk aktivitet mot doxorubicin- och vinblastinresistenta cellinjer.

Dessutom har irinotekan en bred tumörhämmande effekt in vivoi murina tumörmodeller på råtta (P03-adenokarcinom i pankreas, MA16/C-mammar-adenokarcinom, C38- och C51-kolon-adenokarcinom), och på humana xenografter (Co-4 kolon-adenokarcinom, Mx-1 mammar-adenokarcinom, ST-15 och SC-16 ventrikel-adenokarcinom).Irinotekan är också aktivt mot tumörer som uttrycker P-glykoprotein^MDR(vinkristin- och doxorubicinresistenta P388- leukemier).

Utöver den tumörhämmande aktiviteten är den mest relevanta farmakologiska effekten hämning av acetylkolinesteras.

Kliniska data

Vid kombinationsterapi som förstahandsbehandling av metastaserande kolorektalcancer

Som kombinationsbehandling med folinsyra och 5-fluorouracil

En fas III-studie genomfördes med 385 tidigare obehandlade patienter med metastaserande kolorektalcancer som behandlades antingen med dosering varannan vecka eller varje vecka (se "Dosering och administreringssätt"). Patienter som behandlades med dosering varannan vecka fick 180 mg/m²irinotekanhydrokloridtrihydrat dag 1 varannan vecka, åtföljt samma dag av infusion med folinsyra (200 mg/m²under 2 timmar) samt 5-FU (400 mg/m²som intravenös bolusinjektion åtföljt av 600 mg/m²infunderat intravenöst under 22 timmar). Dag 2 gavs folinsyra och 5-FU i samma doser och på samma sätt.Vid behandling varje vecka gavs 80 mg/m²irinotekanhydrokloridtrihydrat åtföljt av folinsyra (500 mg/m²som intravenös infusion under 2 timmar) och sedan 5-FU (2 300 mg/m² som intravenös infusion under 24 timmar) i sex veckor.

I studien av kombinationsbehandling med de två ovanstående regimerna utvärderades effekten av irinotekan hos 198 behandlade patienter:

	Kombinationsbehandling (båda doseringsregimerna) (n=198)		Veckovis behandling (n=50)		Behandling varannan vecka (n=148)
	Irinotekan + 5FU/FA	5FU/FA	Irinotekan + 5FU/FA	5FU/FA	Irinotekan + 5FU/FA	5FU/FA
Responsfrekvens (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
p-värden	p < 0,001		p = 0,045		p = 0,005
Mediantid till progress (mån)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p-värden	p < 0,001		NS		p = 0,001
Median responsduration (mån)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p-värden	NS		p = 0,043		NS
Median av responsduration och stabilisering (mån)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p-värden	p < 0,001		NS		p = 0,003
Mediantid till terapisvikt (mån)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
p-värden	p = 0,0014		NS		p < 0,001
Median överlevnad (månader)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
p-värden	p = 0,028		NS		p = 0,041

5FU:5-fluorouracil

FA:folinsyra

NS:ej signifikant

*: Enligt protokollsanalys

I gruppen med veckovis behandlade patienter var incidensen svår diarré 44,4 % hos patienter som fått irinotekan i kombination med 5-FU/FA och 25,6 % hos patienter som enbart fått 5-FU/FA. Incidensen av svår neutropeni (<500 celler/mm³) var 5,8 % hos patienter som behandlats med irinotekan i kombination med 5-FU/FA och 2,4 % hos patienter som enbart fått 5-FU/FA.

Dessutom var mediantiden till försämrat allmäntillstånd signifikant längre i gruppen som fått kombinationsbehandling med irinotekan jämfört med den som fått enbart 5FU/FA (p=0,046).

Livskvalitet utvärderades i denna fas III-studie med hjälp av formuläret EORTC QLQ-C30. Tid till definitiv försämring kom konsekvent senare i de grupper som behandlats med irinotekan. Förbättring av det totala hälsotillståndet/livskvaliteten var något bättre i gruppen som fått irinotekan som kombinationsbehandling, även om skillnaden inte var statistiskt signifikant. Den kliniska effekten av kombinationsbehandling med irinotekan kunde således uppnås utan försämring av livskvaliteten.

