Produktresumé

1Läkemedlets Namn

Accupro comp 10/12,5 mg filmdragerade tabletter

Accupro comp 20/12,5 mg filmdragerade tabletter

2Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

Tabletter 10/12,5 mg

Varje tablett innehåller quinaprilhydroklorid motsvarande quinapril 10 mg samt

hydroklortiazid 12,5 mg.

Tabletter 20/12,5 mg

Varje tablett innehåller quinaprilhydroklorid motsvarande quinapril 20 mg samt

hydroklortiazid 12,5 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3Läkemedelsform

Filmdragerad tablett

Tabletter 10/12,5 mg är rosa, elliptiska och skårade.

Tabletter 20/12,5 mg är rosa, triangulära och skårade.

4Kliniska Uppgifter

.4.1Terapeutiska indikationer

Hypertoni, då behandling med ACE-hämmare eller tiaziddiuretikum i monoterapi ej givit tillräcklig effekt.

.4.2Dosering och administreringssätt

Dosen anpassas individuellt.

Rekommenderad initialdos är 10/12,5 mg dagligen. Dosen justeras därefter beroende på kliniskt svar och kan ökas till 20/25 mg/dygn (2 tabletter à 10/12,5 mg). Vanlig underhållsdos är 10/12,5 mg till 20/12,5 mg givet vid ett doseringstillfälle. Hos patienter som behandlas med diuretika kan symtomatisk hypotension förekomma vid insättandet av Accupro comp. Uppehåll i diuretikabehandlingen rekommenderas därför 2-3 dagar innan behandling med Accupro comp inleds. Om patientens tillstånd ej tillåter detta, bör patienten övervakas under några timmar efter den första dosen Accupro comp getts, tills blodtrycket stabiliserats.

Behandlingskontroll

Om hypotension inträffar ges vid behov intravenös infusion natriumklorid. Lindrig hypotension föranleder vanligen ej utsättande av Accupro comp, men dosreduktion bör övervägas.

Vid större kirurgiska ingrepp eller under anestesi med medel som ger blodtryckssänkning kan ACE-hämmare blockera bildningen av angiotensin II, sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning. Detta kan leda till hypotension, vilken kan korrigeras genom ökning av plasmavolymen.

Hos patienter med njurartärstenos har ökning av serumkreatinin och ureavärden observerats vid behandling med ACE-hämmare. Denna ökning är nästan alltid reversibel då ACE-hämmaren och/eller samtidig diuretikaterapi utsätts. Vid misstanke om njursjukdom bör serumkreatinin mätas före behandlingens insättande och någon gång under behandlingen.

Kontroll av elektrolytbalansen är viktig under behandlingen. På grund av de verksamma beståndsdelarnas olika verkningsmekanismer kan såväl hyper- som hypokalemi förekomma.

.4.3Kontraindikationer

Accupro comp är kontraindicerat:

Samtidig användning av Accupro comp och produkter som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (se avsnitt 4.5 och 5.1).

.4.4Varningar och försiktighet

Accupro comp ska användas med försiktighet hos patienter med aortastenos.

Sensitivitetsreaktioner:

Sensitivitetsreaktioner kan uppträda hos patienter med eller utan allergi eller bronkialastma i anamnesen, t.ex. purpura, ljuskänslighet, urtikaria, nekrotiserande angit, andnöd inklusive pneumonit och lungödem samt anafylaktiska reaktioner.

Hypotoni:

Accupro comp kan orsaka symtomatisk hypotoni, men förekommer i allmänhet inte mer frekvent än vid monoterapibehandling med endera läkemedlet. Symtomatisk hypotoni ses sällan hos patienter med okomplicerad hypertoni. Hos hypertonipatienter som får quinapril torde hypotoni vara vanligare om patienten har varit uttorkad, t.ex. av diuretikabehandling, restriktivt saltintag via födan, dialys, diarré eller kräkningar, eller om patienten har svår reninberoende hypertoni (se avsnitt 4.5).

Accupro comp ska användas med försiktighet hos patienter som får samtidig behandling med andra antihypertonimedel. Tiazidkomponenten i Accupro comp kan förstärka effekten från andra antihypertonimedel, särskilt ganglieblockerande eller perifera adrenergblockerande medel. De blodtryckssänkande effekterna från tiazidkomponenten kan också öka hos patienter efter sympatektomi.

Om symtomatisk hypotoni inträffar ska patienten placeras i ryggläge och, om nödvändigt, ges en intravenös infusion av vanlig saltlösning. Ett kortvarigt hypotensivt svar är inte en kontraindikation för ytterligare dosering, men lägre doser av quinapril eller av eventuell samtidig diuretikabehandling bör övervägas om detta inträffar.

Hos patienter med kronisk hjärtinsufficiens, med eller utan tillhörande njurinsufficiens, kan ACE-hämmare för behandling av hypertoni orsaka kraftigt blodtrycksfall, eventuellt associerat med oliguri eller azotemi, och i sällsynta fall akut njursvikt och dödsfall. Behandling med Accupro comp ska sättas in under noggrann medicinsk övervakning. Patienterna ska följas noggrant under de första två behandlingsveckorna samt vid varje dosökning.

