Amlodipin/Valsartan Stada
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/ 80 mg filmdragerade tabletter
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/ 160 mg filmdragerade tabletter
Amlodipin/Valsartan STADA 10 mg/ 160 mg filmdragerade tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/ 80 mg filmdragerade tabletter:
Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat) och 80 mg valsartan.
Amlodipin/Valsartan STADA 5 mg/ 160 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg amlodipin (som amlodipinbesilat) och 160 mg valsartan.
Amlodipin/Valsartan STADA 10 mg/ 160 mg filmdragerade tabletter
Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg amlodipin (som amlodipinbesilat) och 160 mg valsartan.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerade tabletter
5 mg/80 mg tabletter är mörkgula, runda, bikonvexa, filmdragerade tabletter med en diameter på 8,1 ± 0,2 mm.
5 mg/ 160 mg filmdragerade tabletter är mörkgula, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter med längden 14,6 ± 0,2 mm och bredden 6,8 ± 0,2 mm.
10 mg/ 160 mg filmdragerade tabletter är blekgula, ovala, bikonvexa filmdragerade tabletter med längden 14,6 ± 0,2 mm och bredden 6,8 ± 0,2 mm.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Behandling av essentiell hypertoni.
Amlodipin/Valsartan Stada är avsett för vuxna vars blodtryck inte är adekvat kontrollerat med amlodipin eller valsartan i monoterapi.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Rekommenderad dos av Amlodipin/Valsartan Stada är en tablett dagligen.
Amlodipin/Valsartan Stada 5 mg/ 80 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte är adekvat kontrollerat med endast amlodipin 5 mg eller valsartan 80 mg.
Amlodipin/Valsartan Stada 5 mg/ 160 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte är adekvat kontrollerat med endast amlodipin 5 mg eller valsartan 160 mg.
Amlodipin/Valsartan Stada 10 mg/ 160 mg kan ges till patienter vars blodtryck inte är adekvat kontrollerat med endast amlodipin 10 mg eller valsartan 160 mg.
Amlodipin/Valsartan Stada kan intas oberoende av måltid.
Individuell dostitrering med komponenterna (dvs. amlodipin och valsartan) rekommenderas före byte till kombination med fast dos. När det är kliniskt lämpligt, kan direkt byte från monoterapi till en kombination med fast dos övervägas.
Av bekvämlighetsskäl kan patienter som får valsartan och amlodipin från separata tabletter/kapslar byta till Amlodipin/Valsartan Stada, som innehåller samma komponenter.
Nedsatt njurfunktion
Det finns inga tillgängliga kliniska data för patienter med gravt nedsatt njurfunktion. Ingen dosjustering är nödvändig för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Vid måttligt nedsatt njurfunktion rekommenderas kontroll av kaliumnivåer och kreatinin.
Nedsatt leverfunktion
Amlodipin/valsartan är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).
Försiktighet skall iakttas då amlodipin/valsartan ges till patienter med nedsatt leverfunktion eller hinder i gallvägarna (se avsnitt 4.4). För patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion utan gallstas skall dosen valsartan inte överstiga 80 mg. Någon dosregim med amlodipin för patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion har inte fastställts. När man växlar hypertonipatienter (se avsnitt 4.1) med nedsatt leverfunktion till amlodipin eller amlodipin/valsartan, ska den lägsta tillgängliga dosen av amlodipin i monoterapi respektive i fasta kombinationen användas.
Äldre (≥65 år)
Hos äldre patienter krävs försiktighet vid ökning av dosen. När man växlar äldre hypertonipatienter (se avsnitt 4.1) till amlodipin eller amlodipin/valsartan, ska den lägsta tillgängliga dosen av amlodipin i monoterapi respektive i fasta kombinationen användas.
Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för amlodipin/valsartan för barn under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Administreringssätt
Oral användning.
Det rekommenderas att Amlodipin/Valsartan Stada tas tillsammans med ett glas vatten.
4.3 Kontraindikationer
-
Överkänslighet mot den de aktiva substanserna, mot dihydropyridinderivat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
-
Gravt nedsatt leverfunktion, biliär cirros eller gallstas.
-
Samtidig användning av amlodipin/valsartan och läkemedel som innehåller aliskiren är kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).
-
Andra och tredje trimestern av graviditet (se avsnitt 4.4 och 4.6).
-
Svår hypotoni.
-
Chock (inklusive kardiogen chock).
-
Utflödeshinder i vänster kammare (t ex hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati och höggradig aortastenos).
-
Hemodynamiskt instabil hjärtsvikt efter akut hjärtinfarkt.
4.4 Varningar och försiktighet
Säkerhet och effekt av amlodipin vid hypertensiv kris har inte fastställts.
Graviditet
Behandling med angiotensin II-antagonister bör inte påbörjas under graviditet. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas (se avsnitt 4.3 och 4.6).
Patienter med natriumförluster och/eller dehydrerade patienter
Svår hypotoni sågs hos 0,4 % av patienterna med okomplicerad hypertoni som behandlades med amlodipin/valsartan i placebokontrollerade studier. Hos patienter med aktiverat renin-angiotensinsystem (t ex dehydrerade patienter och/eller patienter med natriumförlust som får höga doser diuretika), som får angiotensinreceptorblockerare, kan symtomatisk hypotoni uppträda. Korrigering av detta tillstånd innan behandling med amlodipin/valsartan påbörjas eller noggrann medicinsk övervakning vid behandlingsstart rekommenderas.
Om hypotoni inträffar med amlodipin/valsartan skall patienten placeras i ryggläge och om nödvändigt ges intravenös infusion av vanlig saltlösning. Behandlingen kan fortsätta så snart blodtrycket stabiliserats.
Hyperkalemi
Samtidig behandling med kaliumtillägg, kaliumsparande diuretika, saltersättningar innehållande kalium eller andra läkemedel som kan höja kaliumnivåerna (t ex heparin) skall ske med försiktighet och med frekvent kontroll av kaliumnivåerna.
Njurartärstenos
Amlodipin/valsartan bör användas med försiktighet för att behandla hypertoni på patienter med ensidig eller bilateral njurartärstenos eller stenos vid en kvarvarande njure eftersom urea i blodet och serumkreatinin kan öka hos dessa patienter.
