PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 hård gelatinkapsel innehåller 250 mg ursodeoxicholsyra.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Kapsel, hård

Vit hård gelatinkapsel (storlek ”0”) innehållande ett vitt till benvitt pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

- För upplösning av röntgenotäta kolesterolgallstenar som har en diameter mindre än 15 mm hos patienter med en fungerande gallblåsa och som inte är indikerade för kirurgisk behandling.

- Pediatrisk population:

Hepatobiliär sjukdom i samband med cystisk fibros hos barn mellan 6 och18 år.

4.2 Dosering och administreringssätt

Inga åldersbegränsningar gäller för användning av Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar. För patienter som väger mindre än 47 kg eller patienter som har svårt att svälja Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar finns andra läkemedelsformer (suspension).

Följande dagliga dos rekommenderas för de olika indikationerna:

För behandling av primär biliär cirros (PBC)

Grad I–III

Den dagliga dosen är beroende av kroppsvikten och varierar mellan 3 och 7 kapslar (12–16 mg) ursodeoxicholsyra per kg kroppsvikt).

Under behandlingens tre första månader ska Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar tas fördelat över dagen. Om leverfunktionen förbättras kan den totala dagliga dosen tas en gång dagligen på kvällen.

Kroppsvikt (kg)	Daglig dos (mg/kg kroppsvikt )	Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar
		Första 3 månaderna			Därefter
		Morgon	Efter-middag	Kväll	Kväll (en gång dagligen)
47–62	12–16	1	1	1	3
63–78	13–16	1	1	2	4
79–93	13–16	1	2	2	5
94–109	14–16	2	2	2	6
Mer än 110		2	2	3	7

Grad IV:

I kombination med ökade serumbilirubinnivåer (> 40 μg/l; konjugerat) ska endast halva normala dosen ges initialt (se dosering för graderna I–III), (6–8 mg ursodeoxicholsyra per kg kroppsvikt per dag, motsvarande cirka 2 till 3 Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar).

Efter detta ska leverfunktionen noggrant monitoreras under flera veckor (en gång varannan vecka under 6 veckor). Om det inte sker någon försämring av leverfunktionen (AP, ALAT, ASAT, gamma-GT, bilirubin) och om ingen ökad klåda förekommer kan dosen ökas ytterligare till den vanliga nivån. Leverfunktionen ska emellertid åter noggrant monitoreras under flera veckor. Om det inte sker någon försämring i leverfunktionen, kan patienten ta normal dos under lång tid.

Patienter med primär biliär cirros (grad IV) utan ökade serumbilirubinnivåer kan få den normala startdosen initialt (se doserna graderna I–III).

Dock bör även i dessa fall leverfunktionen noggrant monitoreras såsom ovan beskrivs. Behandlingen av primär biliär cirros måste regelbundet bedömas baserat på levervärden (lab-värden) och kliniska rön.

Kapslarna ska sväljas hela med lite vätska. Kapslarna ska tas regelbundet.

Upplösning av gallstenar:

Vuxna:Cirka 10 mg ursodeoxicholsyra (UDCA) per kg kroppsvikt dagligen enligt följande:

- upp till 60 kg: 2 kapslar

- 61–80 kg: 3 kapslar

- 81–100 kg: 4 kapslar

- över 100 kg: 5 kapslar

Kapslarna ska sväljas hela med lite vätska på kvällen före läggdags. Kapslarna ska tas regelbundet.

Baserat på nuvarande erfarenhet tar upplösningsprocessen med ursodeoxicholsyra mellan 6 månader och 2 år, beroende på gallstenarnas initiala storlek. För en korrekt bedömning av terapeutiskt resultat är det nödvändigt att i början av behandlingen exakt bestämma storleken på de befintliga stenarna och därefter monitorera dem regelbundet, till exempel var 3–4:e månad med nya röntgenbilder och/eller ultraljud.