Hjärtsvikt/hjärtsjukdom:

Som en följd av hämningen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan förändringar i njurfunktionen förväntas hos känsliga patienter. Hos patienter med grav hjärtsvikt, vars njurfunktion kan bero på aktiviteten hos renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan behandling med quinapril vara förenat med oliguri och/eller progressiv azotemi, och i sällsynta fall akut njursvikt och/eller dödsfall.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS):

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

Hosta:

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Kännetecknande är en icke-produktiv, ihållande hosta, som upphör efter det att behandlingen avbrutits. ACE-hämmarinducerad hosta bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta.

Njursjukdom:

Accupro comp ska användas med försiktighet hos patienter med njursjukdom. Hos patienter med svår njursjukdom kan tiazider framkalla azotemi och vid måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 10–20 ml/min.) är tiazider i allmänhet ineffektiva, och effekterna av upprepad dosering kan vara kumulativa.

Erfarenheterna från patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <10 ml/min.) är otillräckliga. Njurartärstenos bör uteslutas innan behandling med ACE-hämmare ges till njurtransplanterade patienter.

Quinaprils halveringstid är förlängd, eftersom kreatininclearance faller. Hos patienter med kreatininclearance <60 ml/min. ska initialt en lägre dos av quinapril ges (se avsnitt 4.2). Doseringen för dessa patienter ska titreras upp med hänsyn till behandlingssvaret och njurfunktionen monitoreras noggrant, även om kliniska studier som utförts inte tyder på att quinapril försämrar njurfunktionen ytterligare.

I kliniska studier på hypertonipatienter med unilateral eller bilateral njurartärstenos har ökade värden av blodureakväve och serumkreatinin observerats hos några patienter efter behandling med ACE-hämmare. Dessa ökningar var nästan alltid reversibla efter utsättande av behandlingen med ACE-hämmare och/eller diuretika. Hos dessa patienter ska njurfunktionen monitoreras under de första behandlingsveckorna.

Vissa patienter med hypertoni eller hjärtsvikt, utan uppenbar och redan befintlig njursjukdom, har utvecklat förhöjning i blodurea och serumkreatinin (>1,25 gånger högre än den övre normalgränsen), vanligen lättare och övergående, speciellt när quinapril getts samtidigt med ett diuretikum. Både ökningen av blodurea och serumkreatinin har observerats hos 2 % av hypertonipatienter med quinapril i monoterapi samt hos 4 % respektive 3 % av hypertonipatienter med quinapril/hydroklortiazid. Detta är troligtvis vanligare hos patienter med redan nedsatt njurfunktion. Dosminskning och/eller utsättning av diuretikum och/eller quinapril kan bli nödvändig.

Nedsatt leverfunktion:

Accupro comp ska användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion eller progressiv leversjukdom, eftersom små förändringar kan uppstå i vätske- och elektrolytbalansen på grund av behandlingen med tiazider och utlösa leverkoma. Quinapril avestras snabbt till quinaprilat (quinaprildiacid, den främsta metaboliten), som i studier på människa och djur har visats vara en kraftig ACE-hämmare. Quinaprils metabolism beror normalt på leveresteras. Quinaprilatkoncentrationerna reduceras hos patienter med alkoholcirros på grund av nedsatt avestring av quinapril.

I sällsynta fall har ACE-hämmare förknippats med ett syndrom som inleds med kolestatisk gulsot och utvecklas till fulminant hepatisk nekros (ibland med dödlig utgång). Patienter som under behandling med ACE-hämmare utvecklar gulsot eller kraftigt förhöjda leverenzymer bör avsluta behandlingen med Accupro comp och få lämplig medicinsk uppföljning.

Immunmedierade läkemedelsreaktioner/Anafylaktoida reaktioner:

Desensibilisering: Hos patienter som fått ACE-hämmare vid desensibilisering med t.ex. geting- eller bigift har det förekommit långvariga, livshotande anafylaktoida reaktioner. Hos samma patienter kunde dessa reaktioner undvikas genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmare, men uppträdde igen när läkemedlet oavsiktligt återinsattes.

Stevens-Johnsons syndrom och förvärrande eller aktivering av systemisk lupus erythematosus har rapporterats med tiazider.

Angioödem:

Angioödem har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare. Om pipljud uppträder i struphuvudet eller angioödem i ansikte, tunga eller stämband ska behandlingen sättas ut omedelbart och patienten ges lämplig medicinsk vård enligt gängse rutiner och noggrant observeras tills svullnaden försvinner. I de fall där svullnaden är begränsad till ansikte och läppar försvinner den i allmänhet utan behandling. Antihistaminer kan eventuellt sättas in för att lindra symtomen. Angioödem i struphuvudet kan orsaka dödsfall. Hos patienter där tunga, stämband eller struphuvud är involverade uppstår vanligen andningsproblem, och lämplig behandling, t.ex. subkutan adrenalinlösning 1:1000 (0,3–0,5 ml), bör ges omedelbart.