Njurtransplantation
Det finns ännu ingen erfarenhet avseende säkerheten hos amlodipin/valsartan hos patienter som nyligen har genomgått njurtransplantation.
Nedsatt leverfunktion
Valsartan elimineras oftast oförändrat via gallan. Amlodipins halveringstid är förlängd och AUC-värdena är högre hos patienter med nedsatt leverfunktion. Inga dosrekommendationer har fastställts. Särskild försiktighet skall iakttas vid administrering av amlodipin/valsartan till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion eller hinder i gallvägarna.
För patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion utan gallstas skall dosen valsartan inte överstiga 80 mg.
Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering av amlodipin/valsartan är nödvändig till patienter med mild till måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet >30 ml/min/1,73 m2). Vid måttligt nedsatt njurfunktion rekommenderas kontroll av kaliumnivåer och kreatinin.
Primär hyperaldosteronism
Patienter med primär hyperaldosteronism bör ej behandlas med angiotensin II-antagonisten valsartan, eftersom deras renin-angiotensinsystem är påverkat av grundsjukdomen.
Angioödem
Angioödem, inklusive svullnad i struphuvudet och stämbanden, vilket orsakar luftvägsobstruktion och/eller svullnad av ansikte, läppar, svalg och/eller tunga, har rapporterats hos patienter behandlade med valsartan. Några av dessa patienter hade tidigare upplevt angioödem med andra läkemedel, inklusive ACE-hämmare. Behandling med amlodipin/valsartan bör avbrytas omedelbart hos patienter som utvecklar angioödem och ska inte ges på nytt.
Hjärtsvikt/genomgången hjärtinfarkt
Som en följd av hämningen av renin-angiotensin-aldosteronsystemet kan förändringar i njurfunktionen förväntas hos känsliga patienter. Hos patienter med svår hjärtsvikt, vars njurfunktion kan vara beroende av aktiviteten hos renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har behandling med ACE-hämmare och angiotensinreceptorantagonister orsakat oliguri och/eller progressiv azotemi samt (sällsynt) akut njursvikt och/eller dödsfall. Liknande utfall har rapporterats med valsartan. Utvärdering av patienter med hjärtsvikt eller efter hjärtinfarkt ska alltid omfatta bedömning av njurfunktion.
I en placebokontrollerad långtidsstudie (PRAISE-2) av amlodipin på patienter med NYHA (New York Heart Association Classification) hjärtsvikt klass III och IV av icke-ischemisk etiologi rapporterades ökad förekomst av lungödem med amlodipin, trots att det inte var någon väsentlig skillnad i förekomsten av förvärrad hjärtsvikt, jämfört med placebo.
Kalciumantagonister, inklusive amlodipin, ska användas med försiktighet av patienter med kronisk hjärtinsufficiens eftersom det kan öka risken för framtida kardiovaskulära händelser och mortalitet.
Aorta- och mitralisstenos
Som vid alla andra kärlvidgande medel skall särskild försiktighet iakttas hos patienter som lider av mitralisstenos eller betydande aortastenos som inte är höggradig.
Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt). Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).
Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning av en specialist och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.
Amlodipin/valsartan har inte studerats på någon annan patientpopulation än hypertoni.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Vanliga interaktioner vid kombinationen
Inga läkemedelsinteraktionsstudier har utförts med amlodipin/valsartan och andra läkemedel.
Att beakta vid samtidig användning
Andra blodtryckssänkande medel
Vanliga blodtryckssänkande medel (t.ex. alfablockerare, diuretika) och andra läkemedel, som kan orsaka hypotona biverkningar (t.ex. tricykliska antidepressiva och alfablockerare för behandling av benign prostatahyperplasi) kan öka den blodtryckssänkande effekten av kombinationen.
Interaktioner förknippade med amlodipin
Samtidig användning rekommenderas inte
Grapefrukt eller grapefruktjuice
Administrering av amlodipin med grapefrukt eller grapefruktjuice rekommenderas inte eftersom biotillgängligheten kan öka hos vissa patienter, vilket resulterar i ökade blodtryckssänkande effekter.
Nödvändiga försiktighetsåtgärder vid samtidig användning
CYP3A4-hämmare
Samtidig användning av amlodipin med starka eller måttliga CYP3A4-hämmare (proteashämmare, azolantimykolytika, makrolider så som erytromycin eller klaritromycin, verapamil eller diltiazem) kan ge upphov till signifikanta ökningar i exponering av amlodipin. De kliniska effekterna av dessa farmakokinetiska variationer kan vara mer uttalad hos äldre. Klinisk övervakning och dosjusteringar kan därför vara nödvändigt.
CYP3A4-inducerare (antikonvulsiva, [t ex karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon], rifampicin och Hypericum perforatum (Johannesört))
Inga data finns tillgängliga om effekten av CYP3A4-inducerare på amlodipin. Samtidig användning av CYP3A4-inducerare (t ex rifampicin, johannesört) kan ge lägre plasmakoncentration av amlodipin. Amlodipin ska användas med försiktighet tillsammans med CYP3A4-inducerare.
Simvastatin
Samtidig administrering av multipla doser av 10 mg amlodipin med 80 mg simvastatin resulterade i en 77 % ökning i exponeringen av simvastatin jämfört med simvastatin ensamt. Det rekommenderas att begränsa dosen av simvastatin till 20 mg dagligen hos patienter som behandlas med amlodipin.
Dantrolen (infusion)
Hos djur har letalt ventrikelflimmer och kardiovaskulär kollaps observerats i samband med hyperkalemi efter intravenös administrering av verapamil och dantrolen. På grund av risken för hyperkalemi rekommenderas att undvika samtidig administrering av kalciumantagonister och amlodipin till patienter som är känsliga för malign hypertermi och vid behandling av malign hypertermi.
Att beakta vid samtidig användning
Övrigt
I kliniska interaktionsstudier påverkade inte amlodipin farmakokinetiken hos atorvastatin, digoxin, warfarin eller ciklosporin.
Interaktioner förknippade med valsartan
Samtidig användning rekommenderas inte
Litium
Reversibla ökningar av litiumkoncentrationerna i serum samt toxicitet har rapporterats vid samtidig användning av litium med ACE-hämmare eller angiotensin II-antagonister, inklusive valsartan. Därför rekommenderas noggrann kontroll av serumlitiumnivåerna vid samtidig användning. Om ett diuretikum används också, kan risken för litiumtoxicitet förmodligen ökas ytterligare med amlodipin/valsartan.
