PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Pamidronat Teva 3 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 3 mg pamidronatdinatrium motsvarande 2,527 mg pamidronatsyra.

1 injektionsflaska med 5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 15 mg pamidronatdinatrium.

1 injektionsflaska med 10 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 30 mg pamidronatdinatrium.

1 injektionsflaska med 20 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 60 mg pamidronatdinatrium.

1 injektionsflaska med 30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 90 mg pamidronatdinatrium.

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per enskild dos, dvs den är i huvudsak ”natrium-fri”.

För fullständig företeckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Klar och färglös lösning, fri från synliga partiklar.

pH: 7,0 – 8,0

Osmolaritet: 31 mOsmol/l

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandling av tillstånd kopplade till ökad osteoklastaktivitet:

Tumörinducerad hyperkalcemi

Osteolytiska lesioner hos patienter med benmetastaser av bröstcancer som tillägg till specifik tumörbehandling

Osteolytiska lesioner vid multipelt myelom i stadium III

4.2 Dosering och administreringssätt

Pamidronatdinatrium får aldrig ges som en bolusinjektion (se avsnitt 4.4). Pamidronat Teva 3 mg/ml är ett koncentrat till infusionsvätska och måste därför alltid spädas med kalciumfri infusionslösning (0,9% natriumkloridlösning eller 5% glukoslösning) före användning. Den färdiga lösningen måste ges som långsam infusion (se även avsnitt 4.4).

Använd endast nyberedda och klara lösningar.

Information om blandbarhet med infusionslösningar, se avsnitt 6.6.

Infusionshastigheten ska inte överstiga 60 mg/timme (1 mg/min), och koncentrationen av pamidronatdinatrium i infusionslösningen ska inte överstiga 90 mg/250 ml. En dos av 90 mg ska normalt ges som infusion under 2 timmar i 250 ml lösning för infusion. För patienter med konstaterad eller misstänk nedsatt njurfunktion (t ex patienter med tumörinducerad hyperkalcemi eller multipelt myelom) rekommenderas dock att infusionshastigheten inte överstiger 90 mg i 500 ml under 4 timmar.

För att minimera lokala reaktioner på infusionsstället, skall kanylen sättas in försiktigt i en relativt stor ven.

Vuxna och äldre

Övervägande lytiska benmetastaser och multipelt myelom

Den rekommenderade dosen av pamidronatdinatrium vid behandling av övervägande lytiska benmetastaser och multipelt myelom är 90 mg administrerat som en enstaka infusion var 4:e vecka.

Hos patienter med benmetastaser som får kemoterapi med 3 veckors intervall, kan 90 mg pamidronatdinatrium istället ges samtidigt med kemoterapi i 3 veckors intervall.

Tumörinducerad hyperkalcemi

Patienter måste hållas väl hydrerade med 0,9% natriumkloridlösning, före och under administrering av pamidronatdinatrium.

Den totala dosen pamidronatdinatrium som används vid en behandling beror på patientens initiala kalciumnivåer i serum. Följande riktlinjer har tagits fram från kliniska data för -okorrigerade kalciumvärden. De angivna dosnivåerna kan även tillämpas för kalciumvärden som korrigerats för serumprotein eller albumin hos rehydrerade patienter.

Tabell 1. Rekommenderade doser enligt kalciumnivåer i serum

Initialt serumkalcium		Rekommenderad total dos
(mmol/l)	(mg %)	(mg)
upp till 3,0	upp till 12,0	15-30
3,0-3,5	12,0-14,0	30-60
3,5-4,0	14,0-16,0	60-90
> 4,0	> 16,0	90

Den totala dosen av pamidronatdinatrium kan ges antingen som en enstaka infusion eller som flera infusioner under 2–4 dagar i följd. Den maximala dosen per behandling är 90 mg för såväl den första som följande behandlingar.

