iMeds.se

Apacs

Document: Apacs sublingual tablet SmPC change

Läkemedelsverket 2015-06-10

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Apacs 67 mikrogram, sublinguala resoribletter

Apacs 133 mikrogram, sublinguala resoribletter

Apacs 267 mikrogram, sublinguala resoribletter

Apacs 400 mikrogram, sublinguala resoribletter

Apacs 533 mikrogram, sublinguala resoribletter

Apacs 800 mikrogram, sublinguala resoribletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Apacs67 mikrogram sublinguala resoribletter:

Varje sublingual resoriblett innehåller 110 mikrogram fentanylcitrat, motsvarande 67 mikrogram fentanyl.


Apacs133 mikrogram sublinguala resoribletter:

Varje sublingual resoriblett innehåller 210 mikrogram fentanylcitrat, motsvarande 133 mikrogram fentanyl.


Apacs267 mikrogram sublinguala resoribletter:

Varje sublingual resoriblett innehåller 420 mikrogram fentanylcitrat, motsvarande 267 mikrogram fentanyl.


Apacs400 mikrogram sublinguala resoribletter:

Varje sublingual resoriblett innehåller 630 mikrogram fentanylcitrat, motsvarande 400 mikrogram fentanyl.


Apacs533 mikrogram sublinguala resoribletter:

Varje sublingual resoriblett innehåller 840 mikrogram fentanylcitrat, motsvarande 533 mikrogram fentanyl.


Apacs800 mikrogram sublinguala resoribletter:

Varje sublingual resoriblett innehåller 1260 mikrogram fentanylcitrat, motsvarande 800 mikrogram


Hjälpämnen med känd effekt:

Varje tablett innehåller 0,651 g natrium.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Resoriblett, sublingual


Apacs 67 mikrogram sublinguala resoribletter:

Läkemedlet är en vit, konvex, triangulär tablett, 5,6 mm hög, präglad med ”0” i svart på en sida.

Apacs 133 mikrogram sublinguala resoribletter:

Läkemedlet är en vit, konvex, triangulär tablett, 5,6 mm hög, präglad med ”1” i svart på en sida.

Apacs 267 mikrogram sublinguala resoribletter:

Läkemedlet är en vit, konvex, triangulär tablett, 5,6 mm hög, präglad med ”2” i svart på en sida.

Apacs 400 mikrogram sublinguala resoribletter:

Läkemedlet är en vit, konvex, triangulär tablett, 5,6 mm hög, präglad med ”4” i svart på en sida.

Apacs 533 mikrogram sublinguala resoribletter:

Läkemedlet är en vit, konvex, triangulär tablett, 5,6 mm hög, präglad med ”5” i svart på en sida.

Apacs 800 mikrogram sublinguala resoribletter:

Läkemedlet är en vit, konvex, triangulär tablett, 5,6 mm hög, präglad med ”8” i svart på en sida.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Apacs används för behandling av genombrottssmärta hos vuxna cancerpatienter som redan behandlas med opioider som underhållsbehandling vid långvarig cancersmärta.

Genombrottssmärta är ett övergående smärtskov som uppträder utöver en i övrigt kontrollerad långvarig smärta.


Patienter som får underhållsbehandling med opioider definieras här som de som dagligen tar minst 60 mg oralt morfin, minst 25 mikrogram transdermalt fentanyl per timme, minst 30 mg oxykodon per dag, minst 8 mg hydromorfon per dag eller ekvianalgetisk dos av någon annan opioid under en vecka eller längre.


4.2 Dosering och administreringssätt


Behandling ska startas och övervakas av läkare med erfarenhet av opioidbehandling hos cancerpatienter. Läkare ska beakta missbruksrisken med fentanyl. Patienter måste instrueras om att inte använda två olika formuleringar av fentanyl samtidigt för behandling av genombrottssmärta och att alla andra fentanylläkemedel som skrivits ut för behandling av genombrottssmärta skall kasseras när patienten byter till Apacs. För att förhindra förväxling och eventuell överdosering bör patientens tillgång till olika styrkor av Apacs minimeras.


Apacs ska placeras direkt under tungan så långt in som möjligt.