Kaliumsparande diuretika, kaliumtillägg, saltersättningar som innehåller kalium och andra substanser som kan öka kaliumnivåerna
Om ett läkemedel som påverkar kaliumnivåerna skall förskrivas i kombination med valsartan är kontroll av kaliumnivåerna i plasma tillrådlig.
Nödvändiga försiktighetsåtgärder vid samtidig användning
Icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID), inklusive selektiva COX-2-hämmare, acetylsalicylsyra (>3 g/dag) och icke-selektiva NSAID-medel
När angiotensin II-antagonister ges samtidigt som NSAID-medel kan den blodtryckssänkande effekten dämpas. Samtidig användning av angiotensin II-antagonister och NSAID-medel kan även leda till en ökad risk för förvärrad njurfunktion och ökade serumkaliumnivåer. Vid inledningen av sådan behandling rekommenderas därför kontroll av njurfunktionen, liksom adekvat hydrering av patienten.
Hämmare av transportproteinet för upptag (rifampicin, ciklosporin) eller transportproteinet för utflöde (ritonavir)
Resultaten av en undersökning in vitro med human levervävnad indikerar att valsartan är ett substrat för transportproteinet OATP1B1 för upptag i levern och för transportproteinet MRP2 för hepatiskt utflöde. Samtidig administrering av hämmare av transportproteinet för upptag (rifampicin, ciklosporin) eller transportproteinet för utflöde (ritonavir) kan öka den systemiska exponeringen för valsartan.
Dubbel blockad av RAAS med angiotensin II-antagonister, ACE-hämmare eller aliskiren
Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).
Övrigt
I monoterapi med valsartan har inga interaktioner av klinisk betydelse observerats med följande substanser: cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hydroklortiazid, amlodipin och glibenklamid.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Amlodipin
Säkerheten vid användning av amlodipin till gravida kvinnor har inte fastställts. Reproduktionstoxikologiska effekter vid höga doser har observerats i djurstudier (se avsnitt 5.3). Användning under graviditet rekommenderas endast då det inte finns säkrare alternativ och när sjukdomen i sig innebär en större risk för modern och fostret.
Valsartan
|
Angiotensin II-antagonister bör inte användas under graviditetens första trimester (se avsnitt 4.4). Angiotensin II-antagonister är kontraindicerade under graviditetens andra och tredje trimester (se avsnitt 4.3 och 4.4). |
Epidemiologiska data rörande risk för fosterskada efter användning av ACE-hämmare under graviditetens första trimester är inte entydiga: en något ökad risk kan inte uteslutas. Kontrollerade epidemiologiska data saknas för angiotensin II-antagonister men likartade risker kan föreligga för denna läkemedelsgrupp. Om inte fortsatt behandling med angiotensin II-antagonister anses nödvändig, bör patienter som planerar graviditet, erhålla alternativ behandling där säkerhetsprofilen är väl dokumenterad för användning under graviditet. Vid konstaterad graviditet bör behandling med angiotensin II-antagonister avbrytas direkt och, om lämpligt, bör en alternativ behandling påbörjas.
Det är känt att behandling med angiotensin II-antagonister under andra och tredje trimestern kan inducera human fostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonatal toxicitet (njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3).
Om exponering för angiotensin II-antagonister förekommit under graviditetens andra trimester rekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle.
Spädbarn vars mödrar har använt angiotensin II-antagonister bör observeras noggrant med avseende på hypotoni (se avsnitt 4.3 och 4.4).
Amning
Ingen information finns angående användning av amlodipin/valsartan under amning. Därför rekommenderas inte amlodipin/valsartan utan i stället är alternativa behandlingar med bättre dokumenterad säkerhetsprofil att föredra under amning, speciellt vid amning av nyfödda eller prematura barn.
Fertilitet
Inga kliniska studier på fertilitet har utförts med amlodipin/valsartan.
Valsartan
Valsartan hade inga negativa effekter på reproduktionen hos han- eller honråttor vid perorala doser upp till 200 mg/kg/dag. Denna dos är 6 gånger den maximala rekommenderade humana dosen, baserat på mg/m2(beräkningarna utgår från en oral dos på 320 mg/dag och en 60-kg patient).
Amlodipin
Reversibla biokemiska förändringar i spermiers huvud har rapporterats hos vissa patienter som behandlats med kalciumantagonister. Kliniska data om amlodipins eventuella effekt på fertiliteten är otillräckliga. I en studie på råttor sågs negativa effekter på manlig fertilitet (se avsnitt 5.3).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Patienter som tar amlodipin/valsartan och framför fordon eller använder maskiner skall ta hänsyn till att yrsel eller trötthet kan uppträda emellanåt.
Amlodipin kan ha liten eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Om patienter som tar amlodipin får yrsel, huvudvärk, trötthet eller illamående kan reaktionsförmågan vara nedsatt.
4.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten hos amlodipin/valsartan har utvärderats i fem kontrollerade kliniska studier på 5 175 patienter, av vilka 2 613 fick valsartan i kombination med amlodipin. Följande biverkningar visade sig vara de vanligast förekommande eller mest betydande eller allvarliga: nasofaryngit, influensa, överkänslighet, huvudvärk, synkope, ortostatisk hypotoni, ödem, pittingödem, ansiktsödem, perifert ödem, trötthet, rodnad, asteni och blodvallning.