Patienter med anamnes på angioödem, utan samband med behandling med ACE-hämmare, kan löpa en högre risk för att utveckla angioödem vid användning av en ACE-hämmare (se avsnitt 4.3).

Patienter som samtidigt behandlas med mTOR-hämmare (t.ex. temsirolimus) eller DPP-4-hämmare (t.ex. vildagliptin) kan löpa en högre risk för att utveckla angioödem. Försiktighet bör iakttas vid behandlingsstart med mTOR-hämmare eller en DPP-4-hämmare hos en patient som redan behandlas med ACE-hämmare.

Intestinalt angioödem:

Intestinalt angioödem har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare. Dessa patienter upplevde buksmärta (med eller utan illamående eller kräkningar). I några fall fanns inte ansiktsangioödem i anamnesen, och C-1-esterasnivåerna var normala. Angioödem diagnostiserades med DT-skanning av buken eller ultraljud, eller via kirurgi, och symtomen avtog efter utsättande av behandlingen med ACE-hämmare. Intestinalt angioödem ska inkluderas i differentialdiagnosen hos patienter som upplever buksmärta under pågående behandling med ACE-hämmare.

Etniska skillnader:

Svarta patienter som får ACE-hämmare har rapporterats ha en högre incidens av angioödem jämfört med icke-svarta. Det bör också noteras att det i kontrollerade kliniska prövningar har visats att ACE-hämmare inte sänker blodtrycket lika effektivt hos svarta patienter som hos icke-svarta.

Hemodialys och LDL-aferes:

Patienter som dialyseras med ett högpermeabelt membran av polyakrylonitril (t.ex. AN69) och som samtidigt behandlas med en ACE-hämmare torde löpa hög risk för att få anafylaktoida reaktioner. Denna kombination ska därför undvikas, antingen genom användning av ett annat läkemedel mot hypertoni eller en annan typ av dialysmembran. Liknande reaktioner har observerats under LDL-aferes med dextransulfat. Denna metod ska därför inte användas hos patienter som behandlas med ACE-hämmare.

Rubbningar i serumelektrolytbalansen:

Patienter som får Accupro comp ska observeras vad gäller kliniska tecken på rubbningar i vätske-och elektrolytbalansen orsakade av tiazider. Hos sådana patienter ska serumelektrolyterna (i synnerhet natrium och kalium) fastställas regelbundet. Eftersom quinapril minskar produktionen av aldosteron kan kombinationsbehandling med hydroklortiazid minimera diuretikainducerad hypokalemi.

Quinaprils och hydroklortiazids motsatta effekter på serumkalium balanserar i stort varandra hos många patienter, och ingen nettoeffekt ses därför på serumkalium. Hos andra patienter kan den ena eller den andra effekten vara dominant och vissa patienter kan fortfarande behöva kaliumtillägg. Serumelektrolyterna bör fastställas initialt och därefter med regelbundna intervall, för att upptäcka eventuell elektrolytobalans.

Tiazider minskar utsöndringen av kalcium. Patologiska förändringar har observerats på bisköldkörteln med hyperkalcemi och hypofosfatemi hos ett fåtal patienter som står på långtidsbehandling med tiazider. Mer allvarliga komplikationer på hyperparatyroidism (renal lithiasis, skelettnedbrytning och magsår) har inte setts.

Tiazidbehandling bör sättas ut innan tester utförs på bisköldkörtelfunktionen.

Tiazider ökar urinutsöndringen av magnesium, vilket kan resultera i hypomagnesemi (se avsnitt 4.5).

Andra metabola störningar: Tiaziddiuretika ökar serumnivåerna av kolesterol, triglycerider och urinsyra. Dessa effekter är vanligtvis små, men gikt och manifest diabetes kan utlösas hos känsliga patienter.

Hypokalemi:

Omvänt har behandling med tiaziddiuretika associerats med hypokalemi, hyponatremi och hypokloremisk alkalos. Dessa rubbningar har ibland visat sig som ett eller flera av följande symtom: muntorrhet, törst, svaghet, letargi, dåsighet, rastlöshet, muskelvärk eller kramper, muskeltrötthet, hypotoni, oliguri, takykardi, illamående, förvirring, anfall och kräkningar.

Hypokalemi kan också sensibilisera eller uppförstora hjärtats respons på de toxiska effekterna från digitalis. Risken för hypokalemi är störst hos patienter med levercirros, hos patienter som upplever livlig diures, hos patienter med otillräckligt peroralt intag av elektrolyter och hos patienter som får samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropiskt hormon, ACTH, eller med andra läkemedel som man vet ökar risken för hypokalemi inducerad av tiaziddiuretika (se avsnitt 4.5).

