Information för alternativet: Anafranil 12,5 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning, visar 2 alternativ

Välj alternativ:

1. Anafranil 12,5 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning
2. Anafranil 10 Mg Dragerad Tablett Anafranil 25 Mg Dragerad Tablett
3. Anafranil 12,5 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning

Produktresumé

Anafranil 12,5 mg/ml injektionsvätska, lösning

En ml injektionsvätska innehåller klomipraminhydroklorid 12,5 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Injektionsvätska, lösning

Injektionslösningens pH är 3,7 – 5,1.

Egentlig depression med melankoli. Djupa eller långvariga egentliga depressioner utan melankoli. Paniksyndrom med eller utan agorafobi. Agorafobi. Tvångstillstånd. Associerade symtom vid narkolepsi (speciellt kataplexi, sömnparalys och hypnagoga hallucinationer). Idiopatiskt smärtsyndrom med depressiva symtom.

Dosering

Doseringen bedöms individuellt för varje patient. Optimal effekt bör eftersträvas med så låg dos som möjligt. För att undvika återfall bör fortsatt underhållsbehandling med optimal dos ges efter det att behandlingssvar erhållits. För patienter med en historia av återkommande depressioner krävs en längre tids underhållsbehandling. Duration av underhållsbehandling och behov av ytterligare behandling bör utvärderas regelbundet.

För att förebygga QT_cförlängning och förebygga utveckling av eventuell serotonerg toxicitet rekommenderas följsamhet till rekommenderade doser och att varje dosökning görs med försiktighet när läkemedel som förlänger QT_c intervall eller andra serotonerga läkemedel ges samtidigt (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Abrupt avbrytande av behandling med Anafranil bör undvikas på grund av möjliga utsättningssymtom. Efter regelbunden användning under lång tid bör dosen sänkas gradvis och patienten bör övervakas noggrant då behandling med Anafranil avslutas.

Intramuskulär behandling: Behandlingen inleds med 25-50 mg givet intramuskulärt en gång per dag. Dosen ökas sedan dagligen med 25 mg upp till 100-150 mg. Efter att förbättring av patientens tillstånd inträtt minskas antalet intramuskulära injektioner gradvis medan övergång till peroral underhållsbehandling sker. Vid övergång till peroral behandling motsvarar två tabletter på 25 mg i regel en ampull på 25 mg.

Intravenös infusionsbehandling: Behandlingen inleds med 25-75 mg givet intravenöst en gång per dag. En gradvis övergång från infusionsbehandling till peroral underhållsbehandling kan uppnås genom att först byta över till intramuskulära injektioner. Vid övergång till peroral behandling motsvarar två tabletter på 25 mg i regel en ampull på 25 mg.

Administreringssätt

Administreringssättet (oralt eller parenteralt) bör anpassas efter den individuella patientens tillstånd.

Intravenös infusionsbehandling:

• Ampullerna löses och blandas väl i 250-500 ml fysiologisk koksaltlösning eller 5%-ig isoton glukoslösning och ges som intravenös infusion under 1½-3 timmar.

• Under infusionen bör patienterna övervakas noggrant avseende biverkningar. Blodtryck bör ägnas särskild uppmärksamhet, eftersom postural hypotension kan förekomma. Efter att tydlig förbättring inträtt bör infusionsbehandlingen ges i ytterligare 3-5 dagar. För att behandlingssvaret ska upprätthållas, bör medicineringen därefter ges i peroral form.

Dosering och administrering hos särskilda patientpopulationer

Nedsatt njurfunktion

Anafranil bör ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Anafranil bör ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Äldre

Äldre patienter svarar generellt starkare än patienter i andra åldersgrupper på behandling med Anafranil. Anafranil bör användas med försiktighet hos äldre patienter och doserna bör ökas med försiktighet (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Hos barn och ungdomar finns det inte tillräckliga bevis för säkerheten och effekten av Anafranil vid behandling av depressiva tillstånd, ångest- och panikattacker, narkolepsi och kroniska smärttillstånd. Användningen av Anafranil hos barn och ungdomar under 18 år på dessa indikationer rekommenderas därför inte. Ingen erfarenhet finns av behandling av barn som är yngre än 5 år (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Överkänslighet mot klomipramin eller mot något hjälpämne. Korsöverkänslighet mot tricykliska antidepressiva av dibensazepin-gruppen. Nyligen genomgången hjärtinfarkt. Samtidig behandling med MAO-hämmare. Kongenitalt långt QT-syndrom.

Anafylaktisk chock

Isolerade fall av anafylaktisk chock har rapporterats. Speciell försiktighet bör iakttas vid intravenös administrering av Anafranil.