Biverkningar i tabellform
Biverkningsfrekvenserna har angetts enligt följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥1/1 000,l < 1/100); sällsynta (≥1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).
|
MedDRA Organsystem-klassificering |
Biverkningar |
Frekvens |
||
|
Amlodipine/valsartan |
Amlodipin |
Valsartan |
||
|
Infektioner och infestationer |
Nasofaryngit |
Vanliga |
-- |
-- |
|
Influensa |
Vanliga |
-- |
-- |
|
|
Blodet och lymfsystemet |
Minskat hemoglobin och hematokrit |
-- |
-- |
Ingen känd frekvens |
|
Leukopeni |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Neutropeni |
-- |
-- |
Ingen känd frekvens |
|
|
Trombocytopeni, ibland med purpura |
-- |
Mycket sällsynta |
Ingen känd frekvens |
|
|
Immunsystemet |
Överkänslighet |
Sällsynta |
Mycket sällsynta |
Ingen känd frekvens |
|
Metabolism och nutrition |
Anorexi |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
Hypokalemi |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
|
hyperglykemi |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Hyperlipidemi |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
|
Hyperuricemi |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
|
Hypokalemi |
Vanliga |
-- |
-- |
|
|
Hyponatremi |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
|
Psykiska störningar |
Depression |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
Oro |
Sällsynta |
-- |
-- |
|
|
Sömnlöshet/ sömnstörningar |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Humörförändringar |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Förvirring |
-- |
Sällsynta |
-- |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Onormal koordination |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
Yrsel |
Mindre vanliga |
Vanliga |
-- |
|
|
Postural yrsel |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
|
Smakförändringar |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Extrapyramidala syndrom |
-- |
Ingen känd frekvens |
-- |
|
|
Huvudvärk |
Vanliga |
Vanliga |
-- |
|
|
hypertoni |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Parestesier |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Perifer neuropati, neuropati |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Somnolens |
Mindre vanliga |
Vanliga |
-- |
|
|
Synkope |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Tremor |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Hypoestesi |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Ögon |
Synstörning |
Sällsynta |
Mindre vanliga |
-- |
|
Synnedsättning |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Öron och balansorgan |
Tinnitus |
Sällsynta |
Mindre vanliga |
-- |
|
Vertigo |
Mindre vanliga |
-- |
Mindre vanliga |
|
|
Hjärtat |
Hjärtklappning |
Mindre vanliga |
Vanliga |
-- |
|
Synkope |
Sällsynta |
-- |
-- |
|
|
Takykardi |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
|
Arytmier (inklusive bradykardi, ventrikulär takykardi, och förmaksflimmer) |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Hjärtinfarkt |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Blodkärl |
Rodnad |
-- |
Vanliga |
-- |
|
Hypotoni |
Sällsynta |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Ortostatisk hypotoni |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
|
Vaskulit |
-- |
Mycket sällsynta |
Ingen känd frekvens |
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Hosta |
Mindre vanliga |
Mycket sällsynta |
Mindre vanliga |
|
Dyspne |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Smärta i svalg |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
|
Rinit |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Magtarmkanalen |
Magbesvär, övre buksmärta |
Mindre vanliga |
Vanliga |
Mindre vanliga |
|
Förändrade tarmvanor |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Förstoppning |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
|
Diarré |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Muntorrhet |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Dyspepsi |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Gastrit |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Gingivalhyperplasi |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Illamående |
Mindre vanliga |
Vanliga |
-- |
|
|
Pankreatit |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Kräkning |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Lever och gallvägar |
Onormalt leverfunktionstest, inkluderande förhöjt blodbilirubin |
-- |
Mycket sällsynta * |
Ingen känd frekvens |
|
Hepatit |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Intrahepatisk kolestas, gulsot |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Hud och subkutan vävnad |
Alopeci |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
Angioneurotiskt ödem |
-- |
Mycket sällsynta |
Ingen känd frekvens |
|
|
Bullös dermatit |
-- |
-- |
Ingen känd frekvens |
|
|
Erythema |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
|
Erythema multiforme |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Exantem |
Sällsynta |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Hyperhidros |
Sällsynta |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Fotosensitivitets-reaktion |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Klåda |
Sällsynta |
Mindre vanliga |
Ingen känd frekvens |
|
|
Purpura |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Utslag |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
Ingen känd frekvens |
|
|
Missfärgning av huden |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Urtikaria och andra former av hudutslag |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Exfoliative dermatit |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Stevens-Johnsons syndrom |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Quincke-ödem |
-- |
Mycket sällsynta |
-- |
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Artralgi |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
-- |
|
Ryggsmärta |
Mindre vanliga |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Svullna leder |
Mindre vanliga |
-- |
-- |
|
|
Muskelkramp |
Sällsynta |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Myalgi |
-- |
Mindre vanliga |
Ingen känd frekvens |
|
|
Ankelsvullnad |
-- |
Vanliga |
-- |
|
|
Tyngdkänsla |
Sällsynta |
-- |
-- |
|
|
Njurar och urinvägar |
Förhöjt blodkreatinin |
-- |
-- |
Ingen känd frekvens |
|
Urineringsstörningar |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Nokturi |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Pollakisuri |
Sällsynta |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Polyuri |
Sällsynta |
-- |
-- |
|
|
Njursvikt och nedsatt njurfunktion |
-- |
-- |
Ingen känd frekvens |
|
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
Impotens |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
Erektil dysfunktion |
Sällsynta |
-- |
-- |
|
|
Gynekomasti |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Asteni |
Vanliga |
Mindre vanliga |
-- |
|
Obehag, sjukdomskänsla |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Trötthet |
Vanliga |
Vanliga |
Mindre vanliga |
|
|
Ansiktsödem |
Vanliga |
-- |
-- |
|
|
Rodnad, värmevallningar |
Vanliga |
-- |
-- |
|
|
Icke kardiell bröstsmärta |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Ödem |
Vanliga |
Vanliga |
-- |
|
|
Perifert ödem |
Vanliga |
-- |
-- |
|
|
Smärta |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Pittingödem |
Vanliga |
-- |
-- |
|
|
Undersökningar |
Förhöjt blodkalium |
-- |
-- |
Ingen känd frekvens |
|
Viktökning |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
|
Viktminskning |
-- |
Mindre vanliga |
-- |
|
* oftast i samband med kolestas
Ytterligare information om kombinationen
Perifert ödem, en känd biverkan av amlodipin, förekom generellt med en lägre incidens hos de patienter som fick kombinationen amlodipin/valsartan än hos de som fick enbart amlodipin. I dubbelblinda, kontrollerade, kliniska studier, var incidensen för perifert ödem per dos enligt följande:
|
% av patienterna som upplevde perifert ödem |
Valsartan (mg) |
|||||
|
0 |
40 |
80 |
160 |
320 |
||
|
Amlodipin (mg) |
0 |
3,0 |
5,5 |
2,4 |
1,6 |
0,9 |
|
2,5 |
8,0 |
2,3 |
5,4 |
2,4 |
3,9 |
|
|
5 |
3,1 |
4,8 |
2,3 |
2,1 |
2,4 |
|
|
10 |
10,3 |
NA |
NA |
9,0 |
9,5 |
|
Incidensen av perifert ödem i medeltal med en jämn avvägning för alla doser var 5,1 % för kombinationen amlodipin/valsartan.
