PRODUKTRESUMÉ

Novantrone 2 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller: Mitoxantronhydroklorid motsvarande mitoxantron 2 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

pH för koncentratet är 3,0-4,5.

Metastaserande bröstcancer. Maligna non-Hodgkinlymfom och akut myeloisk leukemi. Smärta relaterad till avancerad hormonrefraktär prostatacancer då etablerad smärtbehandling är otillräcklig eller olämplig.

Metastaserande bröstcancer
14 mg/m²givet som engångsdos intravenöst. Dosen kan upprepas med 21 dagars intervall. En lägre initial dos (12 mg/m²) rekommenderas till patienter med myelosuppression. Dosen kan reduceras med 2–4 mg/m²vid upprepad mitoxantrontillförsel beroende på grad och duration av myelosuppression. Dosanpassning och tid för efterföljande dos bestäms efter klinisk bedömning beroende på grad och duration av myelosuppression. För efterföljande doser kan, om antalet vita blodkroppar och trombocyter har återgått till normala nivåer efter 21 dagar, föregående dos upprepas. Vid behandling av metastaserande bröstcancer och non-Hodgkinlymfom kan dosanpassning ske enligt blodvärden (som vanligtvis tas ca 10 dagar efter dosering) i nedanstående tabell.

Blodvärden	Tid för återhämtning	Efterföljande dosering
Antal vita blodkroppar > 1,5x109/L och trombocytantal > 50x109/L	Återhämtning <21 dagar	Upprepa föregående dos, eller öka med 2 mg/m2 om graden av myelosuppression indikerar att en högre dos kan tolereras
Antal vita blodkroppar > 1,5x109/L och trombocytantal > 50x109/L	Återhämtning >21 dagar	Vänta tills återhämtning sker, upprepa sedan föregående dos
Antal vita blodkroppar < 1,5x109/L och trombocytantal < 50x109/L	Oberoende duration	Efter återhämtning, minska med 2 mg/m2 från föregående dos
Antal vita blodkroppar < 1,0x109/L och trombocytantal < 25x109/L	Oberoende duration	Efter återhämtning, minska med 4 mg/m2 från föregående dos

Novantrone har också getts som kombinationsläkemedel. Kombinationer av Novantrone med andra cytostatiska läkemedel inklusive cyklofosfamid och 5-fluorouracil eller metotrexat och mitomycin C har visat sig vara effektiva. För information före behandling, se även 4.4.

Non-Hodgkinlymfom
Rekommenderad dos vid kombinationsbehandling är 10–12 mg/m²intravenöst. Se ovanstående tabell för dosanpassning vid myelosuppression.

Akut myeloisk leukemi
I cytostatikakombinationer. För induktionsbehandling, till exempel: 12 mg/m²dagligen dag 1- 3 och Ara-C 100 mg/m²dag 1-7.

De flesta fullständiga remissioner sker efter första kuren av induktionsbehandlingen. Vid ofullständigt antileukemiskt svar kan en andra induktionsbehandling ges.

Om svår eller livshotande icke-hematologisk toxicitet observeras under den första induktionsbehandlingen, ska den andra induktionsbehandlingen inte ges förrän toxiciteten återgått. För information före behandling, se 4.4.

Konsolideringsbehandling, som använts i två stora randomiserade multicenterstudier, består av Novantrone, 12 mg/m²givet som intravenös infusion dagligen under dag 1 och 2, och cytarabine, 100 mg/m²givet som kontinuerlig 24-timmars infusion under dag 1-5. Den första behandlingen gavs ungefär 6 veckor efter den sista induktionsbehandlingen och den andra behandlingen gavs i regel 4 veckor efter den första. Svår myelosuppression uppstod.

Vid kombinationsbehandling med andra myelosuppressiva medel bör initialdosen av mitoxantron sänkas med 2–4 mg/m²jämfört med rekommenderad dos för behandling med enbart mitoxantron.

Prostatacancer
12 mg/m²givet som intravenös korttidsinfusion med 21 dagars intervall i kombination med 10 mg prednison/dag givet peroralt. För information före behandling, se även 4.4.

Nedsatt leverfunktion

För doseringsrekommendationer till patienter med nedsatt leverfunktion finns otillräckliga data. Novantronebehandling rekommenderas inte för patienter med onormala leverfunktionsvärden eftersom clearance för mitoxantron minskar vid nedsatt leverfunktion.