En signifikant minskning av serumkalcium observeras i allmänhet 24-48 timmar efter administrering av pamidronatdinatrium, och normalisering uppnås oftast inom 3 till 7 dagar. Om normokalcemi inte uppnås inom den tiden, kan ytterligare en dos ges. Varaktigheten av svaret kan variera från patient till patient, och behandlingen kan upprepas varje gång som hyperkalcemi återkommer. Tillgänglig klinisk erfarenhet tyder på att pamidronatdinatrium kan bli mindre effektivt när antalet behandlingar ökar.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Pamidronatdinatrium bör inte ges till patienter med gravt nedsatt njursfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) utom vid livshotande tumörinducerad hyperkalcemi då fördelarna uppväger den potentiella risken. Det finns endast begränsad klinisk erfarenhet från patienter gravt nedatt njurfunktion varför inga dosrekommendationer kan ges för denna patientgrupp (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Som med andra intravenösa bisfosfonater rekommenderas att njurfunktionen övervakas, till exempel genom mätning av serumkreatinin före varje dos pamidronatdinatrium. Om patienter som ges pamidronatdinatrium för benmetastaser eller multipelt myelom visar tecken på försämring av njurfunktionen bör behandlingen med pamidronatdinatrium skjutas upp tills njurfunktionen återgått till baslinjevärdet ±10%. Denna rekommendation baseras på en klinisk studie, i vilken försämring av njurfunktionen definierades enligt följande:

• För patienter med normalt baslinjevärde för kreatinin, en ökning med 0,5 mg/dl.

• För patienter med avvikande baslinjevärde för kreatinin, en ökning med 1,0 mg/dl.

En farmakokinetiskstudie i cancerpatienter med normal eller nedsatt njurfunktion indikerar att dosjustering inte är nödvändig hos patienter med mild (kreatininclearance 61–90 ml/min) till måttligt (kreatininclearance 30–60 ml/min) nedsatt njurfunktion. Hos dessapatienter bör infusionshastigheten inte överstiga 90 mg/4 timmar (ca 20–22 mg/timme).

Nedsatt leverfunktion

En farmakokinetisk studie indikerar att dosjustering inte är nödvändig hos patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2). Pamidronatdinatrium har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4), varför pamidronatdinatrium ska administreras med försiktighet till denna patientpopulation.

Barn och ungdomar (<18 år)

Det finns ingen klinisk erfarenhet av användning av pamidronatdinatrium hos barn. Pamidronatdinatrium rekommenderas därför endast för användning hos vuxna patienter tills ytterligare erfarenhet har erhållits.

4.3 Kontraindikationer

Pamidronatdinatrium är kontraindicerat:

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Pamidronatdinatrium får aldrig ges som en bolusinjektion, utan ska alltid spädas och ges som en långsam intravenös infusion (se avsnitt 4.2).

Före administrering av Pamidronat Teva ska patienterna undersökas för att säkerställa att de är ordentligt hydrerade. Detta är särskilt viktigt hos patienter som får diuretikabehandling.

Hyperkalcemirelaterade metaboliska standardparametrar, som t ex serumkalcium och fosfat bör följas när behandling med pamidronatdinatrium påbörjats. Patienter som har genomgått tyreoideakirurgi kan vara särskilt disponerade att utveckla hypokalcemi på grund av relativ hypoparatyreoidism.

Hos patienter med hjärtsjukdom, i synnerhet hos äldre, kan överbelastning med extra koksaltlösning utlösa hjärtsvikt (vänsterkammarsvikt eller kronisk hjärtinsufficiens). Feber (influensaliknande symtom) kan även bidra till sådan försämring.

Hos några patienter med tumörinducerad hyperkalcemi har kramper uppträtt på grund av elektrolytförändringar kopplade till detta tillstånd och dess effektiva behandling.

Hos patienter med anemi, leukopeni eller trombocytopeni skall regelbunden hematologisk bedömning göras.