Ytterligare information om de enskilda komponenterna
Biverkningar som tidigare rapporterats med någon av de enskilda komponenterna (amlodipin eller valsartan) kan vara tänkbara biverkningar med amlodipin/valsartan likaså, även om de inte observerats i någon klinisk studie eller från erfarenhet efter lansering.
Amlodipin
|
Vanliga |
Sömnighet, yrsel, palpitationer, buksmärtor, illamående, ankelsvullnad. |
|
Mindre vanliga |
Sömnlöshet, humörsvängningar (inklusive ångest), depression, tremor, dysgeusi, synkope, hypoestesi, synstörningar (inklusive dubbelseende), tinnitus, hypotension, dyspné, rinit, kräkningar, dyspepsi, alopeci, purpura, missfärgning av huden, hyperhidros, pruritus, exantem , myalgi, muskelkramper, smärta, urineringsbesvär, ökad urineringsfrekvens, impotens, gynekomasti, bröstsmärta, sjukdomskänsla, viktökning, viktminskning. |
|
Sällsynta |
Förvirring. |
|
Mycket sällsynta |
Leukocytopeni, trombocytopeni, allergiska reaktioner, hyperglykemi, hypertoni, perifer neuropati, hjärtinfarkt, arytmi (inkl. bradykardi, ventrikulär takykardi och förmaksflimmer), vaskulit, pankreatit, gastrit, gingival hyperplasi, hepatit, gulsot, förhöjda leverenzymer*, angioödem, erythema multiforme, urtikaria, exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom, Quinckes ödem, fotosensibilitet. |
* oftast i samband med kolestas
Exceptionella fall av extrapyramidalt syndrom har rapporterats.
Valsartan
|
Ingen känd frekvens |
Minskning av hemoglobin, minskning av hematokrit, neutropeni, trombocytopeni, förhöjt serumkalium, förhöjda leverfunktionsvärden inkluderande ökning av serumbilirubin, njursvikt och nedsatt njurfunktion, förhöjt serumkreatinin, angioödem, myalgi, vaskulit, överkänslighet inklusive serumsjuka. |
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Symtom
Erfarenhet från överdosering med amlodipin/valsartan saknas. Det främsta symtomet på överdosering med valsartan kan vara uttalad hypotoni med yrsel. Överdosering med amlodipin kan leda till omfattande perifer kärlvidgning och, eventuellt, reflextakykardi. Markant och eventuellt förlängd systemisk hypotoni upp till och inkluderande chock med dödlig utgång har rapporterats.
Behandling
Om intaget nyligen skett kan framkallande av kräkning eller ventrikelsköljning övervägas. Administrering av aktivt kol till friska frivilliga omedelbart eller upp till två timmar efter intaget av amlodipin har visat sig minska absorptionen av amlodipin väsentligt. Kliniskt signifikant hypotoni på grund av överdosering av amlodipin/valsartan kräver aktiv kardiovaskulär support, inkluderande frekvent kontroll av hjärt- och andningsfunktionen, upphöjande av extremiteterna samt uppmärksamhet avseende volym av cirkulationsvätska och urinproduktion. Kärlsammandragande medel kan vara till hjälp vid återställande av vaskulär kondition och blodtryck, förutsatt att detta inte är kontraindicerat. Intravenöst kalciumglukonat kan vara till nytta för att reversera effekterna av kalciumkanalblockad.
Varken valsartan eller amlodipin torde kunna avlägsnas genom hemodialys.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Medel som påverkar renin-angiotensinsystemet; angiotensin II-antagonister, kombinationer; angiotensin II-antagonister och kalciumantagonister, ATC-kod: C09DB01
Amlodipin/valsartan kombinerar två blodtryckssänkande substanser med kompletterande mekanismer för att kontrollera blodtrycket hos patienter med essentiell hypertoni: Amlodipin tillhör kalciumantagonistklassen och valsartan angiotensin II-antagonistklassen av läkemedel. En kombination av dessa substanser har en extra blodtryckssänkande effekt och minskar blodtrycket i högre grad än behandling med endast en av komponenterna.
Amlodipin/Valsartan
Kombinationen av amlodipin och valsartan åstadkommer en dosrelaterad, ytterligare sänkning av blodtrycket tvärsöver det terapeutiska dosområdet. Den blodtryckssänkande effekten av en engångsdos av kombinationen kvarstår i 24 timmar.
Placebokontrollerade studier
Över 1 400 hypertoniker fick amlodipin/valsartan en gång dagligen i två placebokontrollerade studier. Vuxna med lätt till måttlig, okomplicerad, essentiell hypertoni (genomsnittligt diastoliskt blodtrycksvärde i sittande ≥95 och <110 mmHg) enrollerades. Patienter med hög kardiovaskulär risk – hjärtsvikt, typ I-diabetes och otillräckligt kontrollerad typ II-diabetes och hjärtinfarkt eller stroke i anamnesen under det senaste året – exkluderades.
Aktivt kontrollerade studier hos patienter som inte svarade på monoterapi
I en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie med parallella grupper har man visat en normalisering av blodtrycket (dalvärde för diastoliskt blodtryck i sittande <90 mmHg i slutet av studien) hos patienter med otillräcklig kontroll av valsartan 160 mg hos 75 % av patienterna som fick amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg och 62 % av patienterna som fick amlodipin/valsartan 5 mg/160 mg, jämfört med 53 % av patienterna som stod kvar på valsartan 160 mg. Genom tillägget av amlodipin 10 mg och 5 mg fick man en ytterligare sänkning av det systoliska/diastoliska blodtrycket om 6,0/4,8 mmHg respektive 3,9/2,9 mmHg, jämfört med patienter som stod kvar på endast valsartan 160 mg.
I en randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad multicenterstudie med parallella grupper har man visat en normalisering av blodtrycket (dalvärde för diastoliskt blodtryck i sittande <90 mmHg i slutet av studien) hos patienter med otillräcklig kontroll av amlodipin 10 mg hos 78 % av patienterna som fick amlodipin/valsartan 10 mg/160 mg, jämfört med 67 % av patienterna som stod kvar på amlodipin 10 mg. Genom tillägget av valsartan 160 mg fick man en ytterligare sänkning av det systoliska/diastoliska blodtrycket om 2,9/2,1 mmHg, jämfört med patienter som stod kvar på endast amlodipin 10 mg.