Hyperkalemi:

Samtidig medicinering med läkemedel som kan öka kaliumnivåerna i serum bör noggrant övervägas. Patienterna bör informeras om att inte använda kaliumtillägg, saltersättningar som innehåller kalium eller andra läkemedel som är kända att öka nivåerna av serumkalium utan att först rådfråga läkare (se avsnitt 4.5).

Diabetes:

Tiazidinducerad hyperglykemi kan försämra blodsockerkontrollen. Sänkning av serumkalium ökar glukosintoleransen. Övervaka den glykemiska kontrollen, komplettera med kalium vid behov för att hålla kaliumnivåerna i serum på rätt nivå och justera diabetesmedicineringen därefter.

ACE-hämmare kan öka insulinkänsligheten hos diabetespatienter och har associerats med hypoglykemi hos patienter som behandlas med orala antidiabetesmedel eller insulin. Glykemisk kontroll bör följas upp noggrant särskilt under den första månadens behandling med en ACE-hämmare (se avsnitt 4.5).

Neutropeni/agranulocytos:

ACE-hämmare har i sällsynta fall associerats med agranulocytos och benmärgsdepression hos patienter med okomplicerad hypertoni, men oftare hos patienter med nedsatt njurfunktion, i synnerhet om de också har en bindvävssjukdom med samtidig användning av immunsuppressiva läkemedel eller andra läkemedel som kan associeras med neutropeni/agranulocytos. Patienterna bör informeras om att omedelbart rapportera alla tecken på infektion (t.ex. halsont, feber), eftersom detta kan vara ett tecken på neutropeni (se avsnitt 4.5).

Agranulocytos har rapporterats sällsynt under behandling med quinapril. Liksom med andra ACE-hämmare bör monitorering av vita blodkroppar övervägas hos patienter med kollagen kärlsjukdom och/eller njursjukdom.

Kirurgi/anestesi:

Hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesi med medel som framkallar hypotoni kan quinapril blockera bildningen av angiotensin-II sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning. Om hypotoni uppkommer och anses bero på denna mekanism kan den korrigeras genom volymexpansion.

Akut myopi och sekundärt trångvinkelglaukom:

Hydroklortiazid, en sulfonamid, kan orsaka en idiosynkratisk reaktion som resulterar i en akut övergående myopi och akut trångvinkelglaukom. Symtomen inkluderar akut uppkomst av försämrad synskärpa eller ögonsmärta och uppträder vanligen inom timmar till veckor efter behandlingsstart. Obehandlad akut trångvinkelglaukom kan leda till permanent synnedsättning. Den primära åtgärden är att avsluta hydroklortiazidbehandlingen så fort som möjligt. Snabb medicinsk eller kirurgisk behandling kan behöva övervägas om det intraokulära trycket förblir okontrollerat. Riskfaktorer för utveckling av akut trångvinkelglaukom kan inkludera tidigare sulfonamid- eller penicillinallergi.

Graviditet:

Behandling med ACE-hämmare bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Laktos:

Patienter med sällsynta ärftliga problem som galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte ta detta läkemedel.

Litium:

Generellt bör inte litium ges samtidigt med diuretika. Diuretika minskar renalt clearance av litium och medför hög risk för litiumtoxicitet (se avsnitt 4.5).

.4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Tetracyklin och andra läkemedel som interagerar med magnesium:

På grund av att beredningen innehåller magnesiumkarbonat har quinapril hos friska frivilliga visats minska absorptionen av tetracyklin, om det administreras samtidigt, med 28–37 %. Samtidig administrering med tetracyklin bör undvikas. Denna interaktion bör beaktas om quinapril och tetracyklin förskrivs samtidigt.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel inklusive selektiva cyklooxygenas-2-hämmare (COX-2-hämmare):

Hos äldre eller dehydrerade (inklusive patienter som står på diuretika) eller patienter med nedsatt njurfunktion kan samtidig administrering med NSAID (inklusive selektiva COX-2-hämmare) och ACE-hämmare resultera i försämrad njurfunktion, inklusive akut hjärtsvikt. Dessa effekter är vanligen reversibla. Njurfunktionen ska kontrolleras regelbundet hos patienter som får ACE-hämmare och NSAID-behandling.

Den blodtryckssänkande effekten av ACE-hämmare kan dämpas av NSAID.

Läkemedel som hämmar mTOR eller DPP-4:

Patienter som samtidigt behandlas med mTOR-hämmare (t.ex. temsirolimus) eller DPP-4-hämmare (t.ex. vildagliptin) kan löpa en högre risk för att utveckla angioödem. Försiktighet bör iakttas vid behandlingsstart med mTOR-hämmare eller en DPP-4-hämmare hos en patient som redan behandlas med ACE-hämmare.