Användning till barn

Säkerhet och effekt hos barn är inte fastställd.

Behandlingskontroll
Hjärtfunktionen bör följas noggrant under behandling. Blodbilden bör kontrolleras med jämna mellanrum under behandlingen. Beroende på de erhållna resultaten kan dosjustering vara nödvändig, se Metastaserande bröstcancer.

Försiktighetsåtgärder vid beredning och administrering

Novantrone får inte administreras subkutant, intramuskulärt eller intraarteriellt. Rapporter finns om lokal/regional neuropati, ibland irreversibel, efter intraarteriell administrering. Svåra lokala vävnadsskador kan uppstå vid extravasering under administreringen.

Novantrone får inte administreras intratekalt. Intratekal administering kan leda till svåra skador med bestående men. Rapporter finns om neuropati och neurotoxicitet, såväl central som perifer, efter intratekal administrering. Rapporterna inkluderar kramper som lett till koma och svåra neurologiska men, och förlamning med dysfunktion av tarm och urinblåsa.

Novantrone koncentrat till infusionsvätska, lösning, ska spädas till minst 50 ml med antingen natriumklorid 9 mg/ml, glukos 50 mg/ml eller natriumklorid 1,8 mg/ml i glukos 40 mg/ml. Novanatrone kan spädas ytterligare med samma lösningar och ska användas omedelbart. Den spädda lösningen ska långsamt tillföras som en fritt rinnande intravenös infusion med ovanstående lösningar under minst 3 minuter, företrädesvis i en stor ven. Om möjligt bör vener över leder och i extremiteter med nedsatt venöst eller lymfatiskt dränage undvikas.

Försiktighet bör iakttas för att undvika extravasering vid infusionsområdet och för att undvika kontakt med hud, slemhinnor eller ögon. Om tecken eller symtom på extravasering uppstår, inklusive brännande känsla, smärta, klåda, erytem, svullnad, blå missfärgning eller sårbildning, ska infusionen omedelbart avbrytas och fortsättas i en annan ven ovanför tidigare ven eller i den andra armen.

Under intravenös administrering av Novantrone kan extravasering förekomma med eller utan stickande eller brännande känsla, även om det går lätt att aspirera blod ur nålen. Vid vetskap eller misstanke om subkutan extravasering, rekommenderas att ett intermittent isomslag läggs över området för extravaseringen och att kroppsdelen placeras i högt läge. På grund av extravaseringsreaktionernas progressiva natur, bör området undersökas ofta och kirurgisk konsultation göras tidigt om det finns tecken på lokal reaktion. Området för extravaseringen ska noggrant övervakas efter tecken på nekros och/eller flebiter som kan kräva ytterligare medicinska åtgärder.

Överkänslighet mot mitoxantron eller mot något hjälpämne.

Amning skall avbrytas under behandling med Novantrone.

Behandling med Novantrone bör inledas av eller ske i samråd med läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling.

Novantrone ska ges sakta som en fritt rinnande intravenös infusion. Det får aldrig administreras subkutant, intramuskulärt eller intraarteriellt. Svåra lokala vävnadsskador kan uppstå vid extravasering under administreringen. Novantrone får inte administreras intratekalt. Intratekal administrering kan leda till svåra skador med bestående men.

Novantronebehandling ska generellt inte administreras till patienter med neutrofilantal lägre än 1,5x10⁹/L, förutom vid behandling av akut myeloisk leukemi. För att övervaka förekomsten av benmärgssuppression, primärt neutropeni, vilken kan vara svår och leda till infektion, rekommenderas perifer blodcellsräkning för samtliga patienter behandlade med Novantrone.

Behandling med Novantrone bör följas av noggrann och frekvent kontroll av hematologiska och kemiska laboratorieparametrar liksom täta patientkontroller.

Fullständig blodstatus, inklusive trombocyter, bör tas före varje behandling med Novantrone och vid tecken på infektion.

Myokardtoxicitet, vilken i sin svåraste form manifesteras som potentiellt irreversibel och dödlig hjärtsvikt, kan förekomma antingen under pågående behandling med Novantrone eller månader till år efter att behandling har avslutats. Risken ökar med ökande kumulativ dos.