Suicid/suicidtankar eller klinisk försämring

Depression är associerat med en ökad risk för suicidtankar, självskador och suicid. Denna risk kvarstår tills signifikant förbättring inträtt. Eftersom förbättring kan utebli under de första behandlingsveckorna, eller uppträder ännu senare, bör patienten följas noggrant till dess förbättring sker. Det är en generell klinisk erfarenhet att suicidrisken kan öka under de tidiga förbättringsfaserna.

Andra psykiska tillstånd för vilka Anafranil förskrivs kan också vara associerade med ökad risk för suicidalt beteende. Dessa tillstånd kan dessutom vara komorbida med egentlig depression. De försiktighetsmått som iakttas vid behandling av patienter med egentlig depression bör därför också iakttas vid behandling av patienter med andra psykiatriska sjukdomar.

Det är känt att patienter som tidigare uppvisat suicidalitet eller patienter med påtagliga suicidtankar innan behandlingen påbörjas har en ökad risk för suicidtankar eller suicidförsök och bör observeras noga under behandlingen. En meta-analys baserad på placebo-kontrollerade kliniska studier av antidepressiva läkemedel hos vuxna patienter med psykiatriska sjukdomar påvisade en ökad risk för suicidalt beteende under behandling med antidepressiva läkemedel jämfört med placebo hos patienter yngre än 25 år.

Patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel, och speciellt sådana som har en hög risk för suicidalt beteende, skall följas noga i de tidiga faserna av behandlingen och vid dosförändringar. Patienter (och vårdgivare) bör uppmanas att vara observanta på tecken till klinisk försämring, suicidalt beteende/suicidtankar eller andra beteendeförändringar och att omgående kontakta läkare om sådana tecken uppkommer.

Modifiering av behandlingen, inkluderande eventuellt avbrytande av läkemedlet, bör övervägas för dessa patienter, särskilt om ovannämnda förändringar är allvarliga, snabbt insättande eller inte har varit en del i patientens tidigare symtom (se avslutande av behandlingen i avsnitt 4.4)

Recept på Anafranil bör skrivas ut på den minsta förpackningen för att minska risken för överdos.

Andra psykiatriska effekter

Vid behandling av det depressiva inslaget hos patienter med schizofreni kan de psykotiska symtomen förvärras. Hos patienter med manodepressiv psykos kan en förskjutning mot den maniska fasen äga rum.

Kardiovaskulära sjukdomar

Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av Anafranil till patienter med: Hjärtinsufficiens, AV-block och vissa andra arytmier.

Det finns en risk för QT_c-förlängning och Torsades de points, särskilt vid plasmakoncentrationer av klomipramin som överskrider de terapeutiska. Höga plasmakoncentrationer av klomipramin kan uppstå vid terapeutiska doser om klomipramin administreras tillsammans med serotoninupptagshämmare, SSRI, eller serotonin- eller noradrenalin återupptagshämmare, SNRI. Därför skall samtidig administrering av läkemedel som kan orsaka ackumulering av klomipramin undvikas. Även samtidig användning av läkemedel som kan förlänga QT-intervallet skall undvikas (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt samt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Det är fastställt att hypokalemi utgör en riskfaktor för QT_c-förlängning och Torsades de points. För att undvika ökad risk för QT_c-förlängning bör hypokalemi behandlas innan Anafranil insättes (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt). Anafranil bör användas med försiktighet tillsammans med SSRI, SNRI och diuretika.

Patienter med hjärtsjukdomar under långvarig behandling med höga doser bör fortlöpande undersökas med avseende på hjärtfunktion. Patienter med benägenhet för ortostatism bör regelbundet kontrolleras med avseende på blodtryck. Hos patienter med hypertyreoidism kan oönskade kardiella effekter förväntas öka som ett resultat av antikolinerga effekter.

Konvulsioner

Okontrollerad epilepsi, sänkt kramptröskel. Utsättning av kramptröskelhöjande substanser (t ex bensodiazepiner) bör ske med försiktighet. Patienter med epilepsi skall ha adekvat antiepileptisk medicinering under behandlingen.

Serotonergt syndrom

På grund av risken för serotonerg toxicitet rekommenderas följsamhet till de rekommenderade doserna. Serotonergt syndrom med symtom som konfusion, feber, skakningar, ataxi, hyperreflexi, myoclonus, delirium och koma kan förekomma när klomipramin ges samtidigt med serotonerga läkemedel som SSRI, SNRI, tricykliska antidepressiva eller litium (se avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt samt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner). Vissa opioider medför samma problematik (dextrometorfan, petidin och tramadol).

Samtidig behandling med serotoninåterupptagshämmare och MAO-hämmare skall undvikas på grund av risk för serotonergt syndrom. För patienter som tidigare behandlats med irreversibla MAO-hämmare bör minst 14 dagar förflyta innan patienten överförs till Anafranil. Patienter som behandlats med reversibla MAO-hämmare med kort halveringstid (t ex moklobemid) kan överföras till Anafranil efter ett dygn. Omvänt bör cirka två veckor förflyta innan patienter som behandlats med Anafranil överförs till en MAO-hämmare.