Läkemedel som ökar serumkalium:

Accupro comp innehåller ett tiaziddiuretikum, som visat tendens till att öka utsöndringen av kalium i urinen, men innehåller även en ACE-hämmare, som bevarar kalium genom sänkning av aldosteronnivåerna. Det är inte tillrådligt att rutinmässigt tillföra kaliumsparande diuretika, kaliumsupplement, eller andra läkemedel som är kända att höja nivåerna av serumkalium eftersom detta kan leda till höjningar av serumkalium. Hos patienter som är äldre eller har en nedsatt njurfunktion har samtidigt administrering av en ACE-hämmare och sulfametoxazol/trimetoprim associerats med allvarlig hyperkalemi. Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av Accupro Comp och produkter innehållande trimetoprim och serumkalium bör övervakas regelbundet.

Digoxin:

Tiazidinducerade elektrolytrubbningar, t.ex. hypokalemi, hypomagnesemi, ökar risken för digoxininducerade hjärtarytmier

Andra diuretika:

Accupro comp innehåller ett diuretikum. Samtidig användning av annat diuretikum kan ha en additiv effekt. Patienter som står på behandling med diuretika, i synnerhet patienter som är uttorkade vad gäller vätska och/eller salt, kan dessutom uppleva en kraftig sänkning av blodtrycket vid insättandet av behandlingen eller vid dosökning av en ACE-hämmare.

Andra antihypertonimedel:

Det kan uppstå en additiv effekt eller en förstärkning när Accupro comp kombineras med andra läkemedel mot hypertoni, t.ex. nitrater eller kärlvidgare.

Kirurgi/anestesi:

Även om inga data finns tillgängliga, som tyder på interaktion mellan quinapril och anestesimedel som framkallar hypotoni, ska försiktighet iakttas hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesi, eftersom ACE-hämmare har visats blockera bildningen av angiotensin-II sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning. Detta kan leda till hypotoni, vilket kan åtgärdas genom volymexpansion (se avsnitt 4.4).

Tiazider kan minska det arteriella svaret på noradrenalin. Vid akutoperation ska reducerade doser av preanestesi- och anestesimedel ges. Tiazider kan öka svaret på tubokurarin.

Litium:

Litium ska i allmänhet inte ges tillsammans med diuretika. Diuretika minskar njurclearance av litium och ökar kraftigt risken för litiumtoxicitet. Ökade litiumnivåer i serum och symtom på litiumtoxicitet har rapporterats hos patienter som får samtidig behandling med litium och ACE-hämmare, på grund av den natriumförlorande effekten hos dessa läkemedel. Med Accupro comp kan risken för litiumtoxicitet vara förhöjd. Accupro comp bör ges med försiktighet, och litiumnivåerna i serum bör monitoreras frekvent.

Kortikosteroider, ACTH:

Intensifierad elektrolyttömning, i synnerhet hypokalemi, har observerats.

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID):

Hos vissa patienter kan administrering av ett NSAID-medel minska de diuretika, natriuretiska och antihypertensiva effekterna hos loop, kaliumsparande och tiaziddiuretika, samt minska den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare. Därför ska patienterna noggrant observeras när Accupro comp används i kombination med NSAID-medel, för att fastställa om önskad effekt erhålls av quinapril/hydroklortiazid. Det finns också rapporter om att NSAID och ACE-hämmare utövar en additiv effekt på ökningen av serumkalium, medan njurfunktionen kan minska. Dessa effekter är i princip reversibla och uppträder i synnerhet hos patienter med nedsatt njurfunktion.

Allopurinol, cytostatika och immunsuppressiva läkemedel, systemiska kortikosteroider eller prokainamid:

Samtidig administrering med ACE-hämmare kan leda till en ökad risk för leukopeni.

Alkohol, barbiturater eller narkotika:

Ortostatisk hypotoni kan eventuellt förstärkas.

Läkemedel som kan ge torsades de pointes:

På grund av risk för hypokalemi ska försiktighet iakttas när hydroklortiazid ges tillsammans med läkemedel som t.ex. digitalisglykosider eller läkemedel som kan ge torsade de pointes.

Antacida:

Antacida kan minska biotillgängligheten hos quinapril/hydroklortiazid.

Antidiabetika (orala hypoglykemiska medel och insulin):

ACE-hämmare kan öka insulinkänsligheten hos diabetespatienter och har orsakat hypoglykemi hos patienter som behandlas med orala antidiabetesmedel eller insulin. Noggrann uppföljning av glykemisk kontroll bör utföras särskilt under den första månadens behandling med en ACE-hämmare (se avsnitt 4.4).

Pressoraminer (t.ex noradrenalin):

Möjligt minskad respons på pressoraminer men inte tillräckligt för att utesluta användning av dessa.

Resiner för anjonbyte:

Absorptionen av hydroklortiazid minskar i närvaro av resiner för anjonbyte, såsom kolestyramin och kolestipol. Enkeldoser av resiner binder hydroklortiazid och minskar dess absorption från magtarmkanalen med 43 % till 85 %.

Övriga substanser:

Inga kliniskt viktiga farmakokinetiska interaktioner inträffade när quinapril gavs samtidigt med propranolol, hydroklortiazid eller cimetidin.