I kombination med bevacizumab

En randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad klinisk fas III-studie utvärderade bevacizumab i kombination med irinotekan /5-FU/folinsyra som förstahandsbehandling vid metastaserande kolorektalcancer (studie AVF2107g). Tillägg av bevacizumab till kombinationen irinotekan /5-FU/FA resulterade i en statistiskt signifikant ökning av överlevnaden. Den kliniska fördelen mätt som överlevnad noterades i alla fördefinierade undergrupper av patienter, inkluderande de som definierats via ålder, kön, allmäntillstånd, lokalisering av primärtumör, antal involverade organ och durationen av den metastaserande sjukdomen. Se även produktresumén för bevacizumab. Effektdata för studie AVF2107g sammanfattas i tabellen nedan.

^a5 mg/kg varannan vecka.

^bRelativt till kontrollarmen.

I kombinationsterapi med cetuximab

EMR 62 202-013: I denna randomiserade studie på patienter med metastaserande kolorektalcancer som inte tidigare behandlats för metastaserande sjukdom jämfördes behandling med kombinationen av cetuximab och irinotekan plus 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA) givet som infusion (599 patienter) med behandling med enbart kemoterapi (599 patienter). Hos den patientpopulation som kunde utvärderas för KRAS-status var andelen patienter vars tumörer uttryckte KRAS vildtyp 64%.

Effektdata från denna studie är sammanfattade i tabellen nedan:

	Total population		Population med KRAS vildtyp
Variabel/statistik	Cetuximab plus FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=176)
ORR
% (95%KI)	46,9 (42,9, 51,0)	38,7 (34,8, 42,8)	59,3 (51,6, 66,7)	43,2 (35,8, 50,9)
p-värde	0,0038		0,0025
PFS
Hazard Ratio (95% KI)	0,85 (0,726, 0,998)		0,68 (0,501, 0,934)
p-värde	0,0479		0,0167

KI = konfidensintervall, FOLFIRI = irinotekan plus infunderat 5-FU/FA, ORR = objektiv svarsfrekvens (patienter med komplett svar eller partiellt svar), PFS = överlevnadstid utan progression

I kombinationsterapi med kapecitabin

Data från en randomiserad, kontrollerad fas-III studie (CAIRO) stödjer användningen av kapecitabin vid en startdos av 1000 mg/m²i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 820 patienter randomiserades till att få antingen sekventiell behandling (n=410) eller kombinationsbehandling (n=410). Sekventiell behandling bestod av första linjens behandling med kapecitabin (1250 mg/m²två gånger dagligen i 14 dagar), i andra linjen irinotekan (350 mg/m²på dag 1) och i tredje linjen kombination med kapecitabin (1000 mg/m²två gånger dagligen i 14 dagar) och oxaliplatin (130 mg/m²på dag 1). Kombinationsbehandling bestod av första linjens behandling med kapecitabin (1000 mg/m²två gånger dagligen i 14 dagar) kombinerat med irinotekan (250 mg/m²på dag 1) (XELIRI) och i andra linjen med kapecitabin (1000 mg/m²två gånger dagligen i 14 dagar) plus oxaliplatin (130 mg/m²på dag 1). Samtliga behandlingscykler administrerades i intervall om 3 veckor. I första linjens behandling var mediantid till progressionsfri överlevnad i ”intent-to-treat”-populationen 5,8 månader (95% KI 5,1 - 6,2 månader) för kapecitabin monoterapi och 7,8 månader (95% KI 7,0 - 8,3 månader; p=0,0002) för XELIRI.

Data från en interimsanalys från en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas-II studie (AIO KRK 0604) stödjer användningen av kapecitabin vid en startdos av 800 mg/m²i 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan och bevacizumab vid första linjens behandling av patienter med metastaserad kolorektalcancer. 115 patienter randomiserades till behandling med kapecitabin kombinerat med irinotekan (XELIRI) och bevacizumab: kapecitabin (800 mg/m²två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-dagars viloperiod), irinotekan (200 mg/m²som en 30 minuters infusion dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka); totalt var 118 patienter randomiserade till behandling med kapecitabin kombinerat med oxaliplatin plus bevacizumab: kapecitabin (1000 mg/m²två gånger dagligen i två veckor följt av en 7-dagars viloperiod), oxaliplatin (130 mg/m²som en 2 timmars infusion på dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en 30-90 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka). Progressionsfri överlevnad vid 6 månader i ”intent-to-treat”-populationen var 80% (XELIRI plus bevacizumab) jämfört med 74% (XELOX plus bevacizumab). Responsfrekvens (komplett respons plus delvis respons) var 45% (XELOX plus bevacizumab) jämfört med 47% (XELIRI plus bevacizumab).