Amlodipin/valsartan undersöktes också i en aktivt kontrollerad studie på 130 hypertoniker med ett genomsnittligt diastoliskt blodtryck i sittande ≥110 mmHg och <120 mmHg. I denna studie (blodtryckets utgångsvärde 171/113 mmHg) sjönk blodtrycket i sittande med 36/29 mmHg efter en dos av amlodipin/valsartan 5 mg/160 mg, upptitrerat till 10 mg/160 mg, jämfört med 32/28 mmHg efter en dos lisinopril/hydroklortiazid 10 mg/12,5 mg, upptitrerat till 20 mg/12,5 mg.
I två uppföljande långtidsstudier bibehölls effekten av amlodipin/valsartan i mer än ett år. Abrupt utsättning av amlodipin/valsartan har inte orsakat någon snabb höjning av blodtrycket.
Ålder, kön, ras eller kroppsmasseindex, BMI (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) påverkade inte svaret på amlodipin/valsartan.
Amlodipin/valsartan har inte studerats på annan patientgrupp än hypertoniker. Valsartan har studerats på patienter med genomgången hjärtinfarkt och hjärtsvikt. Amlodipin har studerats på patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina och angiografiskt dokumenterad koronarartärsjukdom.
Amlodipin
Amlodipinkomponenten i amlodipin/valsartan hämmar det transmembrana flödet av kalciumjoner in i hjärta och glatt muskulatur. Amlodipins blodtryckssänkande verkningsmekanism beror på en direkt relaxerande effekt på den glatta muskulaturen, vilket minskar det perifera motståndet i blodkärlen och blodtrycket. Experimentella data tyder på att amlodipin binds till både dihydropyridina och icke-dihydropyridina bindningsställen. De sammandragande processerna i hjärtmuskeln och kärlens glatta muskel är beroende av extracellulära kalciumjoners rörelser in i dessa celler genom speciella jonkanaler.
Efter administrering av terapeutiska doser till patienter med hypertoni vidgar amlodipin kärlen, vilket leder till en sänkning av blodtrycket i ryggläge och stående. Dessa blodtryckssänkningar åtföljs inte av någon väsentlig förändring av hjärtfrekvensen eller av katekolaminnivåerna i plasma efter kronisk dosering.
Plasmakoncentrationerna står i relation till effekten hos både unga och äldre patienter.
Hos hypertoniker med normal njurfunktion ledde terapeutiska doser av amlodipin till minskat renalt kärlmotstånd samt ökad glomerulär filtrationshastighet och effektivt renalt plasmaflöde, utan förändring i filtrationsfraktion eller proteinuri.
Liksom vid andra kalciumkanalblockerare har hemodynamiska mätningar av hjärtfunktionen vid vila och träning (eller gång) hos patienter med normal kammarfunktion som behandlats med amlodipin i allmänhet visat en liten ökning av hjärtindex, utan väsentlig påverkan på dP/dt eller på vänsterkammarens diastoliska sluttryck eller volym. I hemodynamiska studier har amlodipin inte visat någon negativ inotrop effekt vid administrering inom det terapeutiska dosområdet på intakta djur och människa, inte heller vid samtidig administrering med betablockerare på människa.
Amlodipin förändrar inte sinusknutans funktion eller atrioventrikuläröverledning hos intakta djur eller människa. I kliniska studier där amlodipin gavs i kombination med betablockerare till patienter med antingen hypertoni eller angina observerades inga negativa effekter på de elektrokardiografiska parametrarna.
Användning hos patienter med hypertoni
En randomiserad, dubbelblind morbiditets-mortalitetsstudie kallad Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) utfördes för att jämföra några nyare behandlingar, amlodipin 2,5 - 10 mg/dag (kalciumkanalblockerare) eller lisinopril 10 - 40 mg/dag (ACE-hämmare) som första linjens behandling med behandling med tiaziddiuretikumet klortalidon 12,5-25 mg/dag vid lätt till måttlig hypertoni.
Totalt randomiserades 33 357 hypertoniker, 55 år eller äldre, och dessa följdes under i genomsnitt 4,9 år. Patienterna hade minst en riskfaktor för kranskärlssjukdom, dvs. tidigare hjärtinfarkt eller stroke (>6 månader före rekryteringen till studien) eller dokumenterad annan aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (totalt 51,5 %), typ 2-diabetes (36,1 %), HDL-C på <35 mg/dl eller <0,906 mmol/l (11,6 %), vänsterkammarhypertrofi diagnostiserad genom EKG eller ekokardiogram (20,9 %) samt aktiv cigarettrökning (21,9 %).
Primärt effektmått var en kombination av fatal kranskärlssjukdom och icke-fatal hjärtinfarkt. Man såg ingen signifikant skillnad i primärt effektmått mellan amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, riskkvot (RR) 0,98, 95 % KI (0,90 - 1,07), p=0,65. Bland de sekundära effektmåtten var incidensen för hjärtsvikt (en del i ett komponerat effektmått för kardiovaskulär sjukdom) signifikant högre i amlodipingruppen än i klortalidongruppen (10,2 % respektive 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI (1,25 - 1,52) p<0,001). Det fanns dock ingen signifikant skillnad mellan mortalitet av alla orsaker för amlodipinbaserad behandling och klortalidonbaserad behandling, RR 0,96, 95 % KI (0,89 - 1,02), p=0,20.
Valsartan
Valsartan är en oralt aktiv, potent och specifik angiotensin II-receptorantagonist. Den verkar selektivt på receptorsubtypen AT1, som ansvarar för de kända effekterna av angiotensin II. De ökade plasmanivåerna av angiotensin II efter AT1-receptorblockad med valsartan kan stimulera den oblockerade receptorsubtypen AT2, som tycks motväga effekten av AT1-receptorn. Valsartan utövar ingen partiell agonistisk aktivitet på AT1-receptorn och har mycket större (cirka 20 000 gånger) affinitet till AT1-receptorn än till AT2-receptorn.