Antikolinerga effekter

Behandling med Anafranil kan leda till ökad kariesrisk hos vissa patienter till följd av minskad salivsekretion, speciellt vid långtidsbehandling. Patienterna bör därför informeras om vikten av noggrann tandhygien. Hos kontaktlinsbärare kan minskat tårflöde förorsaka skador på hornhinnan.
Attack av akut glaukom, orsakad av pupillvidgning, kan utlösas hos en person med grundfrämre kammare och trång kammarvinkel, vilket dock är ovanligt.

Särskilda patientpopulationer

Hos patienter med lever- eller njursjukdom bör leverenzymvärden och njurfunktion kontrolleras regelbundet. Binjuremärgtumörer, t ex feokromocytom. Uttalad ortostatism. Prostatahypertrofi och benägenhet för urinretention.

Anafranil kan orsaka paralytisk ileus, speciellt hos äldre och sängliggande patienter, därför skall den användas med försiktighet till patienter med kronisk obstipation.

Hud- och slemhinneblödningar har rapporterats vid behandling med Anafranil. Anafranil bör därför användas med försiktighet till patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som ger ökad risk för blödningar, t ex antikoagulantia, salicylsyraderivat, icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel (NSAID) samt hos patienter med känd blödningsbenägenhet.

Äldre

Hos äldre kan tricykliska antidepressiva medel orsaka deliriösa psykoser, särskilt under natten. Dessa försvinner inom några dagar efter utsättning av läkemedlet. Hos äldre patienter bör hjärtfunktion och EKG kontrolleras.

Pediatrisk population
Anafranil ska inte användas vid behandling av barn och ungdomar under 18 år. Kliniska studier av depression hos barn i denna åldersgrupp har inte påvisat någon effekt för denna grupp av läkemedel. Kliniska studier av andra antidepressiva läkemedel har påvisat risk för suicidalitet, självskadebeteende och fientlighet hos barn och ungdomar. Denna risk kan också föreligga för Anafranil. Behandling med Anafranil är också förenat med risk för kardiovaskulära biverkningar i alla åldersgrupper. Dessutom saknas uppgifter om säkerhet på lång sikt hos barn och ungdomar beträffande tillväxt och mognad samt kognitiv och beteendemässig utveckling.

Ingen erfarenhet finns av behandling med barn som är yngre än 5 år. Familjer och vårdnadshavare till alla patienter som behandlas med antidepressiva läkemedel för både psykiatriska och andra indikationer, skall uppmärksammas på behovet att monitorera patienterna för uppkomsten av andra psykiatriska symtom (se avsnitt 4.8 Biverkningar) såväl som uppkomsten av självmordsbeteende samt att rapportera dessa symtom omedelbart till läkare.

Avslutande av behandlingen

Hastigt utsättande av klomipramin kan ge upphov till utsättningssymtom, se vidare 4.8 Biverkningar. Om beslutet har fattats att avsluta behandlingen, skall läkemedlet så fort som möjligt utsättas, men med medvetande om att snabb utsättande kan vara förenat med utsättningssymtom (se avsnitt 4.8 Biverkningar).

Effekten av andra läkemedel på klomipramins farmakokinetik

Samtidig administrering av läkemedel som hämmar CYP2D6 (t.ex. kinidin, propafenon, terbinafin, paroxetin, fluoxetin, moklobemid m fl)kan leda till förhöjda koncentrationer av klomipramin och den aktiva metaboliten N-desmetylklomipramin. Fullständig hämning av enzymet kan ge upp till 3 gånger högre plasmakoncentrationer av de aktiva substanserna. En reduktion av klomipramindosen kan krävas vid insättning av CYP2D6-hämmare och en ökning kan krävas vid utsättning. Indikationer finns för att också hämmare av enzymet CYP3A4 och/eller transportproteinet P-glykoprotein (makrolidantibiotika, vissa svampmedel, flera HIV proteashämmare, etc) kan ge ökade plasmakoncentrationer av de båda aktiva substanserna.

Enzymerna CYP2C19 och CYP3A4 samt möjligen CYP1A2 förefaller katalysera metabolismen av klomipramin till den aktiva N-desmetylmetaboliten. Hämmare av dessa enzym kan öka plasmakoncentrationen av klomipramin och sänka koncentrationen N-desmetylklomipramin. Interaktionens kliniska relevans är okänd. Samtidig administrering av valproat med klomipramin kan orsaka hämning av CYP2C och/eller UGT-enzymer, resulterande i förhöjda serumnivåer av klomipramin och desmetylklomipramin.