Aktiv eller latent hjärtsjukdom, tidigare eller samtidig mediastinal/perikardiell strålbehandling, tidigare behandling med andra antracykliner eller antracendioner samt samtidig användning av andra kardiotoxiska läkemedel kan öka risken för kardiotoxicitet. Kardiotoxicitet kan förekomma vid låga kumulativa doser, oavsett förekomst av riskfaktorer. Patienter bör observeras med avseende på kardiotoxicitet och tillfrågas efter symtom på hjärtsvikt innan och under behandling. Före första dos av Novantrone rekommenderas utvärdering av vänster kammares ejektionsfraktion (LVEF) genom UKG eller MUGA. Hjärtfunktionen bör kontrolleras noggrant före och under behandling.

LVEF-utvärderingar rekommenderas om tecken eller symtom på hjärtsvikt uppstår.

I kliniska studier med cancerpatienter som behandlats med kumulativa doser på 140 mg/m², antingen ensamt eller i kombination med andra kemoterapeutiska medel, var den kumulativa sannolikheten för klinisk hjärtsvikt 2,6% och den kumulativa sannolikheten för måttlig till stor minskning av LVEF 13%.

På grund av risken för kardiotoxicitet hos patienter som tidigare behandlats med daunorubicin eller doxorubicin bör nyttan vägas mot risken av behandling med Novantrone innan behandling av dessa patienter påbörjas.

Akut hjärtsvikt kan ibland förekomma hos patienter som behandlats med Novantrone för akut myeloisk leukemi.

Sekundär akut myeloisk leukemi (AML) har rapporterats hos cancerpatienter som behandlats med antracykliner. Novantrone är en antracendion, som också verkar via interaktion med enzymet topoisomeras II. Förekomsten av refraktär sekundärleukemi är vanligare när antracykliner ges i kombination med DNA-skadande cytostatika eller strålbehandling, när patienter har blivit kraftigt förbehandlade med cytotoxiska läkemedel eller efterhögdosbehandling. Den kumulativa risken för att utveckla behandlingsrelaterad AML uppskattades till 1,1% och 1,6% vid 5 respektive 10 år, för 1774 patienter med bröstcancer som behandlades med Novantrone i kombination med andra cytotoxiska läkemedel och strålbehandling.

Svår myelosuppression uppstår när Novantrone används i höga doser (>14 mg/m²/dag i 3 dagar). Laboratorieservice samt stödjande terapeutiska insatser, t ex antibiotika måste finnas tillgängligt. Blod och blodprodukter måste finnas tillgängliga för att stödja patienten under den förväntade perioden av medullahypoplasi och svår myelosuppression. Man bör särskilt försäkra sig om fullständig hematologisk återhämtning innan konsolideringsterapi inleds (om sådan behandling används). Patienten bör övervakas noggrant under denna period. Novantrone kan orsaka myelosuppression i alla doser.

Sulfiter kan bildas vid tillverkning av Novantrone. Denna produkt kan innehålla natriummetabisulfit. Sulfit kan orsaka allergiska reaktioner inkluderande anafylaktiska symtom och bronkialspasm hos mottagliga personer, speciellt sådana med tidigare besvär av astma eller allergi.
Mitoxantron kan färga urinen blå-grön upp till 24 timmar efter tillförseln, och patienten bör upplysas om denna företeelse.
En reversibel blåfärgning av ögonvitorna kan i sällsynta fall uppträda.
Novantrones säkerhet vid användning hos patienter med nedsatt leverfunktion är inte fastställd. Leverfunktionstester bör utföras före varje behandlingsomgång. Novantronebehandling rekommenderas inte för patienter med onormala leverfunktionsvärden, eftersom clearance för mitoxantron minskar vid nedsatt leverfunktion och ingen laboratoriebestämning som kan förutbestämma clearance av läkemedel och eventuella dosjusteringar finns.

Patienter som behandlas med immunsuppressiva medel har ett minskat immunologiskt svar vid infektion. Systemiska infektioner ska behandlas samtidigt med eller innan behandling med Novantrone inleds. Patienter behandlade med immunosuppressiva medel, som samtidigt får ett vaccin, har minimalt antikroppssvar efter vaccinationen. Immunisering kan därför vara ineffektiv om den ges under Novantronebehandling. Vaccination med levande virus kan leda till svåra reaktioner som vaccinia gangrenosa, generaliserad vaccinia eller död. Immunisering med levande virusvacciner rekommenderas därför generellt ej.