Den antikoagulerande effekten av en enkeldos warfarin (baserat på protrombintid) förändrades inte signifikant när quinapril administrerades två gånger dagligen.

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS):

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).

Giktläkemedel (allopurinol, medel för utsöndring av urinsyra, xantinoxidashämmare):

Tiazidinducerad hyperurikemi kan försämra kontrollen av gikt med allopurinol och probenecid. Samtidig administrering av hydroklorotiazid och allopurinol kan öka incidensen av överkänslighetsreaktioner mot allopurinol.

.4.6Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet:

Quinapril/ACE-hämmare:

ACE-hämmare bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). ACE-hämmare är kontraindicerat under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga, en något ökad risk kan inte uteslutas.

Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmare anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med ACE-hämmare avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Det är känt att behandling med ACE-hämmare under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).

Om exponering för ACE-hämmare förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.

Spädbarn vars mödrar har använt ACE-hämmare bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Hydroklortiazid:

Erfarenheten av hydroklortiazidanvändande under graviditet är begränsad framför allt under första trimestern. Data från djurstudier är otillräckliga. Hydroklortiazid passerar placentan. Med tanke på den farmakologiska verkningsmekanismen för hydroklortiazid kan det vid användandet under andra och tredje trimestern störa den fetoplacentär perfusionen och orsaka fetala och neonatala effekter såsom ikterus, elektrolytrubbningar och trombocytopeni.

Hydroklortiazid ska inte användas vid graviditetsödem, graviditetshypertoni eller havandeskapsförgiftning på grund av risken för minskad plasmavolym och försämrad placentagenomblödning utan att sjukdomsförloppet påverkas positivt. Hydroklortiazid ska inte användas vid essentiell hypertoni hos gravida förutom vid sällsynta situationer då ingen annan behandling finns att tillgå.

Amning:

Quinapril:

Begränsade farmakokinetiska data visar på mycket låga koncentrationer i modersmjölk (se avsnitt 5.2). Trots att dessa koncentrationer förefaller vara kliniskt irrelevanta, rekommenderas inte användning av Accupro comp vid amning av prematura barn eller under de närmaste veckorna efter förlossningen, på grund av möjlig risk för kardiovaskulära och renala effekter samt bristande klinisk erfarenhet.

I fall med äldre spädbarn kan användning av Accupro comp hos en ammande moder övervägas om behandlingen är nödvändig för modern och barnet följs upp med avseende på biverkningar.

Hydroklortiazid:

Hydroklortiazid utsöndras i små mängder i bröstmjölk. Tiazider som ges i höga doser och orsakar kraftig diures kan hämma mjölkproduktionen. Användning av Accupro comp under amning rekommenderas inte. Om Accupro comp används under amning ska lägsta möjliga dos eftersträvas.

.4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Quinapril kan, speciellt vid inledning av behandling, ha effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

.4.8Biverkningar

Följande oönskade effekter har observerats och rapporterats under behandling med quinapril/hydroklortiazid, i angivna frekvenser: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystemklass	Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationer	Vanliga	Bronkit, övre luftvägsinfektion, faryngit#, rinit#
	Mindre vanliga	Virusinfektion, urinvägsinfektion, sinuit
Blodet och lymfsystemet	Ingen känd frekvens	Agranulocytos##, hemolytisk anemi#∞, neutropeni##, trombocytopeni#, eosinofili#
Immunsystemet	Ingen känd frekvens	Anafylaktoid reaktion#
Metabolism och nutrition	Vanliga	Hyperkalemi##, gikt#, hyperurikemi#
	Mindre vanliga	Nedsatt glukostolerans
Psykiska störningar	Vanliga	Insomni#
	Mindre vanliga	Förvirring#, depression#, oro#
Centrala och perifera nervsystemet	Vanliga	Yrsel#, huvudvärk#, somnolens#
	Mindre vanliga	Övergående ischemiska attacker#, synkopé#, parestesier#, dysgeusi#
	Sällsynta	Balansstörningar
	Ingen känd frekvens	Cerebrovaskulär händelse#
Ögon	Mindre vanliga	Amblyopi#
	Mycket sällsynta	Dimsyn#
	Ingen känd frekvens	Akut myopi, akut trångvinkelglaukom
Öron och balansorgan	Mindre vanliga	Vertigo#, tinnitus#
Hjärtat	Vanliga	Angina pectoris##, takykardi#, hjärtklappning#
	Mindre vanliga	Hjärtinfarkt#
	Ingen känd frekvens	Arytmi
Blodkärl	Vanliga	Vasodilatation#
	Mindre vanliga	Hypotoni#
	Ingen känd frekvens	Ortostatisk hypotoni#
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Vanliga	Hosta#
	Mindre vanliga	Dyspné#, torr hals
	Sällsynta	Eosinofil pneumonit##, övre luftvägsobstruktion orsakad av angioödem (kan vara fatal)#
	Ingen känd frekvens	Bronkospasm#
Magtarmkanalen	Vanliga	Kräkningar#, diarré#, dyspepsi#, buksmärta#, illamående#
	Mindre vanliga	Flatulens#, torr mun#
	Sällsynta	Förstoppning, glossit
	Mycket sällsynta	Ileus#, intestinalt angioödem
	Ingen känd frekvens	Pankreatit#
Lever och gallvägar	Ingen känd frekvens	Hepatit#, kolestatisk ikterus#
Hud och subkutan vävnad	Mindre vanliga	Alopeci#, ljuskänslighetsreaktion#, pruritus#, utslag#, angioödem##, ökad transpiration##
	Sällsynta	Hudförändringar i kombination med feber, muskel- och ledvärk (myalgi, artralgi, artrit), kärlinflammation (vaskulit), psoriasisliknande dermatit#
	Mycket sällsynta	Urtikaria#
	Ingen känd frekvens	Toxisk epidermal nekrolys#, erythema multiforme#, exfoliativ dermatit#, pemfigus#, purpura, Stevens- Johnsons syndrom#
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Vanliga	Ryggvärk#, myalgi#
	Mindre vanliga	Artralgi#
	Ingen känd frekvens	Systemisk lupus erytematosus
Njurar och urinvägar	Mindre vanliga	Njurdysfunktion#, proteinuri
	Ingen känd frekvens	Interstitiell nefrit
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Mindre vanliga	Impotens#
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Trötthet#, asteni#, bröstsmärta#
	Mindre vanliga	Generaliserat ödem##, feber#, perifert ödem#
	Ingen känd frekvens	Serosit
Undersökningar	Vanliga	Ökat serumkreatinin#, ökat blodureakväve#*
	Ingen känd frekvens	Ökade nivåer av kolesterol# och triglycerider#. Minskade värden av hematokriter# samt förhöjt värde av leverenzymer och blodbilirubin. Ökade nivåer av antinukleära antikroppar. Ökad hastighet av sedimentering för röda blodkroppar.