Läkemedel som inducerar cytokrom P450 enzymer ökar sannolikt klomipramins metabolism Detta kan ge en reduktion av de aktiva substansernas plasmakoncentrationer och därmed av den terapeutiska effekten. En justering av dosen krävs sannolikt vid in- och utsättning av inducerande läkemedel. Kända inducerare är t.ex. rifampicin, antikonvulsiva läkemedel, vissa HIV-läkemedel, johannesört (Hypericum perforatum), cigarettrök mm.

Rökning inducerar enzymet CYP1A2. Hos rökare var steady state plasmakoncentrationen av klomipramin sänkt 2-faldigt jämfört med hos ickerökare (ingen förändring i N-desmetylklomipramin). En dosjustering kan krävas vid en drastisk förändring av cigarettkonsumtionen.

Effekter av klomipramin på andra läkemedels farmakokinetik

Klomipramin hämmar enzymet CYP2D6. Klomipramin kan därför ge ökade plasmakoncentrationer av läkemedel som metaboliseras av detta enzym. Detta är särskilt viktigt för läkemedel vars dos titreras individuellt t.ex. B-blockerare, antiarrytmika, tricykliska antidepressiva medel, SSRIs, mianserin, venlafaxin, många neuroleptika etc.

Följande kombinationer med klomipramin bör undvikas

Moklobemid:Vid övergång från en serotoninupptagshämmare till MAO-hämmaren moklobemid måste ca 2 veckor förflyta innan behandling med moklobemid insättes. På grund av den långa halveringstiden för serotoninupptagshämmare finns det annars en risk att utveckla serotonergt syndrom (konfusion, feber, skakningar, ataxi, hyperreflexi, myoclonus, diarré). Patienten kan däremot byta från moklobemid till serotoninupptagshämmare efter 24 timmar eftersom moklobemid har kort halveringstid. Moklobemid är en potent hämmare av CYP2D6.

Tioridazin: Kombinationer med tioridazin kan ge svåra hjärtarytmier.

Följande kombinationer med klomipramin kan kräva dosanpassning

Adrenalin: Terapeutiska doser av tricykliska antidepressiva har gett en 3-faldig ökning av adrenalins pressoreffekt. Samtidig behandling kan utgöra en risk för ökad kardiovaskulär effekt av adrenalin.

Cimetidin: H2-receptoragonister hämmar ett flertal cytokrom P450 enzymer, inklusive CYP2D6 och CYP3A4 och kan därigenom höja koncentrationen av tricykliska antidepressiva.

Dopamin: Dopamin frisätter noradrenalin vars effekt kan förstärkas när dess återupptag i adrenerga nerver är blockerad. Dopamin skall därför endast ges i låga doser till patienter som behandlas med antidepressiva medel och de cirkulatoriska effekterna skall noga övervakas.

Fenobarbital: Barbiturater kan minska plasmakoncentrationen av tricykliska antidepressiva.

Fluoxetin: Fluoxetin har en starkt hämmande effekt på CYP-2D6, det enzym som metaboliserar flertalet tricykliska antidepressiva. Plasmakoncentrationen av antidepressiva kan därför stiga kraftigt om fluoxetin insättes. På grund av den långa halveringstiden för fluoxetin och dess metabolit kan interaktionen kvarstå veckor efter avslutad behandling. Vid insättning av fluoxetin kan hämningen uppträda först efter flera dagar och därefter öka gradvis i veckor.

Fluvoxamin: Fluvoxamin hämmar enzymen CYP1A2 och CYP2C19. Samtidig behandling med fluvoxamin och tricykliska antidepressiva har resulterat i ökad plasmakoncentration av de tricykliska medlen. Steady state serum koncentrationer av klomipramin ökade ca 4 gånger vid samtidig administrering av fluvoxamin.

Kinidin och propafenon: Kinidin och propafenon är potenta hämmare av CYP2D6. En kombination med tricykliska antidepressiva kan sannolikt öka koncentrationen av antidepressiva till nivåer jämförbara med en långsam metaboliserare avseende CYP2D6.

Klonidin: Den blodtrycksnedsättande effekten av klonidin kan möjligen reduceras av tricykliska antidepressiva.

Kodein: Kodein är sannolikt verksamt genom att O-demetyleras till morfin via CYP2D6. Denna bioaktivering hämmas av ett flertal CYP2D6-substrat såsom t ex antidepressiva medel. Dessa läkemedel kan därför motverka effekten av kodein.

Levomepromazin: Plasmakoncentrationen av klomipramin och dess demetylerade metabolit tenderar att öka vid samtidig administrering av levomepromazin.

Metylfenidat: Kan genom hämning av metabolismen höja koncentrationen av tricykliska antidepressiva.

Morfin: Klomipramin förstärker den analgetiska effekten av morfin. Detta kan delvis förklaras av att antidepressiva medel ökar biotillgängligheten av morfin.