Hos patienter vars stenar inte har minskat i storlek efter sex månaders behandling med den nämnda dosen rekommenderas att det biliära litogena indexet fastställs med hjälp av duodenala prover. Om gallan har ett index på > 1,0 är det osannolikt att ett positivt resultat kan uppnås och det är då bättre att överväga en annan form av behandling av gallsten. Behandlingen måste fortgå under 3–4 månader efter att ultraljudsuppföljning har bekräftat fullständig upplösning av gallstenarna. Om behandlingen avbryts under 3–4 veckor leder detta till förnyad övermättnad i gallan och att den totala behandlingstiden förlängs. Då gallstenarna lösts upp och behandlingen avbrutits finns det en risk för recidiv.

Äldre personer:Det finns inga bevis som tyder på att en förändring av dosen för vuxna är nödvändig men försiktighet bör iakttas.

Pediatrisk population:

Barn med cystisk fibros mellan 6 och 18 år: 20 mg/kg/dag uppdelade på 2-3 doser med ytterligare ökning till 30 mg/kg/dag vid behov.

Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar ska inte användas av patienter med:

• akut inflammation i gallblåsa eller i gallvägar

• ocklusion i gallvägarna (ocklusion i gemensamma gallgången eller gallblåsegång)

• frekventa episoder med gallkolik

• röntgentäta kalcifierade gallstenar

• nedsatt kontraktilitet i gallblåsan

• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

misslyckad portoenterostomi eller utebliven återhämtning av bra gallflöde hos barn med gallgångsatresi.

4.4 Varningar och försiktighet

Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar ska tas under medicinsk övervakning.

Under behandlingens första 3 månader ska leverfunktionsparametrar, ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) samt γ-GT monitoreras av läkaren var fjärde vecka, därefter var tredje månad.Förutom möjlighet att identifiera responders och icke-responders bland patienter som behandlas för primär biliär cirros, kan denna monitorering möjliggöra tidig upptäckt av potentiell leverförsämring, speciellt hos patienter med primär biliär cirros i framskridet stadium.

Vid användning vid upplösning av kolesterolgallstenar:

För att bedöma terapeutisk framgång och för att i god tid kunna upptäcka kalcifiering av gallstenar ska, beroende på stenstorleken, gallblåsan visualiseras (oral kolecystografi) med översikts- och ocklusionsbilder i stående och ryggläge (ultraljudskontroll) 6–10 månader efter behandlingens början.

Om gallblåsan inte kan visualiseras på röntgenbilder eller vid fall av kalcifierade gallstenar, nedsatt kontraktilitet hos gallblåsan eller frekventa episoder av gallkolik, ska inte Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar användas.

Vid användning för behandling av primär biliär cirros i framskridet stadium:

I mycket sällsynta fall har dekompensation av levercirros observerats. Denna var delvis reversibel efter att behandlingen avbrutits.

Om diarré inträffar måste dosen reduceras och i fall med ihållande diarré ska behandlingen avbrytas.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar ska inte administreras samtidigt med kolestyramin, kolestipol eller antacida innehållande aluminiumhydroxid och/eller smektit (aluminiumoxid) eftersom dessa preparat binder ursodeoxicholsyra i tarmen och därigenom hämmar dess absorption och effekt. Skulle det vara nödvändigt att använda ett preparat innehållande en av dessa substanser måste det tas minst två timmar före eller efter Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar.

Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar kan öka absorptionen av ciklosporin från tarmen. Hos patienter som får behandling med ciklosporin ska blodkoncentrationen av denna substans kontrolleras av läkaren och dosen ciklosporin anpassas vid behov.

I enstaka fall kan Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar minska absorptionen av ciprofloxacin.

Ursodeoxicholsyra har visats minska maximala koncentrationer i plasma (C_max) och ytan under kurvan (AUC) av kalciumantagonisten nitrendipin.

En interaktion resulterande i en reduktion av terapeutisk effekt av dapson har också rapporterats.