I monoterapi som andrahandsval vid behandling av metastaserande kolorektalcancer

Kliniska fas II/III-studier har genomförts med dosering var 3:e vecka till mer än 980 patienter med metastaserande kolorektalcancer, som sviktat på kemoterapi baserad på 5-FU. Effekten har utvärderats på 765 patienter som hade dokumenterad progression under behandling med 5-FU när de inkluderades i studien.

	Fas III
	Irinotekan jämfört med understödjande behandling			Irinotekan jämfört med 5 FU
	Irinotekan	Understödjande behandling		Irinotekan	5 FU
			p-värden			p-värden
	n = 183	n = 90		n = 127	n=29
Överlevnad utan progression vid 6 månader (%)	NA	NA		33,5*	26,7	p=0,03
Överlevnad vid 12 månader (%)	36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Median överlevnad (månader)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8.5	p=0,0351

NA:ej tillämpbart

*: Statistiskt signifikant skillnad

I fas II-studier utförda på 455 patienter som behandlats med dosering var 3:e vecka var progressionsfri överlevnad vid 6 månader 30 % och medianöverlevnad 9 månader. Mediantid till progress var 18 veckor.

Därutöver har icke-jämförande fas II-studier genomförts med veckovis dosering till 304 patienter, som getts 125 mg/m²som intravenös infusion under 90 minuter under fyra på varandra följande veckor följda av en tvåveckors viloperiod. I dessa studier var mediantiden till progress 17 veckor, och medianöverlevnaden var 10 månader. Liknande biverkningsprofil har observerats vid veckovis dosering hos 193 patienter med begynnelsedosen 125 mg/m²jämfört med patienter som behandlats med en dos var 3:e vecka. Mediantiden till den första flytande avföringen var elva dagar.

I kombination med cetuximab efter svikt av irinotekaninnehållande cytostatikabehandling

Effekten vid behandling med cetuximab i kombination med irinotekan undersöktes i två kliniska studier. Totalt 356 patienter med metastaserande kolorektalcancer som uttryckte EGFR och där cytostatikabehandling med irinotekan nyligen sviktat behandlades med kombinationsterapi. Patienterna hade ett Karnofsky-index på minst 60, majoriteten hade Karnofsky-index ≥80.

EMR 62 202-007: Denna randomiserade studie jämförde kombinationen cetuximab och irinotekan (218 patienter) med monoterapi med cetuximab (111 patienter).

IMCL CP02-9923: Denna ”single-arm”, öppna studie undersökte kombinationsterapi hos 138 patienter.

Effektdata från dessa studier sammanfattas i tabellen nedan:

Studie	N	ORR		DCR		PFS (mån)		OS (mån)
		n (%)	95 % CI	n (%)	95 % CI	Median	95 % CI	Median	95 % CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

CI=Konfidensintervall, DCR=Disease Control Rate (patienter med komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom i minst 6 veckor), ORR=objektiv responsfrekvens (patienter med komplett respons eller partiell respons), OS=Överlevnadstid, PFS=progressionsfri överlevnad.

Effekten var bättre med kombinationsterapi än med monoterapi med cetuximab, avseende objektiv respons (ORR), Disease Control Rate (DCR) och progressionsfri överlevnad (PFS). Den randomiserade studien påvisade ingen effekt på total överlevnad (hazard ratio 0,91, p=0,48).

Farmakokinetiska/farmakodynamiska data:

Intensiteten av de huvudsakliga biverkningarna som ses med irinotekan (t.ex. leukoneutropeni och diarré) är relaterade till exponeringen (AUC) för modersubstansen och för metaboliten SN-38. Signifikant korrelation observerades mellan hematologisk toxicitet (minskning av vita blodkroppar och neutrofiler vid nadir) samt diarréintensitet och AUC-värden för både irinotekan och metaboliten SN-38 vid monoterapi.

Patienter med nedsatt UGT1A1-aktivitet:

Uridindifosfat-glukuronosyltransferas1A1 (UGT1A1) är ett enzym involverat i den metabola inaktiveringen av SN-38, den aktiva metaboliten till irinotekan, till inaktiv SN-38-glukuronid (SN-38G). Till följd av den omfattande genetiska polymorfismsom finns för UGT1A1 varierar UGT1A1-aktiviteten mellan individer. En variant av genen, allelen UGT1A1*28, har en mutation i genens promotor region. Individer med denna allel och andra med medfödd brist på UGT1A1 (tex. Crigler-Najjars och Gilberts syndrom) har reducerad UGT1A1-aktivitet. Data från en metaanalys visar att individer som har Crigler-Najjars syndrom (typ 1 och typ 2) eller som är homozygota för allelen UGT1A1*28 (Gilberts syndrom) har ökad risk att drabbas av hematologisk toxicitet (grad 3–4) då irinotekan administreras i måttliga eller höga doser (> 150 mg/m2). Ett samband mellan genotypen UGT1A1 och förekomsten av irinotekaninducerad diarré kunde inte fastställas.