Detta läkemedel innehåller 0,65 mmol natrium per maximal dos (90 mg). Detta bör beaktas för patienter som står på en natriumreducerad kost.

Särskilda populationer

Nedsatt njurfunktion

Bisfosfonater, inklusive pamidronatsyra, har uppvisat samband med njurtoxicitet som försämrad njurfunktion och risk för njursvikt. Försämrad njurfunktion som utvecklats till njursvikt och dialys har rapporterats hos patienter efter initial dos eller enkeldos av pamidronatdinatrium.

Försämrad njurfunktion (inklusive njurinsufficiens) har också rapporterats efter långtidsbehandling med pamidronatdinatrium hos patienter med multipelt myelom.

Pamidronadinatrium utsöndras intakt primärt via njurarna (se avsnitt 5.2) och det finns således en ökad risk för njurbiverkningar hos patienter med nedsatt njurfunktion.

På grund av risken för kliniskt signifikant försämring av njurfunktion, vilket kan leda till njursvikt, bör enkeldoser med pamidronatdinatrium inte överstiga 90 mg, och den rekommenderade infusionshastigheten bör beaktas (se avsnitt 4.2).

Som med andra intravenösa bisfosfonater rekommenderas att njurfunktionen kontrolleras, till exempel genom mätning av serumkreatinin före varje dos pamidronatdinatrium.

Standardlaboratorieparametrar och kliniska njurfunktionsparametrar ska utvärderas före varje administrering av pamidronatdinatrium hos patienter som får infusioner av pamidronatdinatrium ofta och under en längre tid och i synnerhet hos patienter som redan har existerande njursjukdom eller med predisposition för nedsatt njurfunktion (t ex patienter med multipelt myelom och/eller tumörinducerad hyperkalcemi).

För patienter som behandlas med pamidronatdinatrium för benmetastaser eller multipelt myelom och som visar tecken på försämrad njurfunktion bör behandlingen med pamidronatdinatrium tillfälligt avbrytas (se avsnitt 4.2).

Pamidronatdinatrium bör inte administreras till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) annat än i fall av livshotande tumörindicerad hyperkalcemi, där fördelarna är större än den potentiella risken (se avsnitt 4.2). Eftersom endast begränsade farmakokinetiska data finns för patienter med gravt nedsatt njurfunktion, kan inga dosrekommendationer ges för denna patientkategori (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Pamidronatdinatrium bör inte administreras tillsammans med andra bisfosfonater eftersom den kombinerade effekten inte har studerats.

Det finns mycket liten erfarenhet av användning av pamidronatdinatrium till hemodialyspatienter.

Nedsatt leverfunktion

Inga specifika rekommendationer kan ges avseende patienter med svår leversvikt, eftersom det saknas kliniska data (se avsnitt 4.2).

Kalcium och D-vitamintillskott

Om hyperkalcemi inte föreligger ska patienter med framförallt lytiska benmetastaser eller multipelt myelom, som löper risk för kalcium- eller D-vitaminbrist (t ex genom malabsorption eller brist på exponering för solljus) samt patienter med Pagets sjukdom, få kalcium och vitamin D-tillskott peroralt för att minska risken för hypokalcemi.

Osteonekros i käkbenet

Osteonekros i käkbenet (ONJ) har rapporterats hos patienter, framförallt hos cancerpatienter som behandlats med bisfosfonater (inklusive pamidronatdinatrium). Många av dessa patienter erhöll även kemoterapi eller kortikosteroider. Många av patienterna uppvisade tecken på lokal infektion, inklusive osteomyelit.

Erfarenheter efter marknadsintroduktion samt från litteratur, påvisar en högre frekvens för osteonekros i käken baserat på tumörtyp (avancerad bröstcancer, multipelt myelom) och tandstatus (tandextraktion, peridontala sjukdomar, lokala skador inklusive dåligt passande proteser).