Apacs ska inte sväljas utan den ska få lösa upp sig helt i den sublinguala kaviteten utan att tugga eller suga. Patienterna ska inte äta eller dricka något förrän den sublinguala tabletten är helt upplöst.


Efter 30 min, om det finns rester kvar av tabletten, kan dessa sväljas.


Om patienten är torr i munnen kan man fukta slemhinnorna med lite vatten innan man tar Apacs.


Tabletten ska inte sparas när den väl tagits ur blisterförpackningen eftersom det inte kan garanteras att tabletten håller sig intakt och det finns risk för en oavsiktlig exponering (se även avsnitt 4.4 för varningar angående barn).


Det rekommenderas att patienterna förvarar Apacs inlåst.


Dostitrering

Patientens bakomliggande långvariga smärta skall vara under kontroll med hjälp av opioidbehandling så att patienten normalt inte har mer än 4 episoder av genombrottssmärta per dag innan titreringen av Apacs inleds.


Målet för dostitrering är att identifiera en optimal underhållsdos för fortsatt behandling av genombrottssmärta. Denna optimala dos ska ge tillräcklig smärtlindring med en acceptabel nivå av biverkningar.


Den optimala dosen av Apacs fastställs genom individanpassad titrering uppåt. Flera olika doser finns tillgängliga under dostitreringsfasen. Den inledande dosen av Apacs är 133 mikrogram men dosen titreras uppåt efter behov med de tillgängliga styrkorna.


Patienter ska övervakas noga tills den optimala dosen identifierats.


På grund av skillnader i absorbtionsprofil kan byte från andra fentanylprodukter inte ske i förhållande 1:1. Vid byte från ett annat läkemedel innehållande fentanyl krävs en ny dostitrering för Apacs.


Följande titreringsdoser rekommenderas även om läkaren alltid måste tänka på patientens kliniska behov, ålder och andra sjukdomar.


Patienter ska starta behandlingen med en enda 133 mikrograms sublingual resoriblett. Om tillräcklig smärtlindring inte uppnås efter 15-30 minuter efter att första tabletten tagits, kan ytterligare en 133 mikrograms tablett ges. Om behandling av en episod av genombrottssmärta kräver mer än en doseringsenhet, ska man överväga att öka dosen till nästa tillgängliga högre styrka (se nedanstående figur). Ökning av dosen ska ske steg för steg tills lämplig smärtlindring uppnåtts. Doseringsstyrkan för den tilläggstablett (andra tablett) som ges vid otillräcklig effekt ska höjas från 133 mikrogram till 267 mikrogram vid doser på 533 mikrogram. Detta framgår av nedanstående tabell. Mer än två (2) tabletter får inte användas för att behandla en episod av genombrottssmärta under titreringsfasen.


TITRERINGSPROCESS FÖRApacs

Startdosering

133 µg









Lämplig smärtlindring uppnådd efter 15-30 minuter









Ja

Nej












Ta en andra tablett (se tabellen för att bestämma styrkan på den andra tabletten)








Använd denna dos för följande episoder av genombrottssmärta

Öka styrkan på den första tabletten till nästa styrka vid nästa episod av genombrottssmärta


Styrka (mikrogram) på den första tabletten vid episoder av genombrottssmärta

Styrka (mikrogram) på den tilläggstablett (andra tablett) som ska tas 15-30 minuter efter den första tabletten, vid behov

133

133

267

133

400

133

533

267

800

-

Om tillräcklig smärtlindring uppnås vid högre dos, men biverkningarna anses oacceptabla, kan en mellanliggande dos användas (antingen med en 67 mikrogram eller med en 133 mikrogram tablett).


Doser över 800 mikrogram har inte utvärderats i kliniska studier.


För att minimera risken för opioidrelaterade biverkningar och identifiera den optimala dosen är det absolutnödvändigt att patienten övervakas av sjukvårdspersonal under titreringsprocessen.


Underhållsbehandling

När optimal dosering fastställts, även om detta innebär mer än en tablett, ska patienten fortsätta med den dosen och begränsa intaget av Apacstill fyra doser per dag.