Om irinotekan administreras till patienter som man vet är homozygota för UGT1A1*28, ska den vanliga startdosen användas, men dessa patienter ska följas noga för tecken på hematologisk toxicitet.

Om hematologisk toxicitet har uppstått under tidigare behandling kan en reducerad startdos vara lämplig för dessa patienter. Den exakta dosreduktionen i denna patientgrupp är inte fastställd och påföljande dosjusteringar bör baseras på hur den individuella patienten tolererar behandlingen (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Det finns för närvarande inte tillräckligt med data om den kliniska nyttan för genotypning av UGT1A1.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

I en fas I studie hos 60 patienter, där dosen 100 till 750 mg/m²gavs som intravenös infusion under 30 minuter var tredje vecka, visade irinotekan en eliminationsprofil som antingen var bifasisk eller trifasisk. Medelvärdet för clearance i plasma var 15 liter/timme/m²och distributionsvolymen vid steady state (Vss): 157 liter/m². Medelvärdet för halveringstiden i plasma var 12 minuter för den första fasen av den trifasiska modellen, 2,5 timmar för den andra fasen och 14,2 timmar för den terminala fasen. SN-38 visade en bifasisk eliminationsprofil med ett medelvärde på 13,8 timmar för den terminala halveringstiden. Medelvärdet för de högsta koncentrationerna av irinotekan och SN-38 i plasma som uppnåddes i slutet av infusionen av den rekommenderade dosen av 350 mg/m²var 7,7 mikrogram/ml respektive 56 ng/ml vardera, och medelvärdet på arean under kurvan (AUC) var 34 mikrogram x timme/ml respektive 451 ng x timme/ml, vardera. Stora interindividuella skillnader av farmakokinetiska parametrar observerades, framför allt för SN-38.

Hos 148 patienter med metastaserande kolorektalcancer, ingående i fas II studier, som behandlats med olika scheman och med olika doser, har man gjort en populationsfarmakokinetisk analys av irinotekan. Farmakokinetiska parametrar som uppskattades med en trekompartmentmodell liknade de som observerades i fas I studier. Alla studier har visat att expositionen för irinotekan (CPT-11) och SN-38 ökar proportionellt med den administrerade dosen av CPT-11; farmakokinetiken är oberoende av antal tidigare cykler och av administrationsschemat.

In vitrovar plasmaproteinbindningen för irinotekan och SN-38 cirka 65 % respektive 95 %.

Massbalans och metabolismstudier med ¹⁴C-märkt läkemedel har visat att mer än 50 % av en intravenöst administrerad dos av irinotekan utsöndras som oförändrat läkemedel, varav 33 % i feces främst via gallan och 22 % via urinen. Två metaboliska huvudvägar svarar vardera för åtminstone 12 % av dosen:

I plasma förekommer främst oförändrat irinotekan, följt av APC, SN-38-glukuronid och SN-38. Av metaboliterna har endast SN-38 signifikant cytotoxisk aktivitet.

Clearance av irinotekan sjunker med ungefär 40 % hos patienter med hyperbilirubinemi med ett bilirubinvärde mellan 1,5 och 3 gånger det övre normalvärdet. Hos dessa patienter leder en irinotekandos på 200 mg/m² till en exponering som är jämförbar med 350 mg/m² hos cancerpatienter med normala levervärden.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Irinotekan och SN-38 har visats vara mutagena bådein vitroi kromosomaberrationstest på CHO-celler och in vivoi mikrokärntest på möss.

Ingen mutagenicitet har dock påvisats i Ames test. Hos råttor, som behandlades en gång i veckan under 13 veckor med den maximala dosen 150 mg/m² (vilket är mindre än hälften av den rekommenderade dosen till människa), hade inga behandlingsrelaterade tumörer rapporterats 91 veckor efter avslutad behandling.