Neuroleptika: Ett flertal neuroleptika och de flesta antidepressiva medel metaboliseras av

CYP2D6 och de kan därför hämma varandras metabolism, ge förhöjd koncentration av tricykliska antidepressiva läkemedel och därigenom orsaka sänkt tröskel för konvulsioner och epileptiska anfall.

Noradrenalin: Effekten av noradrenalin förstärks av tricykliska antidepressiva eftersom de hämmar upptaget av noradrenalin i adrenerga nerver. Samtidig administrering utgör en risk för adrenergt syndrom.

NSAIDs och antikoagulantia: Farmakodynamiska interaktioner med läkemedel som ger ökad risk för blödningar, t ex antikoagulantia, salicylsyraderivat, icke-steroida antiinflammatoriska/antireumatiska medel (NSAID) och bör beaktas på grund av ökad risk för blödning då klomipramin ges samtidigt.

Paroxetin och sertralin: Paroxetin har en starkt hämmande effekt på CYP-2D6 som metaboliserar tricykliska antidepressiva. Sertralin har också en hämmande effekt på CYP2D6. Detta kan resultera i en kraftigt ökad plasmakoncentration av antidepressiva medel.

Warfarin: Vissa tricykliska antidepressiva kan förstärka den antikoagulatoriska effekten hos kumarina läkemedel som warfarin. Detta sker möjligen genom hämning av dess metabolism (CYP2C9). Det har inte visats att klomipramin har förmågan att hämma metabolismen av antikoagulantia, som warfarin, men en noggrann monitorering av plasma protrombin rekommenderas vid in- och utsättning av klomipramin.

Svaret på alkohol kan förstärkas vid samtidigt intag av klomipramin.

Graviditet

Det finns begränsad mängd data från användningen avAnafranil i gravida kvinnor som indikerar en potentiell risk för negativ effekt på fostret och för kongenitalmissbildning.

Anafranil ska endast användas under graviditet om de förväntade fördelarna överväger den potentiella risken för fostret.

Tri- och tetracykliska antidepressiva passerar placenta.

Nyfödda vars mödrar hade behandlats med tricykliska antidepressiva medel ända till förlossningen visade utsättningssymtom såsom dyspné, letargi, kolik, irritabilitet, hyper- eller hypotension samt tremor, spasmer och konvulsioner under de första timmarna eller dagarna.

Klomipramin har hos nyfödda också beskrivits ge upphov till bl a tremor och krampanfall.

För att undvika dessa symtom, bör Anafranil om möjligt gradvis sättas ut åtminstone 7 veckor före beräknat förlossningsdatum.

Amning

Klomipramin passerar över i modersmjölk och bör inte ges till ammande mödrar annat än i de fall då moderns behov bedömts vara större än den potentiella risken för barnet.

Fertilitet

Inga negativa effekter på reproduktionsförmåga, inkluderande manlig och kvinnlig fertilitet, observerades hos råttor vid orala doser upp till 24 mg/kg/dag (se avsnitt 5.3).

Patienter som får Anafranil bör informeras om att otydlig syn och påverkan på centrala nervsystemet samt andra psykiatriskt relaterade symtom som t ex somnolens, nedsatt reaktionsförmåga, konfusion, desorientering, förvärrad depression och delirium har observerats (se avsnitt 4.8 Biverkningar). Vid förekomst av sådana effekter bör patienterna inte framföra fordon, använda maskiner eller ägna sig åt sådant som kräver skärpt uppmärksamhet. Patienterna bör också informeras om att alkohol och andra läkemedel kan förstärka dessa effekter.

Summering av säkerhetsprofilen

Tricykliska antidepressiva har antikolinerga effekter som är dosberoende och som minskar under behandlingens gång. Biverkningar minskar vanligtvis efter en tids behandling. Vanligaste biverkan är muntorrhet (mer än 50%).

Biverkningarna redovisas efter organsystem och frekvens mycket vanliga (>1/10); vanliga (>1/100, <1/10); mindre vanliga (>1/1 000, <1/100); sällsynta (>1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynta (<1/10 000); okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Nedan redovisas biverkningar som inkommit från kliniska studier liksom från rapporter efter marknadsföring.