Patienter bör upprätthålla en god munhygien och bör genomgå en tandläkarundersökning med förebyggande dentala åtgärder innan behandling med bisfosfonater påbörjas.

Under behandling bör dessa patienter om möjligt undvika invasiv tandvård. För patienter som utvecklar osteonekros i käken då de behandlas med bisfosfonater kan tandkirurgi förvärra tillståndet. Det finns inga tillgängliga data som visar om avbruten behandling med bisfosfonater minskar risken för osteonekros i käken för patienter som behöver genomgå tandingrepp. Den behandlande läkaren bör genom klinisk bedömning styra behandlingsplanen grundat på nytta‑/riskutvärdering för den enskilde patienten.

Muskuloskeletal smärta

Erfarenhet efter marknadsgodkännandet: Fall av allvarlig och emellanåt invalidiserande skelett-, led- och/eller muskelsmärta har rapporterats hos patienter som tagit bisfosfonater. Emellertid är dessa rapporter få. Pamidronatdinatrium för infusion tillhör läkemedelsgruppen bisfosfonater. Uppkomsten av symptomen varierar från en dags till flera månaders användning av läkemedlet. Symptomen hos de flesta patienterna lindrades efter att behandlingen avbrutits. Hos ett antal patienter återkom symptomen när de åter behandlades med samma läkemedel eller en annan bisfosfonat.

Atypiska femurfrakturer

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Dessa tvärgående eller korta, sneda frakturer kan inträffa var som helst längs femur, från strax under den mindre trokantern till strax ovanför epikondylerna.

Frakturerna inträffar efter minimalt eller inget trauma och en del patienter upplever smärta i lår eller ljumske, ofta förenat med röntgenologisk stressfraktur, veckor till månader före den kompletta femurfrakturen.

Frakturerna är ofta bilaterala, därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlats med bisfosfonater och som har ådragit sig en fraktur i femurskaftet. Dålig läkning av dessa frakturer har också rapporterats. Utsättning av bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör övervägas i avvaktan på utvärdering av patienten och baseras på en individuell nytta-risk-bedömning.

Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att rapportera smärta i lår, höft eller ljumske och varje patient med sådana symptom bör utredas med frågeställningen inkomplett femurfraktur.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Pamidronatdinatrium har administrerats samtidigt med vanligen använda anti-tumörläkemedel utan några interaktioner.

Pamidronatdinatrium har använts i kombination med kalcitonin hos patienter med allvarlig hyperkalcemi, vilket resulterade i en synergistisk effekt med en snabbare sänkning av kalciumnivåer i serum.

Försiktighet anbefalls om pamidronatdinatrium används tillsammans med andra potentiellt nefrotoxiska produkter.

Hos patienter med multipelt myelom kan risken för nedsatt njurfunktion öka när pamidronatdinatrium används i kombination med talidomid.

Eftersom pamidronat binder till ben, kan det teoretiskt störa skelettscintigrafiundersökningar.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med pamidronatdinatrium saknas. Det finns inga klara bevis för teratogenicitet i djurstudier. Pamidronat kan utgöra en risk för fostret/det nyfödda barnet på grund av den farmakologiska effekten på kalciumbalansen. Vid administrering till djur under hela gestationsfasen kan pamidronat orsaka störningar i benmineraliseringen, speciellt i de långa rörbenen medförande vinkelfelställning. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Dystoci har observerats hos råttor.

Den potentiella risken för människa är okänd. Därför bör pamidronatdinatrium inte ges till gravida kvinnor, förutom vid fall av livshotande hyperkalcemi.