Toxicitetsstudier av enkeldos och upprepade doser av irinotekan har genomförts på mus, råtta och hund. De viktigaste toxiska effekterna sågs i de blodbildande och lymfatiska systemen.På hundar rapporterades fördröjd diarré i samband med atrofi och fokal nekros av tarmslemhinnan.Alopeci observerades också hos hundar.Svårighetsgraden av dessa effekter var dosrelaterad och reversibel.

Reproduktion

Vid doser lägre än den terapeutiska dosen för människa var irinotekan teratogent i råttor och kaniner. Hos råttor som behandlats med irinotekan visade ungarna missbildningar och en minskad fertilitet. Detta sågs inte hos morfologiskt normala ungar. Hos dräktiga råttor sågs en minskning av placentans vikt och i avkomman en minskad överlevnad av fostren och en ökning av beteendestörningar.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Sorbitol (E420)

Mjölksyra (E270)

Natriumhydroxid (E524) (för pH-justering till 3,5)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Det finns inga kända fall av inkompatibilitet.

Detta läkemedel får ej blandas med andra läkemedel, förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska: 2 år.

Efter spädning:

Kemisk och fysikalisk hållbarhet efter beredning/spädning har visats för 24 timmar vid 25C eller 48 timmar vid 2-8C.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör lösningen användas omedelbart efter beredning.Om lösningen inte används omedelbart är förvaringstiderna och betingelserna användarens ansvar, och ska normalt inte överskrida 24 timmar i 2-8ºC, om inte beredningen/spädningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska betingelser.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Se avsnitt 6.3 gällande förvaringsbetingelser för beredd/utspädd lösning.

Irinotecan Fresenius Kabi 40 mg/2 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

En 6 ml injektionsflaska av brunt Typ I-glas med propp av klorobutylgummi och 20 mm ”flip-off”aluminiumförsegling. Varje injektionsflaska kan antingen ha ett skyddshölje av plast, med plastbotten, eller inte.

Irinotecan Fresenius Kabi 100 mg/5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

En 6 ml injektionsflaska av brunt Typ I-glas med propp av klorobutylgummi och 20 mm ”flip-off”aluminiumförsegling. Varje injektionsflaska kan antingen ha ett skyddshölje av plast, med plastbotten, eller inte.

Irinotecan Fresenius Kabi 300 mg/15 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

En 20 ml injektionsflaska av brunt Typ I-glas med propp av klorobutylgummi och 20 mm ”flip-off”aluminiumförsegling. Varje injektionsflaska kan antingen ha ett skyddshölje av plast, med plastbotten, eller inte.

Irinotecan Fresenius Kabi 500 mg/25 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

En 30 ml injektionsflaska av brunt Typ I-glas med propp av klorobutylgummi och 20 mm ”flip-off”aluminiumförsegling. Varje injektionsflaska kan antingen ha ett skyddshölje av plast, med plastbotten, eller inte.

Irinotecan Fresenius Kabi 20 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning finns som 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml och 500 mg/25 ml förpackningar som styckförpackningar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att tillhandahållas.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Hantering

Liksom all cytostatika ska irinotekan hanteras med försiktighet. Spädning ska utföras under aseptiska förhållanden av utbildad personal i särskilt avsett utrymme. Försiktighetsåtgärder ska iakttas för att undvika kontakt med hud och slemhinnor.

Beredningsinstruktioner

Irinotekan hydroklorid koncentrat för infusionslösning är endast avsedd för intravenös infusion efter spädning med rekommenderade spädningsvätskor innan administrering, antingen 0,9% natriumklorid infusionsvätska eller 5% glukos för infusion.

Drag aseptiskt upp den mängd som behövs från Irinotecan Fresenius Kabi koncentrat till infusionsvätska, lösning med en graderad spruta och injicera in i en 250 ml infusionpåse eller flaska.

Blanda infusionslösningen noga genom att vagga för hand.

Den färdiga lösningen är klar, färglös till ljust gulfärgad och fri från synliga partiklar.

Om någon fällning observeras i injektionsflaskan eller efter spädning ska produkten kasseras enligt standardrutiner för cytostatika.

Säkerhetsinstruktioner för beredning av irinotekan infusionsvätska

Avfall

Allt material som används vid beredning, administrering eller på annat sätt kommer i kontakt med irinotekan ska hanteras enligt lokala riktlinjer för handhavande av cytostatika.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Fresenius Kabi Oncology Plc.

Lion Court

Farnham Road

Bordon

Hampshire GU35 0NF

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

MTnr: 27980

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2009-09-04 / 2015-05-03

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-12-04