Tabell 1 Summering av biverkningar i tabellform

	Biverkan
Hjärtat
Vanliga	Sinustakykardi, palpitationer, EKG-förändringar utan klinisk symtomatik (T-våg, ST-segment)
Mindre vanliga	Arytmier
Sällsynta	Retledningsrubbningar, Torsade de Points (särskilt hos patienter med hypokalemi)
Blodet och lymfsystemet
Sällsynta	Agranulocytos, leukopeni, trombocytopeni, eosinofili
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga	Yrsel, tremor, huvudvärk, myoklonier, somnolens
Vanliga	Talsvårigheter, parestesier, muskelsvaghet, muskulär hypertoni
Mindre vanliga	Krampanfall, ataxi
Sällsynta	Elektroencefalografi-förändringar
Mycket sällsynta	Malignt neuroleptika syndrom
Ingen känd frekvens*	Serotonergt syndrom, extrapyramidala störningar (inklusive akatisi och tardiv dyskinesi)
Ögon
Mycket vanliga	Ackommodationssvårigheter, otydlig syn
Vanliga	Pupillvidgning
Sällsynta	Glaukom
Öron och balansorgan
Vanliga	Tinnitus
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Sällsynta	Allergisk alveolit (pneumoni) med eller utan eosinofili
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	Illamående, muntorrhet, obstipation
Vanliga	Kräkning, gastrointestinala besvär, diarré, dysgeusia
Sällsynta	Mag-tarmblödningar
Njurar och urinvägar
Mycket vanliga	Miktionssvårigheter
Sällsynta	Urinretention
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	Allergisk dermatit (hudutslag, urtikaria), fotosensibilitetsreaktioner, pruritus
Sällsynta	Ödem (lokala eller generella), miss-färgningar av hud eller tunga, alopeci purpura, hud- eller slemhinneblödningar, ekkymos
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Ingen känd frekvens*	Rabdomyolys (som en komplikation av malignt neuroleptika syndrom)
Endokrina systemet
Sällsynta	Störd ADH-insöndring (SIADH)
Blodkärl
Vanliga	Ortostatisk hypotension, blodvallningar
Mindre vanliga	Ökat blodtryck
Allmänna symtom och /eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga	Trötthet, ökad aptit, viktökning, hyperhidros
Vanliga	Minskad aptit, gäspningar
Sällsynta	Anafylaktiska/anafylaktoida reaktioner med hypotension, hög feber, reaktioner vid administreringsstället (tromboflebit, lymfangit, brännande känsla eller allergisk hudreaktion)
Lever- och gallvägar
Vanliga	Transaminasstegringar
Sällsynta	Hepatit med eller utan gulsot, intrahepatisk kolestas
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mycket vanliga	Libidostörning och erektil dysfunktion
Vanliga	Galaktorré, gynekomasti
Sällsynta	Vaginalblödning
Ingen känd frekvens	Utebliven ejakulation, fördröjd ejakulation
Psykiska störningar
Mycket vanliga	Rastlöshet
Vanliga	Oro, ökad ångest, agitation, aggression, delirium, förvirringstillstånd, desorientering, hallucinationer (ofta hos äldre patienter och patienter med Parkinsons sjukdom), sömnstörningar, mani, hypomani, depersonalisering, insomnia, mardrömmar, förvärrad depression, försämrat minne, nedsatt koncentrationsförmåga
Mindre vanliga	Aktivering av psykotiska symtom
Ingen känd frekvens*	Suicidtankar, suicidalt beteende
Undersökningar
Ingen känd frekvens*	Ökad nivå prolaktin i blod

*Baserat på rapporter efter marknadsföring för Anafranil givet peroralt eller intravenöst/intramuskulärt. Eftersom dessa biverkningar rapporteras på frivillig basis från en population av okänd storlek, är det inte möjligt att beräkna en tillförlitlig frekvens.

Fall av suicidtankar och suicidalt beteende har rapporterats under behandling med klomipramin eller direkt efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).

Malignt neuroleptika syndrom är en mycket sällsynt oönskad reaktion när patienter behandlas med Anafranil. Allvarliga symtom eller ändringar i biologiska parametrar som kan ha samband med Anafranil är rabdomyolys, kreatininkinasstegring, myoglobinuria samt muskelstelhet.

En initial ökning av ångest kan erfaras av patienter med ångesttillstånd. Dessa symtom försvinner inom 1-2 veckor.

Förekomsten av kramper tycks vara dosrelaterad. I händelse av allvarliga biverkningar, t ex av neurologisk eller psykiatrisk art eller allergiska hudreaktioner skall behandling med Anafranil utsättas.

Klasseffekt

Epidemiologiska studier som främst har utförts på patienter 50 år och äldre, visar en ökad risk för benfraktur hos patienter som behandlas med SSRI och TCA. Mekanismen är okänd.

Äldre patienter är speciellt känsliga för antikolinerga effekter och för neurologiska, psykiska och kardiovaskulära reaktioner. Deras förmåga att metabolisera och eliminera läkemedel kan vara minskad, vilket leder till risk för ökade plasmakoncentrationer vid terapeutiska doser.

Symtom vid utsättning

Om behandlingen avbryts abrupt, särskilt efter en längre behandlingstid och med höga doser, uppträder ofta symtom i form av allmän sjukdomskänsla, illamående och tarmbesvär, darrighet och svettningar, sömnstörningar, overklighetskänsla och irritabilitet. Därför bör behandlingen avslutas gradvis, ibland under loppet av åtskilliga veckor. Risk finns annars att symtomen tolkas som ett recidiv och att läkemedelsbehandlingen förlängs i onödan.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Stora individuella variationer. Barn är proportionellt sett mer känsliga. Kliniska tecken på överdosering med Anafranil liknar de som rapporterats för andra tricykliska antidepressiva. Hjärtpåverkan och neurologiska störningar är huvudkomplikationer. Oavsiktligt intag hos barn skall bedömas som allvarligt och potentiellt dödligt oavsett intagen mängd.