Dosjustering

Om responsen (smärtlindring eller biverkningar) på den titrerade dosen av Apacs skulle förändras märkbart bör dosen justeras till optimal nivå.

Om patienten upplever mer än fyra episoder av genombrottssmärta per dag bör doseringen av den långtidsverkande opioiden som används för långvarig smärta omprövas. Om den långtidsverkande opioiden byts eller dosen av denna ändras kan det bli nödvändigt att ompröva vilken dos av Apacs som behövs för att behandla patientens genombrottssmärta.


Det är absolut nödvändigt att vårdpersonal övervakar varje förnyad titrering av dosen av analgetika.


Utsättning av behandling

Apacs ska omedelbart sättas ut om patienten inte längre har episoder av genombrottssmärta. Behandlingen av ihållande bakgrundssmärta ska fortsätta i enlighet med ordinationen.

Om det är nödvändigt att sätta ut all opioidbehandling måste läkaren noga övervaka patienten för att hantera risken för abrupta utsättningseffekter.


Användning hos äldre patienter

Dosen måste titreras särskilt noggrant hos äldre patienter och patienterna övervakas noggrant för tecken på fentanyltoxicitet (se avsnitt 4.4).


Behandling av patienter med nedsatt njur- och leverfunktion

Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion ska noga övervakas noggrant för tecken på fentanyltoxicitet vid titrering med Apacs (se avsnitt 4.4).


Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för barn under 18 år har inte fastställts, och användning i denna patientpopulation rekommenderas därför inte(se även avsnitt 4.4.).


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Patienter och deras vårdare måste upplysas om att Apacs innehåller en aktiv substans i en mängd som kan vara livshotande för barn. Därför måste alla tabletter alltid förvaras utom syn- och räckhåll för barn och icke-patienter.


För att minimera risken för opioidrelaterade biverkningar och för att identifiera den optimala dosen är det absolut nödvändigt att patienterna övervakas noga av medicinsk personal under dostitrering.


Det är viktigt att den basala opioidbehandlingen mot patientens ihållande smärta har stabiliserats innan behandling med Apacs inleds och att patienten fortsätter behandlingen med långverkande opioider medan han/hon tar Fentanyl Ethypharm.


Liksom för alla opioider är användning av fentanyl förenad med en risk för kliniskt signifikant andningsdepression. Särskild försiktighet ska iakttas vid titrering av Apacs hos patienter med icke allvarlig kroniskt obstruktiv lungsjukdom eller andra medicinska tillstånd som ökar risken för andningsdepression, eftersom även normala terapeutiska doser av Apacs kan sätta ned andningsreflexen till den grad att andningsstillestånd inträder.


Apacs ska ges med stor försiktighet till patienter som kan vara känsliga för intrakraniella effekter av koldioxidretention, till exempel patienter med ökat kraniellt tryck eller nedsatt medvetandegrad. Opioider kan dölja det kliniska förloppet hos patienter med skallskada och ska endast användas när det är kliniskt motiverat.


Hjärtsjukdom

Fentanyl kan ge upphov till bradykardi. Fentanyl bör användas med försiktighet till patienter med tidigare eller befintliga bradyarytmier.


Apacs ska dessutom ges med försiktighet till patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Påverkan på läkemedlets farmakokinetik vid nedsatt lever- eller njurfunktion har inte studerats, men när det ges intravenöst har det visats att clearance för fentanyl är förändrat vid lever- och njursjukdom på grund av förändringar i metaboliskt clearance och plasmaproteiner. Efter administrering av Apacs kan nedsatt lever- och njurfunktion både öka biotillgängligheten hos fentanyl som svalts och minska systematiskt clearance, vilket kan leda till förstärkta och förlängda opioideffekter. Därför ska särskild försiktighet iakttas under titreringsprocessen hos patienter med måttligt svår eller allvarlig lever- eller njursjukdom.


Speciell försiktighet bör iakttagas hos patienter med hypovolemi och hypotension.


Apacs har inte studerats hos patienter med munsår eller mukosit. Det kan finnas risk för ökad systemisk drogutsatthet i dessa patienter och därför rekommenderas speciell försiktighet under dostitrering.