* Ökningar som är vanligare hos patienter som får samtidig behandling med diuretika än hos dem som får quinapril i monoterapi. Dessa observerade ökningar går ofta tillbaka allteftersom behandlingen framskrider.

# Biverkningar som hänför sig till quinaprilkomponenten, frekvenser som observerats när quinapril tagits i kombination med hydroklortiazid.

## Biverkningar som hänför sig till quinaprilkomponenten, frekvenser som observerats för quinapril, biverkningar som inte hänför sig till quinapril/hydroklortiazidkomponenten.

∞ Hos patienter med kongenital G-6-PDH-brist har enstaka fall av hemolytisk anemi# rapporterats.

Fynd vid kliniska laboratorietester:

Serumelektrolyter: Se avsnitt 4.4.

Serumurinsyra, glukos, magnesium, paratyreoideafunktionen och kalcium: Se avsnitt 4.4.

Hematologiska tester: Se avsnitt 4.4.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

.4.9Överdosering

Data saknas om överdosering av Accupro comp hos människa.

De mest troliga kliniska tecknen är symtom som hänför sig till överdosering av quinapril i monoterapi, t.ex. svår hypotoni, som i allmänhet behandlas med intravenös infusion av vanlig saltlösning.

De vanligaste tecknen och symtomen som observerats vid överdosering av hydroklortiazid i monoterapi är de som orsakats av elektrolyttömning (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) samt dehydrering till följd av kraftig diures. Om digitalis också har administrerats kan hypokalemi framhäva hjärtarrytmier.

Ingen specifik information finns om behandling av överdosering med quinapril/hydroklortiazid.

Hemodialys och peritoneal dialys har liten effekt på elimineringen av quinapril och quinaprilat. Behandlingen bör vara symtomatisk och understödjande i enlighet med fastställd medicinsk praxis.

5Farmakologiska Egenskaper

.5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: ACE-hämmare och diuretika, ATC-kod: C09BA06

Accupro comp är en fast kombination av ACE-hämmaren quinapril och ett diuretikum, hydroklortiazid. Samtidig administrering av quinapril och hydroklortiazid ger större sänkning av blodtrycket än de båda substanserna givna var för sig som monoterapi. Quinapril kan liksom övriga ACE-hämmare motverka den kaliumförlust som är förenad med hydroklortiazid.

Quinapril är en prodrug som hydrolyseras till den aktiva metaboliten quinaprilat, en potent långverkande hämmare av angiotensin converting enzyme (ACE) i plasma och vävnad. ACE katalyserar omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II, som har en starkt kärlkontraherande effekt. Hämning av ACE innebär sänkta halter av angiotensin II och aldosteron. Sannolikt hämmas även nedbrytningen av bradykinin. I kliniska studier har quinapril visat sig vara lipidneutralt och har ingen negativ verkan på glukosmetabolismen.