Symtom uppträder i allmänhet inom 4 timmar efter intag och når sin högsta allvarlighetsgrad efter 24 timmar. På grund av försenad absorption (antikolinergisk effekt), lång halveringstid samt enterohepatisk cirkulation, kan patienten utsättas för risk upp till 4-6 dagar.

Symtom: Symtomdebuten kan dröja eller komma snabbt och överraskande. Under de första timmarna dåsighet eller excitation, oro, hallucinationer men även extrapyramidala symtom. Mydriasis, takykardi, urinretention, torra slemhinnor, nedsatt tarmmotorik (toxisk megakolon i enstaka fall). Kramper. Feber. Senare plötsligt insättande CNS-depression, medvetslöshet, andningsdepression. Oftalmoplegi. Hjärtsymtom: Breddökade QRS-komplex, vanligen parallellitet mellan QRS-bredd och förgiftningens svårighetsgrad. Arytmier, främst de ventrikulära innebär risk (VT, "torsade de pointes", ventrikelflimmer); hjärtsvikt, blodtrycksfall, kardiogen chock. I uppvakningsskedet eventuellt åter förvirring, oro, hallucinos, ataxi, muskelstelhet, ARDS beskrivet vid svår förgiftning. Enstaka fall med esofagusspasm. Symtom liknande serotonergt syndrom (konfusion, feber, skakningar, ataxi, hyperreflexi, myoclonus, delirium och koma) kan observeras.

Behandling: Om befogat ventrikeltömning, kol. Täta kontroller av elektrolyter och blodgaser. Speciell risk utgör hypoxi, metabolisk acidos och hypokalemi, som korrigeras noggrant. Kontinuerlig EKG-övervakning. Intubation och respiratorbehandling vid indikation. Breddökade QRS-komplex, hjärtsvikt och ventrikulära arytmier kan eventuellt reverseras av alkaliskt pH i blod (bikarbonat och moderat hyperventilation) samt snabbinfusion av hyperton natriumklorid (100-200 mmol Na⁺). Vid cirkulationssvikt trots ovanstående åtgärder lämpligt att monitorera hemodynamiken och med ledning härav ge vätska intravenöst, dobutamin, och eventuellt noradrenalin (initialt 0,05 μg/kg/min, ökas vid behov med 0,05 μg/kg/min var 10:e min). Glukagon 10 mg till vuxna (barn 50-150 μg/kg) intravenöst under 2 minuter, eventuellt följt av infusion kan också prövas. Vid ventrikulära arytmier lidokain. Vid "torsade de pointes" och bradyarytmier isoprenalin (initialt 0,05 μg/kg/min, ökas vid behov med

0,05 μg/kg/min var 10:e min) eller pacemaker. Vid ventrikulära arytmier av typ "torsade de pointes" kan även infusion av magnesiumsulfat vara effektivt. Vid cirkulationsstillestånd kan återupplivningsåtgärder under flera timmar vara befogat. Vid oro, hallucinos och kramper ges diazepam. Vid långdragna frekventa kramper muskelrelaxation och respiratorbehandling. Symtomatisk behandling.

Farmakoterapeutisk grupp: Icke-selektiva monoaminåterupptagshämmare (tricykliskt antidepressivum), ATC-kod N06AA04

Klomipramin (klorimipramin) skiljer sig från imipramin, genom en klorering på en av molekylens sidoringar. Den antidepressiva effekten anses bero på en påverkan på monoaminerga neuron i CNS. Klomipramin hämmar framför allt återupptaget av 5-hydroxitryptamin (serotonin). Klomipramin och dess biologiskt aktiva metabolit desmetylklomipramin hämmar också återupptaget av noradrenalin. I likhet med övriga antidepressiva inducerar klomipramin och dess metaboliter förändringar i monoaminerga receptorers känslighet. Härtill kommer antihistaminerga och antikolinerga effekter.
Anafranil ger endast undantagsvis upphov till besvärande sedering.
Speciellt vid parenteral administrering ger Anafranil snabba behandlingsresultat. Detta antas bero på en långsammare metabolisering (ingen ”första passage-effekt”) vilket resulterar i ett högre förhållande mellan modersubstans och metabolit.

Absorption

Efter daglig tillförsel av 50 - 100 mg Anafranil intravenöst eller intramuskulärt uppnås steady state-koncentrationer under andra behandlingsveckan. Dessa koncentrationer (morgonfastevärden) varierar mellan 15 och 447 ng/ml för klomipramin och från 15 till

669 ng/ml för desmetylklomipramin, vilken också är farmakologiskt aktiv. Plasmakoncentrationsnivåerna uppvisar emellertid stora interindividuella variationer.