Amning

Det är inte känt om Pamidronat Teva utsöndras i modersmjölk. Erfarenheten är mycket begränsad men det finns indikationer på att pamidronat kan finnas i modersmjölk, men då under mätbara nivåer. Den orala biotillgängligheten är dessutom låg, vilket gör att totalabsorption för det ammande barnet inte är sannolik. En studie med diande råttor har visat att pamidronat passerar över i mjölken. Men då erfarenheten är mycket begränsad och då pamidronat har en betydande påverkan på benmineraliseringen, rekommenderas inte amning under behandling.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter bör underrättas om att somnolens och/eller yrsel kan förekomma efter infusion med pamidronatdinatrium. I sådana fall bör de inte framföra fordon, använda maskiner som kan vara farliga eller delta i andra aktiviteter som kan bli farliga på grund av försämrad uppmärksamhet.

4.8 Biverkningar

Biverkningar av pamidronatdinatrium är oftast milda och övergående. De vanligaste biverkningarna är asymtomatisk hypokalcemi och feber (en ökning av kroppstemperaturen med 1–2°C). Dessa biverkningar inträffar vanligen under de första 48 timmarna efter infusion. Febern försvinner vanligtvis spontant och kräver inte behandling.

Biverkningarna (tabell 2) är indelade i olika frekvenser med de mest vanliga först: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000, inklusive enskilda rapporter), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Följande biverkningar rapporterades i kliniska studier och efter marknadsintroduktion av pamidronat.

Tabell 2. Biverkningar

Infektioner och infestationer	Mycket sällsynta: Reaktivering av Herpes simplex och Herpes zoster.
Blodet och lymfsystemet	Vanliga: Anemi, trombocytopeni, lymfocytopeni. Mycket sällsynta: Leukopeni.
Immunsystemet	Mindre vanliga: Allergiska reaktioner, inklusive anafylaktiska reaktioner, bronkospasm/dyspné, Quinckes (angioneurotiskt) ödem. Mycket sällsynta: Anafylaktisk chock.
Metabolism och nutrition	Mycket vanliga: Hypokalcemi, hypofosfatemi. Vanliga: Hypokalemi, hypomagnesemi. Mycket sällsynta: Hyperkalemi, hypernatremi.
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga: Symtomatisk hypokalcemi (parestesi, tetani), huvudvärk, sömnlöshet, sömnighet. Mindre vanliga: Krampanfall, agitation, yrsel, letargi. Mycket sällsynta: Förvirring, synhallucinationer.
Ögon	Vanliga: Konjunktivit. Mindre vanliga: Uveit (irit, iridocyklit). Mycket sällsynta: Sklerit, episklerit, xantopsi. Ingen känd frekvens: Orbital inflammation.
Hjärtat och blodkärl	Mycket sällsynta: Vänsterkammarsvikt (dyspné, lungödem), kronisk hjärtinsufficiens (ödem) på grund av vätskeöverbelastning. Ingen känd frekvens: Förmaksflimmer.
Blodkärl	Vanliga: Hypertoni. Mindre vanliga: Hypotoni.
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Mycket sällsynta: Akut respiratoriskt distress-syndrom, interstitiell lungsjukdom.
Magtarmkanalen	Vanliga: Illamående, kräkningar, anorexi, buksmärta, diarré, förstoppning, gastrit. Mindre vanliga: Dyspepsi.
Hud och subkutan vävnad	Vanliga: Hudutslag. Mindre vanliga: Klåda.
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga: Övergående bensmärta, artralgi, myalgi, generaliserad smärta. Mindre vanliga: Muskelkramper, osteonekros.
Njurar och urinvägar	Mindre vanliga: Akut njursvikt. Sällsynta: Fokal segmental glomeruloskleros inbegripet den kollapsande varianten, nefrotiskt syndrom. Mycket sällsynta: Försämring av redan existerande njursjukdom, hematuri, sjukdom i njurtubuli, tubulointerstitiell nefrit, glomerulonefropati.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga: Feber och influensaliknande symtom, ibland åtföljda av sjukdomskänsla, stelhet, trötthet och blodvallningar. Vanliga: Reaktioner på infusionstället (smärta, rodnad, svullnad, induration, flebit, tromboflebit).
Undersökningar	Vanliga: Ökade serumhalter av kreatinin. Mindre vanliga: Onormala värden vid leverfunktionstest, ökade serumhalter av urea.