Novantrone kan ges tillsammans med ett flertal andra cytostatika och glukokortikoider. Additiv effekt på benmärgsfunktion och gastrointestinal mukosa har uppstått men varit reversibel. Detta kan undvikas genom lämpliga dosanpassningar.

Barn med akut myeloisk leukemi behandlade med ciklosporin och mitoxantron uppvisade en minskning av clearance för mitoxantron med 42% jämfört med barn behandlade med enbart mitoxantron.

Graviditet: Under graviditet, speciellt under den första trimestern, skall cytostatika ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret. Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Novantrone anses vara en potentiellt teratogen substans för människa på grund av sin verkningsmekanism och de effekter på utveckling som påvisats för likartade medel. Kvinnor i fertil ålder skall avrådas från att bli gravida. På fertila kvinnor ska ett graviditetstest utföras före varje dos, och resultatet vara känt före administrering av läkemedlet. Om detta läkemedel används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandlingstiden, ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret.

Amning: Passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även vid terapeutiska doser. Signifikanta koncentrationer av mitoxantron (18 nanogram/ml) har rapporterats i modersmjölk 28 dagar efter avslutad administrering. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos barnet, ska amning avbrytas innan behandling påbörjas.

Inga studier har utförts. Novantrone kan ge biverkningar som förvirring och dåsighet vilket bör beaktas vid bilkörning och precisionsbetonat arbete.

Benmärgshämningen är den dosbegränsande bieffekten av mitoxantron.
Hjärtfunktionen bör följas noggrant under behandling.

Klassificering av organsystem	Mycket vanliga (1/10)	Vanliga (1/100, <1/10)	Mindre vanliga (1/1000, <1/100)
Infektioner och infestationer	Infektion	Övre luftvägsinfektion, pneumoni, sepsis
Blodet och lymfsystemet	Myelosuppression, benmärgshypoplasi, trombocytopeni, leukopeni, granulocytopeni, neutropeni, anemi, hemorragi, onormalt antal leukocyter	Blödning
Hjärtat		Hjärtsvikt, sinusbradykardi, EKG-förändringar, hypotoni.
Magtarmkanalen	Illamående, kräkning, diarré, förstoppning, stomatit, mukosit.	Gastrointestinal blödning.
Lever och gallvägar		Levertoxicitet
Hud och subkutan vävnad	Alopeci	Hudutslag, erytem.	Blåfärgning av hud och ögonvitor.
Centrala och perifera nervsystemet		Anorexi, huvudvärk	Ångest, förvirring
Njurar och urinvägar		Njurtoxicitet
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Feber, buksmärtor	Trötthet, ödem

Följande biverkningar har rapporterats, men biverkningsfrekvensen har inte bestämts: Urinvägsinfektion, opportunistiska infektioner, pankreatit, akut myeloisk leukemi, myelodysplastiskt syndrom, akut leukemi, blåmärke, anafylaxi/anafylaktoida reaktioner (inkluderande chock), dåsighet, parestesier, asymptomatisk nedsatt vänsterkammarfunktion, kardiomyopati, hjärtinfarkt, arytmi, dyspné, förhöjt ASAT, vävnadsnekros, nagelbäddsförändringar, extravasering*, blågrön missfärgning av urinen, förhöjt serumkreatinin resp. ökad kvävehalt i plasma, amenorré, svaghet, viktförändringar.

* Extravasering vid infusionsområdet har rapporterats, vilket kan leda till erytem, svullnad, smärta, brännande känsla och/eller blå missfärgning av hud. Extravasering kan leda till vävnadsdöd som kan kräva debridering och hudtransplantation. Flebit har också rapporterats vid infusionsområdet.

Benmärgshämningen kan vara mer uttalad och förlängd hos patienter, som tidigare erhållit kemo- eller strålterapi. Patienter med tidigare antracyklin- och/eller strålbehandling samt med underliggande kardiovaskulär sjukdom löper ökad risk för hjärtpåverkan.

Det finns post-marketing rapporter om kardiotoxicitet vid behandling med Novantrone vid kumulativa doser lägre än 100 mg/m². Många av patienterna som fick Novantrone för en onkologisk indikation var också exponerade för andra kardiotoxiska läkemedel.

Antidot saknas. Hematologisk-, gastrointestinal-, lever och njurtoxicitet kan ses beroende på given dos och patientens tillstånd. Vid överdosering bör patienten övervakas noga och symptomatisk och stödjande behandling insättas. Hematologisk support och antimikrobiell behandling kan krävas vid längre perioder av svår myelosuppression.