Distribution

Plasmaproteinbindningsgraden för klomipramin är 98%. Klomipramin distribueras i hög grad i kroppen med en skenbar distributionsvolym på cirka 12 till 17 l/kg kroppsvikt.

Halten av klomipramin i cerebrospinalvätskan är ungefär 2% av plasmakoncentrationshalten.
Klomipramin passerar över i modersmjölk och ger motsvarande plasmakoncentrationer samt passerar placenta.

Metabolism

Klomipramin elimineras huvudsakligen genom metabolism katalyserad av ett flertal enzymer. Det första och främsta metabolismsteget förefaller vara demetylering till den aktiva metaboliten N-desmetylklomipramin katalyserad av CYP2C19, CYP3A och möjligen CYP1A2. Både klomipramin och den aktiva metaboliten metaboliseras vidare genom hydroxyleringar och konjugering. Eliminationen av de båda aktiva beståndsdelarna verkar delvis katalyseras av CYP2D6.

Eliminering

Den biologiska halveringstiden för klomipramin och desmetylklomipramin är cirka 21 respektive 36 timmar. Efter intramuskulär och intravenös administrering elimineras klomipramin ur plasma med en medel terminal halveringstid på 25 timmar (range 20-40 timmar) och 18 timmar. Ungefär 2/3 av en singeldos klomipramin utsöndras i urinen och 1/3 i faeces. Av en given dos utsöndras ungefär 2% klomipramin oförändrat och 0,5% som desmetylklomipramin.

Äldre

Klomipramin har relativt lågt clearance hos äldre patienter, jämfört med yngre vuxna patienter. Terapeutiska steady state-koncentrationer har rapporteras vid doser som är lägre än vad som rapporterats för medelålders patienter. Klomipramin bör användas med försiktighet hos äldre patienter.

Nedsatt njurfunktion

Farmakokinetiken för klomipramin hos patienter med nedsatt njurfunktion är inte undersökt. Trots att läkemedlet utsöndras som inaktiva metaboliter i urinen och faeces, kan ansamling av de inaktiva metaboliterna resultera i ackumulering av modersubstansen och dess aktiva metabolit. Vid måttligt till svårt nedsatt njurfunktion rekommenderas monitorering av patienten under behandlingen.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken för klomipramin hos patienter med nedsatt leverfunktion är inte undersökt. Klomipramin metaboliseras i stor utsträckning i levern av CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19 och CYP1A2. Nedsatt leverfunktion kan påverka dess farmakokinetik. Klomipramin bör administreras med försiktighet till patienter som har nedsatt leverfunktion.

Etnicitet

Även om effekten av etnisk härkomst och ras på farmakokinetiken av klomipramin inte har studerats i stor utsträckning, påverkas metabolismen av klomipramin och dess aktiva metabolit av genetiska faktorer som leder till långsam metabolism av läkemedlet och den aktiva metaboliten. Metabolismen av klomipramin hos kaukasisk population kan inte extrapoleras till asiater, framförallt inte till japaner och kineser, på grund av de uttalade skillnaderna i metabolismen av klomipramin mellan kaukasier och asiater.

Toxicitet vid upprepad dosering

Fosfolipidos (råtta) och testikulära förändringar (råtta, hund), som ofta associeras med tricykliska substanser, har observerats med klomipraminhydroklorid vid doser >10 gånger större än den maximala rekommenderade dagliga dosen för människa (MRHD).

Reproduktionstoxicitet

Inga oönskade effekter på reproduktionsförmågan, inkluderande manlig och kvinnlig fertilitet, observerades hos råttor vid doser upp till 24 mg/kg/dag. Inga teratogena effekter upptäcktes hos möss, råttor eller kaniner vid doser upp till 100, 50 och 60 mg/kg/dag.

Mutagenicitet

Studier in vitro och in vivo har inte visat på någon mutagen aktivitet av klomipraminhydroklorid.

Carcinogenicitet

Det fanns inga belägg för carcinogenicitet hos möss och råttor efter 104 veckors behandling med klomipraminhydroklorid vid doser på upp till 80 respektive 100 mg/kg/dag.

Glycerol, vatten för injektionsvätskor.

Känd inkompatibilitet: Anafranil injektionsvätska får inte blandas med Voltaren injektionsvätska (diklofenaknatrium).

Injektionsvätska: 5 år

Förvaras i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Injektionsvätska, lösning 12,5 mg/ml: 10×2 ml (ampuller)

Inga särskilda anvisningar.

Essential Pharma Ltd.

7 Egham Business Village, Egham, Surrey, TW20 8RB

Storbritannien

8756

1973-05-25/2009-01-01

2016-09-28