Tolerans och fysiskt och/eller psykologiskt beroende kan uppstå vid upprepad administrering av opioider såsom fentanyl. Iatrogent beroende efter terapeutisk opioidanvändning är dock sällsynt.


Serotonergt syndrom

Försiktighet bör iakttas när Apacs administreras samtidigt med läkemedel som påverkar det serotonerga signalsubstanssystemet.


Ett eventuellt livshotande serotonergt syndrom kan uppkomma vid samtidig användning av serotonerga läkemedel som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och selektiva serotonin noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), och med läkemedel som påverkar metabolismen av serotonin (t.ex. monoaminoxidashämmare (MAO hämmare)). Detta kan uppkomma med den rekommenderade dosen.


Serotonergt syndrom kan omfatta förändringar av mentalt status (t.ex. agitation, hallucinationer, koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, instabilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära avvikelser (t.ex. hyperreflexi, inkoordination, stelhet) och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré).


Vid misstanke om serotonergt syndrom ska behandlingen med Apacs sättas ut.


Läkemedlet innehåller 0,651 mg natrium per tablett. Detta måste beaktas av patienter som ordinerats saltfattig diet.

4.5 Interaktion med andra läkemedel och andra interaktioner


Serotonerga läkemedel

Samtidig administrering av fentanyl med ett serotonergt preparat, t.ex. en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI), en selektiv serotonin noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller en monoaminoxidashämmare (MAO hämmare), kan öka risken för serotonergt syndrom, ett eventuellt livshotande tillstånd.


Apacs är kontraindicerat för patienter som fått monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) de senaste 14 dagarna eftersom allvarlig och oförutsägbar potentiering av MAO-hämmare har rapporterats med opioidanalgetika.


Fentanyl metaboliseras via cytokrom P450 3A4-isoenzym (CYP3A4) i levern och tarmslemhinnan. CYP3A4-hämmare såsom

eller alkohol kan öka biotillgänglighet av fentanyl som svalts och även minska dess systematiska clearance och resultera i ökade eller förlängda opioideffekter som kan orsaka livshotande lungdepression. Liknande effekter kunde ses efter samtidigt intag av grapefruktjuice, som är känt för att hämma CYP3A4. Försiktighet rekommenderas därför om fentanyl ges tillsammans med CYP3A4-hämmare. Patienter under behandling med Apacs och som påbörjar terapi med, eller ökar dosen av CYP3A4, bör noga övervakas för tecken på opioidtoxicitet under en längre tid.


Samtidig användning av Apacs tillsammans med starka CYP3A4-hämmare såsom

kan medföra en minskning av plasmakoncentrationerna av fentanyl, vilket kan minska effekten av Fentanyl Ethypharm. Patienter under behandling med Apacs och som avslutar terapin med, eller minskar dosen av, CYP3A4-hämmare bör övervakas för tecken på ökad aktivitet eller toxicitet av Apacs och till följd av detta bör dosen av Apacs justeras.


Samtidigt bruk av andra CNS-dämpande läkemedel, inklusive andra opioider, sedativa eller hypnotika, allmänanestetika, fentiaziner, lugnande medel, muskelrelaxantia, sederande antihistaminer och alkohol kan ge additiv dämpande effekt.


Samtidig användning av partiella opioidagonister/opioidantagonister (t.ex. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) rekommenderas inte. Dessa har hög affinitet för opioidreceptorer med relativt låg egen aktivitet och motverkar därför delvis fentanyls analgesiska effekt och kan inducera abstinenssymtom hos opioidberoende patienter.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med fentanyl saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Risken för människor är okänd. Apacs ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.

Efter långtidsbruk kan fentanyl orsaka utsättningssymptom hos nyfödda barn.

Fentanyl bör inte användas under förlossning (inklusive kejsarsnitt) eftersom fentanyl passerar över i placenta och kan ge andningsdepression hos fostret eller hos det nyfödda barnet. Om Apacs administreras ska en antidot vara tillgänglig för barnet.