Förmaksflimmer

När effekten av zoledronsyra (4 mg) och pamidronat (90 mg) jämfördes i en klinisk studie, var frekvensen av förmaksflimmer som biverkan högre i pamidronatgruppen (12/556; 2,2%) än i zoledronsyragruppen (3/563; 0,5%). Det har tidigare observerats i en klinisk studie med patienter med postmenopausal osteoporos att zoledronsyrabehandlade patienter (5 mg) hade en ökad frekvens av förmaksflimmer som allvarlig biverkan jämfört med placebo (1,3% jämfört med 0,6%). Enstaka fall av ökad incidens av förmaksflimmer har också rapporterats i några studier med andra bisfosfonater. Mekanismen bakom den ökade incidensen av förmaksflimmer i enskilda studier i samband med bisfosfonatbehandling, inklusive pamidronatbehandling, är okänd.

Erfarenheter efter marknadsintroduktion

Efter marknadsintroduktion av pamidronat har följande reaktioner rapporterats. Eftersom dessa rapporter kommer från en population av okänd storlek och även påverkas av andra faktorer är det inte möjligt att med säkerhet beräkna frekvensen eller fastställa ett orsakssamband med läkemedelsexponeringen.

Fall av osteonekros (främst i käken), övervägande hos cancerpatienter som behandlats med bisfosfonater, inklusive pamidronatdinatrium (frekvens: mindre vanliga) har rapporterats. Många av dessa patienter hade tecken på lokal infektion inklusive osteomyelit. Huvudparten av rapporterna gäller patienter med cancer som genomgått tandutdragning eller annan oralkirurgi. Det finns många väldokumenterade riskfaktorer för osteonekros i käken bl a cancerdiagnos, samtidig läkemedelsbehandling (t ex kemoterapi, strålbehandling, kortikosteroider) och sjukdomstillstånd (t ex anemi, koagulationsrubbningar, infektion, tidigare sjukdom i munhålan). Även om orsakssambandet inte är säkerställt bör oral kirurgi undvikas, eftersom läkningen kan bli fördröjd (se avsnitt 4.4). Data tyder på en större frekvens av rapporter över osteonekros i käken baserat på tumörtyp (avancerad bröstcancer, multipelt myelom).

Efter marknadsintroduktion har följande biverkningar rapporterats (frekvens: sällsynt):

Atypiska subtrokantära och diafysära femurfrakturer (bisfosfonat klassbiverkning).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Patienter som fått högre doser än de rekommenderade bör övervakas noggrant. Vid signifikant hypokalcemi med parestesier, tetani och hypotoni kan tillståndet avhjälpas med en infusion av kalciumglukonat. Akut hypokalcemi förväntas inte uppträda med pamidronat, eftersom plasmakalciumnivåerna i plasma faller gradvis under flera dagar efter behandlingen.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar benvävnad och mineralisering, bisfosfonater

ATC-kod: M05BA03

Pamidronatdinatrium är en potent hämmare av osteoklastisk benresorption. Det binds kraftigt till hydroxiapatitkristaller, och hämmar bildning och upplösning av dessa kristallerin vitro. Hämning av osteoklastisk benresorption in vivo kan åtminstone till en del bero på läkemedlets bindning till benmineralet.

Pamidronat undertrycker osteoklastprekursorers åtkomst till ben. Det verkar dock som om den övervägande vekningsmekanismen in vitro och in vivo är den lokala och antiresorptiva effekten av bisfosfonat bundet till ben.

Experimentella studier har visat att pamidronat inhiberar tumörinducerad osteolys när det ges före eller vid inokulering eller transplantering med tumörceller. Biokemiska förändringar som avspeglar pamidronatdinatriums inhiberande effekt på tumörinducerad hyperkalcemi karakteriseras av en minskning av serumkalcium och serumfosfat samt sekundärt av minskning av utsöndring av kalcium, fosfat och hydroxiprolin i urinen.