I enstaka fall har dödsfall förekommit som en följd av allvarlig leukopeni och infektioner hos patienter som fått bolusinjektioner på mer än 10 gånger den rekommenderade dosen. Studier har inte utförts på patienter med svår njursvikt, men eftersom Novantrone i stor omfattning är vävnadsbundet, kan peritonealdialys och hemodialys inte förväntas vara effektivt vid behandling av överdosering.

Farmakoterapeutisk grupp: Antracykliner och närbesläktade substanser

ATC-kod: L01DB07.

Mitoxantron binds till DNA med vätebindningar som orsakar korsbindningar och brott på DNA. Mitoxantron reagerar också med ribonukleinsyra (RNA) och inhiberar starkt topoisomeras II, ett enzym som ansvarar för upplindning och reparering av skadat DNA. Substansen har cytotoxisk effekt på såväl prolifererande som icke-prolifererande odlade humana celler, vilket tyder på att mitoxantron ej är cellcykelfas-specifikt. Mitoxantron har vistat sig in vitroinhibera B-cell-, T-cell- och makrofagproliferation och försämra antigenpresentation samt sekretion av interferon gamma, TNFoch IL-2.
Mitoxantron är partiellt korsresistent med doxorubicin.

Efter intravenös tillförsel av mitoxantron sker en omfattande vävnadsdistribution och trifasisk elimination av substansen. Mitoxantron passerar inte blod-hjärn-barriären. Halveringstiden i plasma för elimineringsfasen är 10-40 timmar, men mycket längre tider, mellan 7 och 12 dagar, har rapporterats. Mitoxantron binds till 78% till plasmaproteiner. Under en femdagarsperiod efter intravenös tillförsel utsöndras mitoxantron till cirka 18% via gallan, medan endast cirka 10% återfinns i urinen (varav cirka 65% i oförändrad form).

Liksom andra antracykliner och cytotoxiska läkemedel förmodas mitoxantron påverka fertiliteten, samt vara embryo/fetotoxiskt, teratogent och gentoxiskt.

1 ml koncentrat till infusionsvätska innehåller:

Natriumklorid 8,0 mg

Vattenfri natriumacetat 0,05 mg

Koncentrerad ättiksyra 0,46 mg

Natriumsulfat 0,15 mg

Vatten för injektionsvätskor till 1 ml

Tills specifika kompatibilitetsuppgifter föreligger är det rekommendabelt att icke blanda Novantrone i samma infusion som andra läkemedel. Mitoxantron är inkompatibelt med heparin (utfällning).

Obruten förpackning: 3 år

Bruten förpackning: 7 dagar

Färdigberedd lösning: används omedelbart

Obruten förpackning: Får ej frysas

Bruten förpackning: Får ej frysas

Färdigberedd lösning: Förvaras i skydd mot kyla

Injektionsflaskor av glas, innehållande 5 ml och10 ml.

Beträffande administreringsteknik och hanteringsföreskrifter hänvisas även till Arbetsmiljöverkets gällande föreskrifter om cytostatika och andra läkemedel med bestående toxisk effekt.

Beredning och administreringssätt:Novantrone koncentrat till infusionsvätska skall spädas med minst 50 ml natriumklorid infusionsvätska 9 mg/ml, glukos infusionsvätska 50 mg/ml eller natriumklorid 1,8 mg/ml i glukos 40 mg/ml. Novantrone kan spädas ytterligare med samma lösningar och ska användas inom 12 timmar. Den utspädda lösningen ska tillföras långsamt som en fritt rinnande intravenös infusion tillsammans med ovanstående lösningar under minst 3 minuter.

Hantering:Försiktighet bör iakttagas vid hantering och beredning av Novantrone-lösningar. Bruk av skyddsglasögon, skyddshandskar och skyddsrock rekommenderas. Hanterings- och skyddsföreskrifter finns bipackade varje förpackning av Novantrone 2 mg/ml koncentrat till infusionsvätska.

Om extravasal injektion uppstår skall tillförseln av Novantrone avbrytas och därefter påbörjas i en annan ven.

Novantrone kan orsaka bestående fläckar på absorberande material.

Meda AB

Box 906

170 09 Solna

10662

1987-10-29/2005-12-13

2013-04-08