Dessa observationer tillsammans med in vitro-fynd kan indikera en potential hos ursodeoxicholsyra att inducera cytokrom P450 3A-enzymer. Kontrollerade kliniska prövningar har dock visat att ursodeoxicholsyra inte har en relevant inducerande effekt på cytokrom P450 3A-enzymer

Östrogena hormoner och blodkolesterolsänkande medel såsom klofibrat kan öka biliär litiasis, som är en motsatt effekt till ursodeoxicholsyra som används för att lösa upp gallstenar.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Det finns inte tillräckliga data gällande användning av ursodeoxicholsyra, särskilt under graviditetens första trimester. Djurstudierharvisatteratogenaeffekterunder tidig gestationsfas(seavsnitt5.3, Reproduktionstoxicitet). Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar får inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Kvinnor i fertil ålder ska endast behandlas om de använder ett säkert preventivmedel. Icke-hormonella eller orala preventivmedel med östrogen i låg dos rekommenderas.Hos patienter som tar Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar för upplösning av gallstenar ska dock effektiv icke-hormonell preventiv metod användas, eftersom orala hormonella preventivmedel kan öka biliär litiasis.

Eventuell graviditet måste uteslutas innan behandling påbörjas.

Det är inte känt huruvida ursodeoxicholsyra passerar över i bröstmjölk. Därför ska Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar inte tas vid amning. Om behandling med Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar är nödvändig, ska barnet inte ammas.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Ursodeoxycholic acid Strides 250 mg hårda kapslar har ingen effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Bedömningen av biverkningar grundar sig på följande frekvenser:

Mycket vanliga (1/10)

Vanliga (1/100, <1/10)

Mindre vanliga (1/1 000, <1/100)

Sällsynta (1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Magtarmkanalen:

Vanliga: degig avföring eller diarré (rapporterats i kliniska prövningar).

Mycket sällsynta: svår smärta i höger övre del av buken (vid behandling av primär biliär cirros).

Ingen känd frekvens: kräkningar.

Lever och gallvägar:

Mycket sällsynta: kalcifiering av gallstenar, dekompensation vid levercirros (under behandlingen av primär biliär cirros i framskridet stadium). Denna gick delvis tillbaka efter att behandlingen avbrutits.

Ingen känd frekvens: ökade serologiska nivåer av alkalisk fosfatas, γ-GT och bilirubin (hos patienter med PBC i framskridet stadium).

Hud och subkutan vävnad:

Mycket sällsynta: urtikaria.

Ingen känd frekvens: förvärrad klåda (efter att administrering av ursodeoxicholsyra inletts till patienter med cirros).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Diarré kan förekomma vid överdoseringsfall. Generellt sett är andra symtom på överdosering osannolika tack vare att absorptionen av ursodeoxicholsyra minskar med ökande dos och mer utsöndras därför med feces.

Inga speciella motåtgärder är nödvändiga och konsekvenserna av diarré skall behandlas symtomatiskt med återställande av vätske- och elektrolytbalansen.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

ATC-kod: A05AA02, Gallsyror

Gallsyror är de viktigaste komponenterna i gallan och spelar en roll genom att stimulera produktionen av galla. Gallsyrorna är också viktiga för att hålla kolesterol upplöst i gallan. Hos friska individer är förhållandet mellan kolesterolkoncentrationerna och gallsyrorna i gallblåsan sådant att kolesterol hålls löst under största delen av dygnet. Därigenom kan inga gallstenar bildas (gallan är icke-litogen). Hos patienter med kolesterolstenar i gallblåsan har detta förhållande ändrats och gallan är övermättad med kolesterol (gallan är litogen). Efter en tid kan detta orsaka utfällning av kolesterolkristaller och bildandet av gallstenar. Ursodeoxicholsyra kan omvandla litogen galla till icke-litogen galla och också gradvis lösa upp kolesterolgallstenar.