Hyperkalcemi kan leda till volymförlust av extracellulärvätska och minskning av den glomerulära filteringshastigheten (GFR). Genom att hyperkalcemin regleras förbättrar pamidronatdinatrium GFR och sänker förhöjda serumkreatininnivåer för de flesta patienter.

Kliniska studier hos patienter med bröstcancer och övervägande lytiska benmetastaser eller med multipelt myelom visade att pamidronatdinatrium förhindrade eller fördröjde skelettrelaterade händelser (hyperkalcemi, frakturer, strålningsterapi, benkirurgi, ryggmärgskompression) och minskade bensmärta.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Allmänt

Pamidronat har stark affinitet till mineraliserade vävnader, och total eliminering av pamidronat från kroppen har inte observerats inom kliniska prövningars tidsram. Mineraliserade vävnader betraktas därför som platser för "skenbar eliminering".

Absorption

Pamidronatdinatrium ges som intravenös infusion. Definitionsmässigt är absorptionen fullständig vid infusionens slut.

Distribution

Plasmakoncentrationen av pamidronat stiger snabbt efter infusionens start och faller snabbt när infusionen avbryts. Den skenbara halveringstiden i plasma är ungefär 0,8 timmar. Skenbara steady state-koncentrationer uppnås därför vid infusioner som tar längre tid än ungefär 2-3 timmar. Toppkoncentrationer av pamidronat i plasma av ungefär 10 nmol/ml uppnås efter en intravenös infusion av 60 mg pamidronat som ges under 1 timme.

Hos både djur och människa blir ungefär lika stor del av dosen kvar i kroppen efter varje dos av pamidronatdinatrium. Det tyder på att ackumuleringen av pamidronat i benvävnad inte är kapacitetsbegränsad, utan enbart beror på den tillförda totala kumulativa dosen. Andelen cirkulerande pamidronat som är bunden till plasmaproteiner är relativt låg (omkring 54%) och ökar om kalciumkoncentrationerna är patologiskt förhöjda.

Eliminering

Pamidronat tycks inte elimineras genom metabolism utan utsöndras nästan uteslutande via njurarna. Efter en intravenös infusion återfinns ungefär 20‑55% av dosen i urinen inom 72 timmar som oförändrat pamidronatdinatrium. Inom tidsramen för kliniska studier finns den återstående delen av dosen kvar i kroppen. Hur stor procent av dosen som blir kvar i kroppen är oberoende av såväl dos (område 15‑180 mg) som infusionshastighet (område 1,25‑60 mg/timme). Pamidronats eliminering via urinen uppvisar två nedbrytningsfaser med skenbara halveringstider av ungefär 1,6 och 27 timmar. Skenbar total plasmaclearance är ungefär 180 ml/min och skenbar renalt clearance är ungefär 54 ml/min. Renalt clearence tenderar att korrelera med kreatininclearance.

Patientkaraktäristika

Pamidronatdinatriums leverclearance och metabola clearance är obetydliga. Pamidronat Teva har sålunda liten potential för interaktioner med andra läkemedel, såväl på metabolisk nivå som på proteinbindningsnivå (se avsnitt 5.2 ovan).