Quinapril minskar det totala perifera och renala kärlmotståndet. Njurgenomblödningen och glomerulusfiltrationen förblir vanligen oförändrad. Quinaprilat ger blodtryckssänkning i liggande, sittande och stående ställning. Maximal blodtryckssänkande effekt erhålls efter 2-4 timmar vid rekommenderade doser. Hos vissa patienter uppnås maximal sänkning av blodtrycket först efter 2-4 veckors behandling. Regress av vänsterkammarhypertrofi har observerats för quinapril i experimentella modeller av hypertension på djur. Morbiditets-/mortalitetsdata saknas.

Hydroklortiazid är ett tiaziddiuretikum med blodtryckssänkande effekt, som dosberoende ökar utsöndringen av salt och vatten, genom att hämma resorptionen av natrium och klorid i njurtubuli. Natriuresen orsakar en sekundär utsöndring av kalium och bikarbonat. Behandlingen kan även leda till ökad utsöndring av magnesium, varvid kaliumupptaget försvåras. Således kan magnesium behöva tillföras vid terapiresistent hypokalemi. Utsöndringen av kalcium minskar.

Den blodtryckssänkande effekten orsakas initialt av reduktion av plasmavolymen och därmed sänkning av hjärtminutvolymen. Vid fortsatt behandling beror blodtryckssänkningen huvudsakligen på en minskning av den perifera kärlresistensen.

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.

ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi.Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.

ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.

.5.2Farmakokinetiska egenskaper

Vid administrering av Accupro comp förändras inte biotillgängligheten av vare sig quinapril eller hydroklortiazid jämfört med samtidig administrering av quinapril och hydroklortiazid.

Quinapril:

Biotillgängligheten för den aktiva metaboliten quinaprilat är 30-40 % av given peroral dos av quinapril. Maximal plasmakoncentration uppnås efter ca 2 timmar. Absorptionen av quinapril påverkas inte av samtidigt födointag, men ett extremt högt fettinnehåll i födan kan försämra upptaget. Proteinbindningsgraden i plasma är ca 97 %. Quinaprilat har vid upprepad tillförsel en halveringstid på 3 timmar. Steady-state uppnås inom 2-3 dygn. Quinaprilat utsöndras i huvudsak i oförändrad form via njurarna. Clearance är 220 ml/min.

Hydroklortiazid:

Biotillgängligheten är 60-80 %. Diuretisk effekt ses inom 2 timmar efter given dos, och är som störst efter ca 4 timmar. Effekten varar i 6-12 timmar. Hydroklortiazid utsöndras i oförändrad form via njurarna. Halveringstiden i plasma är i genomsnitt 10 timmar.

Amning

Efter en peroral singeldos på 20 mg quinapril hos sex ammande kvinnor var M/P-värdet (förhållandet mjölk/plasma) för quinapril 0,12. Quinapril påvisades inte i mjölk 4 timmar efter dosintag. Halter i mjölk av quinaprilat påvisades inte (<5 µg/l) vid någon tidpunkt. Det är beräknat att ett ammande barn får i sig cirka 1,6 % av moderns viktanpassade dos av quinapril.

Förlängd halveringstid och ökad koncentration av quinaprilat i plasma uppträder hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion ses sänkt quinaprilatkoncentration p.g.a. hämmad hydrolys av quinapril.

Halveringstiden för hydroklortiazid förlängs hos patienter med nedsatt njurfunktion.

.5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns inga prekliniska data avseende allmäntoxicitet och reproduktionseffekter som är relevanta för säkerhetsbedömningen utöver de som är inkluderade under andra rubriker i produktresumén.

Quinapril uppvisade en svag genotoxisk aktivitet in vitro, vilken bedöms vara av liten biologisk signifikans. Inga genotoxiska effekter sågs i utförda in vivo studier. Gängse långtidsstudier avseende karcinogenicitet för quinapril har inte visat några särskilda risker för människa. Inga studier rörande genotoxicitet och karcinogenicitet för kombinationen

(quinapril/hydroklortiazid) har utförts.

6Farmaceutiska Uppgifter

.6.1Förteckning över hjälpämnen

Tabletter 10/12,5 mg och Tabletter 20/12,5 mg innehåller:

Laktosmonohydrat, magnesiumsubkarbonat (tungt), magnesiumstearat, krospovidon, povidon, hypromellos, hydroxipropylcellulosa, makrogol 400, candelillavax, titandioxid (E 171), röd och gul järnoxid (E 172).

.6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

.6.3Hållbarhet

3 år.

.6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

.6.5Förpackningstyp och innehåll

Tabletter 10/12,5 mg: Blisterförpackning om 30 resp. 100 tabletter.

Tabletter 20/12,5 mg: Blisterförpackning om 100 tabletter.

.6.6Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda.

7Innehavare av Godkännande För Försäljning

Pfizer AB

191 90 Sollentuna

8nummer på godkännande för försäljning

Tabletter 10/12,5 mg: 11859

Tabletter 20/12,5 mg: 11860

9Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande

1993-06-29 / 2008-06-29

10Datum för Översyn av Produktresumén

2015-09-17