Studier på effekten av ursodeoxicholsyra på kolestas hos patienter med nedsatt biliär dränering och på kliniska symtom hos patienter med biliär cirros har visat en snabb minskning av kolestassymtom i blodet (mätt genom ökade nivåer av alkalisk fosfatas (AP), gamma-GT och bilirubin) och klåda, samt även som minskad trötthet hos de flesta patienterna.

Pediatrisk population

Cystisk fibros

Lång klinisk erfarenhet, upp till 10 år och längre finns tillgänglig gällande behandling med UDCA hos barnpatienter som lider av cystisk fibros i samband med hepatobiliär sjukdom (CFAHD). Det finns bevis på att behandling med UDCA kan minska gallgångsspridning, stoppa progressionen av histologisk skada och hepatobiliära förändringar har till och med gått tillbaka om UDCA tas i ett tidigt skede av CFAHD.Behandling med UDCA bör påbörjas så fort som möjligt efter diagnostiserad CFAHD. Detta för att optimera effektivitet i behandlingen.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Ursodeoxicholsyra uppträder naturligt i kroppen. Efter oral tillförsel absorberas den snabbt och fullständigt. Den är 96–98 % bunden till plasmaproteiner och extraheras effektivt genom levern och utsöndras i gallan som glysin- och taurinkonjugat. I tarmen dekonjugeras och reabsorberas en del av konjugaten. Konjugaten kan också dehydroxyleras till litocholsyra, av vilken en del absorberas, blir sulfat i levern och utsöndras via gallgången.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

a) Akut toxicitet

Studier på akut toxicitet hos djur har inte påvisat några toxiska skador.

b) Kronisk toxicitet

Subkroniska toxicitetsstudier hos apor visade hepatotoxiska effekter i grupperna som gavs höga doser, däribland funktionsändringar (t.ex. leverenzymförändringar) och morfologiska förändringar såsom gallvägsspridning, portala inflammatoriska foci och hepatocellulär nekros. Dessa toxiska effekter kan sannolikast hänföras till litocholsyra, en ursodeoxicholsyrametabolit som hos apor, i motsats till hos människor, inte avgiftas. Klinisk erfarenhet bekräftar att de beskrivna hepatotoxiska effekterna inte har någon uppenbar relevans för människan.

c) Karcinogen och mutagen potential

Vid doser 3,2 gånger den rekommenderade maximumdosen för människa, baserad på kroppsytan, ledde ursodeoxicholsyra till ökad incidens av feokromocytom av binjuremärg hos honråttor i en livstids (2,5 år) studie. Två-års studier på mus och råtta visade inte någon karcinogen potential. En tumörfrämjande effekt av metaboliten litocholsyra observerades när den gavs tillsammans med ett karcinogent ämne. Den kliniska relevansen av dessa undersökningsresultat är okänd.

Genetiska in vitro-och in vivo-toxikologitester med ursodeoxicholsyra var negativa.

Testerna med ursodeoxicholsyra gav inga bevis på mutagen effekt.

d) Reproduktionstoxicitet

I studier på råtta, förekom missbildningar i svansen efter en dos på 2 000 mg ursodeoxicholsyra per kg kroppsvikt. Hos kaniner fanns inga teratogena effekter, fastän embryotoxiska effekter förekom (av en dos på 100 mg per kg kroppsvikt). Ursodeoxicholsyra hade ingen effekt på fertiliteten hos råtta och inverkade inte på den peri-/postnatala utvecklingen hos avkomman.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Kapselinnehåll:

povidon (kollidon K-30) (E1201)

natriumlaurilsulfat (E487)

majsstärkelse

magnesiumstearat (E572)

Kapselhölje:

gelatin (E441)

titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Färglös PVC-film med aluminiumblisterfolie förpackad i kartong.

Kapslarna finns i förpackningar med 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 och 120 kapslar.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Strides Arcolab International Limited

Unit 4, Metro Centre, Tolpits Lane, Watford, Hertfordshire WD 189 SS

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

47461

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2013-12-05

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-02-12