Särskilda populationer

Nedsatt leverfunktion

Pamidronats farmakokinetik studerades hos manliga cancerpatienter som löpte risk för benmetastaser med normal leverfunktion (n=6) och mild till måttligt nedsatt leverfunktion (n=9). Varje patient fick en enkeldos med 90 mg pamidronat som infusion under 4 timmar. Det var en statistiskt signifikant skillnad i famakokinetiken mellan patienter med normal leverfunktion och patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion fick högre genomsnittligt AUC (39,7%) och C_max(28,6%). Skillnaden ansågs inte vara kliniskt relevant. Den genomsnittliga kvoten av logtransformerade parametrar för patienter med nedsatt vs normal leverfunktion var 1,38 (90% KI 1,12‑1,70, P=0,02) för AUC och 1,23 (90% KI 0,89‑1,70, P=0,27) för C_max. Pamidronat eliminerades dock fortfarande snabbt från plasma. Läkemedelsnivåerna var inte mätbara hos patienter efter 12‑36 timmar efter infusion av läkemedlet. Eftersom pamidronat ges på månadsbasis, förväntas ingen ackumulering av läkemedlet. Inga ändringar i dosering av pamidronat rekommenderas för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Nedsatt njurfunktion

En farmakokinetisk studie på cancerpatienter visade ingen skillnad i pamidronats plasma-AUC mellan patienter med normal njurfunktion och patienter med mild till måttlig njurinsufficiens. Hos patienter med svår njurinsufficiens (kreatininclearance <30 ml/min) var AUC för pamidronat ungefär 3 gånger högre än hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance >90 ml/min). Eftersom det endast finns begränsad farmakokinetisk data från patienter med svår njurinsufficiens kan inga dosrekommendationer göras för denna patientgrupp (se avsnitt 4.2 och 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Pamidronatdinatriums toxicitet karakteriseras av direkta (cytotoxiska) effekter på organ med mycket riklig blodförsörjning, särskilt njurarna efter intravenös administrering. Substansen är inte mutagen och förefaller inte ha någon karcinogen potential.

I djurstudier med råtta och kanin medförde en enstaka intravenös infusion av pamidronatdinatrium maternell toxicitet och fosterskador då det gavs i doser som var 0,6 till 8,3 gånger den högsta rekommenderade dosen för människa. Effekterna inkluderar utdragen förlossning som leder till dystoci, och förkortade skelettben hos fostret. Data från djurstudier tyder på att upptag av bisfosfonater är större i fostrets skelett än i mammans.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumhydroxid (för pH-justering)

Saltsyra, 4-procentig lösning (för pH-justering)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Pamidronat bildar komplex med divalenta katjoner och ska inte tillsättas till kalciumhaltiga intravenösa lösningar.

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

Lösningar av pamidronatdinatrium är inte lösliga i lipofila näringslösningar, till exempel sojabönsolja.

6.3 Hållbarhet

Oöppnad injektionsflaska: 3 år

Hållbarhet efter spädning i 5-procentig glukoslösning eller i 0,9-procentig natriumkloridlösning: kemisk och fysikalisk stabilitet under användning har visats vid förvaring i 96 timmar vid 25°C.

Ur mikrobiologisk synpunkt bör den utspädda lösningen användas omedelbart. Om lösningen inte används omedelbart, ansvarar användaren för förvaringstid och förhållanden före användningen. Tiden bör normalt inte överskrida 24 timmar vid 2‑8°C, såvida inte spädningen utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar

För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaskor av ofärgat glas (Ph. Eur. typ 1) om 5 ml/10 ml/20 ml/30 ml med brombutylgummipropp (Ph. Eur. typ 1).

Förpackningsstorlekar

1, 4 eller 10 flaskor med 5 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

1, 4 eller 10 flaskor med 10 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

1, 4 eller 10 flaskor med 20 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

1, 4 eller 10 flaskor med 30 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Måste spädas med 5-procentig glukoslösning eller 0,9-procentig natriumkloridlösning före administrering.

Koncentrationen av pamidronatdinatrium i infusionslösningen skall inte överstiga 90 mg/250 ml.

Använd inte lösningen om partiklar syns i den.

Eventuellt innehåll som återstår efter användning skall kasseras.

Pamidronat Teva, koncentrat till infusionsvätska, lösning är endast avsett för engångsbruk.

Den spädda lösningen skall kontrolleras visuellt och endast klar partikelfri lösning skall användas.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

22193

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2005-09-23/2010-02-19

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-12-21