Valsartan hämmar inte ACE, även kallat kininas II, som konverterar angiotensin I till angiotensin II och bryter ner bradykinin. Eftersom det inte är någon effekt på ACE och inte någon potentiering av bradykinin eller substans P, torde inte angiotensin II-antagonister orsaka hosta. I kliniska studier där valsartan jämfördes med ACE-hämmare var incidensen av torrhosta väsentligt lägre (p<0,05) hos patienter som fick valsartan än hos dem som fick ACE-hämmare (2,6 % respektive 7,9 %). I en klinisk studie på patienter med anamnes på torrhosta vid behandling med ACE-hämmare uppträdde hosta hos 19,5 % av patienterna på valsartan och hos 19 % av patienterna på tiaziddiuretika, jämfört med 68,5 % av dem som behandlades med en ACE-hämmare (p<0,05). Valsartan binds inte till och blockerar inte andra hormonreceptorer eller jonkanaler av betydelse för regleringen av kardiovaskulärsystemet.
Vid tillförsel av valsartan till patienter med hypertoni reduceras blodtrycket utan att hjärtfrekvensen påverkas.
Efter peroral administrering av en engångsdos ses hos de flesta patienter en blodtryckssänkande effekt inom 2 timmar och maximal blodtryckssänkande effekt uppnås inom 4-6 timmar. Den blodtryckssänkande effekten kvarstår i 24 timmar efter administreringen. Vid upprepad administrering uppnås maximal blodtryckssänkande effekt oavsett dos generellt inom 2-4 veckor och effekten bibehålls vid långtidsbehandling. Abrupt utsättning av valsartan har inte orsakat rebound-hypertoni eller andra negativa kliniska effekter.
Övrigt: Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] och VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en angiotensin II-receptorblockerare.
ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.
Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare.
ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati (se avsnitt 4.4).
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Linjäritet
Amlodipin och valsartan uppvisar linjär farmakokinetik.
Amlodipin/Valsartan
Efter peroral administrering av amlodipin/valsartan uppnås maximala plasmakoncentrationer av valsartan och amlodipin inom 3 respektive 6-8 timmar. amlodipin/valsartan s absorptionshastighet och omfattning motsvarar valsartans och amlodipins biotillgänglighet vid administrering i form av olika tabletter.
Amlodipin
Absorption: Efter peroral administrering av terapeutiska doser av endast amlodipin, uppnås maximala plasmakoncentrationer av amlodipin inom 6-12 timmar. Absolut biotillgänglighet har beräknats till mellan 64 % och 80 %. Amlodipins biotillgänglighet påverkas inte av intag av föda.
Distribution: Distributionsvolymen är cirka 21 l/kg. In vitro-studier av amlodipin har visat att cirka 97,5 % av cirkulerande läkemedel binds till plasmaproteiner.
Metabolism: Amlodipin metaboliseras i stor utsträckning (cirka 90 %) i levern till inaktiva metaboliter.
Eliminering: Amlodipins elimination från plasma är bifasisk, med en terminal elimineringshalveringstid på 30-50 timmar. Plasmanivåerna vid steady-state uppnås efter kontinuerlig administrering i 7-8 dagar. 10 % av ursprungligt amlodipin och 60 % av amlodipinmetaboliterna utsöndras i urin.
Valsartan
Absorption: Efter peroral administrering av endast valsartan, uppnås maximala plasmakoncentrationer av valsartan inom 2-4 timmar. Genomsnittlig absolut biotillgänglighet är 23 %. Intag av föda minskar exponeringen (uppmätt med AUC) för valsartan med cirka 40 % och den maximala plasmakoncentrationen (Cmax) med cirka 50 %, även om plasmakoncentrationerna av valsartan cirka 8 timmar efter doseringen är likartade för de patientgrupper som intog föda och för dem som var fastande. Denna minskning av AUC-värdet leder emellertid inte till kliniskt väsentlig minskning av den terapeutiska effekten och valsartan kan därför ges både med och utan föda.
Distribution: Valsartans distributionsvolym vid steady-state efter intravenös administrering är cirka 17 liter, vilket tyder på att valsartan inte distribueras i vävnaderna i stor omfattning. Valsartan binds kraftigt till serumproteiner (94-97 %), huvudsakligen serumalbumin.
Metabolism: Valsartan omvandlas inte i så stor utsträckning, eftersom endast cirka 20 % av dosen återvinns som metaboliter. En hydroximetabolit har identifierats i plasma vid låga koncentrationer (mindre än 10 % av valsartans AUC-värde). Denna metabolit är farmakologiskt inaktiv.
Eliminering: Valsartan uppvisar multiexponentiell eliminationskinetik (t½α <1 timme och t½ß cirka 9 timmar). Valsartan elimineras främst i faeces (cirka 83 % av dosen) och urin (cirka 13 % av dosen), huvudsakligen i oförändrad form. Efter intravenös administrering är valsartans plasmaclearance cirka 2 l/timme och njurclearance 0,62 l/timme (cirka 30 % av totala clearance). Valsartans halveringstid är 6 timmar.
Speciella patientgrupper
Pediatrisk population (yngre än 18 år)
Det finns inga farmakokinetiska data från behandling av barn.
Äldre (≥65 år)
Tiden till maximala plasmakoncentrationer av amlodipin är likartad hos unga och äldre patienter. Hos äldre patienter tenderar amlodipins clearance att avta, vilket medför ökade värden för ytan under kurvan (AUC) och elimineringshalveringstiden. Systemiskt AUC i medeltal för valsartan är 70 % högre hos äldre än hos yngre. Därför krävs försiktighet vid dosökning.
Nedsatt njurfunktion
Amlodipins farmakokinetik påverkas inte väsentligt av nedsatt njurfunktion. Som kan förväntas för en substans vars njurclearance endast uppgår till 30 % av totala plasmaclearance, har ingen korrelation observerats mellan njurfunktion och systemisk exponering för valsartan.
Nedsatt leverfunktion
Väldigt begränsad klinisk data finns tillgänglig för administrering av amlodipin hos patienter med nedsatt leverfunktion. Patienter med nedsatt leverfunktion har minskat clearance av amlodipin, med åtföljande ökning av AUC med 40-60 %. Hos patienter med lätt till måttlig, kronisk leversjukdom är exponeringen för valsartan (uppmätt med AUC-värdena) i genomsnitt dubbelt så stor som hos friska frivilliga (anpassat efter ålder, kön och vikt). Försiktighet skall iakttas hos patienter med leversjukdom (se avsnitt 4.2).
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Amlodipin/Valsartan
Följande biverkningar med eventuell klinisk relevans har observerats i djurstudier:
Histopatologiska tecken på inflammation i glandulärmagen sågs hos hanråttor som exponerades för cirka 1,9 (valsartan) och 2,6 (amlodipin) gånger högre doser än de kliniska doserna 160 mg valsartan och 10 mg amlodipin. Vid högre exponeringar sågs sår och frätskador i magslemhinnan hos både han och hondjur. Liknande förändringar sågs också i den grupp som fick endast valsartan (exponering för 8,5 - 11,0 gånger högre doser än den kliniska dosen 160 mg valsartan).
Ökad incidens och allvarlighetsgrad av renal tubulär basofili/hyalinisering, dilatation och cylindrar, liksom interstitiell lymfocytinflammation och arteriolär medial hypertrofi sågs vid exponering för 8-13 (valsartan) och 7-8 (amlodipin) gånger högre doser än de kliniska doserna 160 mg valsartan och 10 mg amlodipin. Liknande förändringar sågs i den grupp som fick endast valsartan (exponering för 8,5 11,0 gånger högre doser än den kliniska dosen 160 mg valsartan).
I en utvecklingsstudie på embryofoster av råtta observerades ökade förekomster av dilaterade urinledare, missbildade bröstben och icke-förbenade tår på framtassarna vid exponering för cirka 12 (valsartan) och 10 (amlodipin) gånger högre doser än de kliniska doserna 160 mg valsartan och 10 mg amlodipin. Dilaterade urinledare sågs också i den grupp som fick endast valsartan (exponering för 12 gånger högre doser än den kliniska dosen 160 mg valsartan). Det fanns endast ringa tecken på maternell toxicitet (måttlig minskning av kroppsvikten) i denna studie. Nivån för icke-observerad effekt avseende utvecklingseffekter sågs vid 3 (valsartan) och 4 (amlodipin) gånger högre exponering än den kliniska (baserat på AUC).
För de enskilda substanserna finns inga hållpunkter för mutagenicitet, klastogenicitet eller karcinogenicitet.
Amlodipin
Reproduktionstoxikologi
Reproduktionsstudier på råtta och mus har visat försenad förlossning, förlängt värkarbete och lägre överlevnad hos avkomman i doser som är runt 50 gånger större än maximal rekommenderad dos för människa räknat i mg/kg.
Nedsatt fertilitet
Man fann ingen effekt på fertiliteten hos råtta som behandlades med amlodipin (hanråttor under 64 dagar och honråttor under 14 dagar före parning) i doser upp till 10 mg/kg/dag (8 gånger* den maximala rekommenderade dosen till människa på 10 mg beräknat som mg/m2). I en annan studie på råttor, där hanråttor behandlades med amlopidinbesilat i 30 dagar med en dos jämförbart med en human dos baserad på mg/kg, fann man minskade nivåer av follikelstimulerande hormon i plasma och testosteron, samt en minskning i spermadensiteten och i antalet mogna spermatider och Sertoliceller.
Carcinogenes, mutagenes
Inga tecken på carcinogenicitet kunde konstateras hos råtta och mus som fick amlodipin i fodret under två år i en koncentration som beräknades ge dagliga doser på 0,5, 1,25 och 2,5 mg/kg/dag. Den högsta dosen (för mus densamma som och för råtta två* gånger den maximala rekommenderade kliniska dosen på 10 mg beräknat som mg/m2) låg nära maximal tolererad dos för mus men inte för råtta.
Mutagenicitetsstudier visade inga läkemedelsrelaterade effekter på gen- eller kromosomnivå.
* Beräknat på en patientvikt på 50 kg
Valsartan
Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.
Hos råtta ledde toxiska doser (600 mg/kg/dag) till modern under dräktighetens sista dagar och under digivningen till sämre överlevnad, sämre viktökning och försenad utveckling (lösgörande av ytteröra och öppnande av hörselgång) hos avkomman (se avsnitt 4.6). Dessa doser hos råtta (600 mg/kg/dag) är ca 18 gånger den högsta rekommenderade dosen till människa baserat på mg/m2(beräkningarna baseras på en oral dos på 320 mg/dag och en patient som väger 60 kg).
I icke-kliniska säkerhetsstudier orsakade höga doser valsartan (200–600 mg/kg) en sänkning av röda blodkroppsparametrar (erytrocyter, hemoglobin, hematokrit) hos råtta, samt tecken på förändringar i njurhemodynamik (något förhöjd urea i blodet, renal tubulär hyperplasi och basofili hos hanråttor). Dessa doser hos råtta (200 till 600 mg/kg/dag) är ca 6 och 18 gånger den högsta rekommenderade dosen till människa baserat på mg/m2(beräkningarna baseras på en oral dos på 320 mg/dag och en patient som väger 60 kg).
Jämförbara doser gav likartade förändringar hos marmosetter, även om de var allvarligare, särskilt i njurarna där förändringarna utvecklades till nefropati med förhöjda värden för urea i blodet och kreatinin.
Hypertrofi i njurarnas juxtaglomerulära celler sågs hos båda arterna. Alla förändringar ansågs vara orsakade av valsartans farmakologiska effekt, som ger långvarig hypotension, särskilt hos marmosetter. Vid terapeutiska doser av valsartan hos människa, tycks hypertrofin av renala juxtaglomerulära celler sakna relevans.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
Mikrokristallin cellulosa
Povidon
Stärkelse, pregelatiniserad (majs)
Kolloidal vattenfri kiseloxid
Krospovidon
Natriumstärkelseglykolat
Magnesiumstearat
Filmdragering:
Hypromellos
Titandioxid (E171)
Gul järnoxid (E172)
Talk
Makrogol 4000
Svart järnoxid (E172)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
2 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 30 C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Amlodipin/Valsartan Stada filmdragerade tabletter tillhandahålls i blister som består av transparent PVC/ PE/ PVdC folie och aluminiumfolie.
5 mg/80 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmdragerade tabletter.
5 mg/160 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmdragerade tabletter.
10 mg/160 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmdragerade tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
STADA Arzneimitel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Tyskland
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
5 mg/ 80 mg: 52466
5 mg/ 160 mg: 52467
10 mg/ 160 mg: 52468
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2016-05-26
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-05-26
18