Amning

Fentanyl passerar över i bröstmjölken och kan orsaka sedering och andningsdepression hos det ammade barnet. Fentanyl ska inte användas av ammande kvinnor och amning får återupptas tidigast 5 dagar efter den sista administreringen av fentanyl.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekterna hos Apacs på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Opioidanalgetika kan dock sätta ned den mentala och/eller fysiska förmåga som krävs för att utföra potentiellt farliga uppgifter (t.ex. köra bil eller använda maskiner). Patienter ska rekommenderas att inte köra bil eller använda maskiner om de upplever dåsighet, yrsel, dimsyn eller dubbelseende när de tar Apacs.


4.8 Biverkningar


Typiska opioida biverkningar kan förväntas vid Fentanyl Ethypharm. Ofta upphör eller avtar intensiteten av dessa vid fortsatt användning av produkten eftersom patienten har titrerats till lämplig dos. De allvarligaste biverkningarna är andningsdepression (som kan leda till apné eller andningsstillestånd), kardiovaskulär påverkan, hypotension och chock. Alla patienter bör följas med avseende på dessa symptom.

De vanligaste reaktionerna inkluderar illamående, kräkningar, förstoppning, huvudvärk, dåsighet/trötthet och yrsel.


Följande biverkningar har rapporterats med Apacs och/eller andra föreningar som innehåller fentanyl under kliniska studier och efter godkännandet för försäljning. Det är därför inte möjligt att definitivt skilja ut effekterna av enbart fentanyl.


Biverkningar presenteras nedan enligt MedDRA: organklass och frekvens (frekvens definieras som: mycket vanliga ≥ 1/10, vanliga ≥ 1/100 till <1/10, mindre vanliga ≥ 1/1,000 till <1/100, sällsynta≥1/10,000 till <1/1,000, mycket sällsynta <1/10,000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data):


MedDRA organklass

Mycket

vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Okänd frekvens

Metabolism och nutrition

anorexi

Psykiatriska störningar

konfusion, orolighet, hallucinationer, onormalt tänkande

onormala drömmar, depersonalisering, depression, emotionell instabilitet, upprymdhet

hyposomni

Centrala och perifera nervsystemet

dåsighet, sedering, yrsel

medvetslöshet, vertigo, huvudvärk, myoklonus, smakförändringar

koma, kramp, paraestesi (inklusive hyperaestesi/cirkumoral paraestesi), gångrubbning/dålig koordination

Ögon

synförändringar (dimsyn, dubbelseende)

Blodkärl

hypotension

rodnad och värme-vallningar

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

dyspné, andningsdepression

Magtarm- kanalen

illamående, förstopp-ning

kräkning, muntorrhet, magsmärtor, dyspepsi, klåda, svettningar

ileus, flautolenser, uppsvälld mage, karies

diarré,

tandloss-ning, vikande tandkött

Hud och subkutan vävnad

prurit, svettning

utslag

Njurar och urinvägar

urinretention

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

asteni

sjukdomskänsla

trötthet, perifert ödem, abstinens-syndrom*, pyrexi

Skador och förgiftning och behandlings

komplikationer

olycksfall (t.ex. fall)

* symtom på opiatabstinens såsom illamående, kräkning, diarré, ångest, frossa, tremor och svettning har setts vid transmukosalt fentanyl


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Symtomen på överdosering av fentanyl förväntas likna de symptom som uppträder vid överdosering av intravenöst fentanyl och andra opioider. Dessa symptom kan härledas till de farmakologiska effekterna hos fentanyl, av vilka förändrat sinnestillstånd, medvetslöshet, koma, hjärtstillestånd, andningsdepression, andnöd, och andningssvikt är de allvarligaste signifikanta effekterna vilka i vissa fall har orsakat dödsfall.

Vid en överdosering av en opioid ska följande åtgärder omedelbart vidtas: avlägsna tabletten om den fortfarande finns i munnen, kontrollera att luftvägarna är öppna, stimulera patienten fysiskt och verbalt, bedöm medvetandegraden, fastställ ventilations- och cirkulationsstatus samt ge assisterad ventilation (ventilationsstöd) vid behov.


Vid behandling av överdosering (oavsiktligt intag) hos en person som inte tidigare behandlats med någon opioid anläggs en intravenös kanyl för administrering av naloxon eller annan opioidantagonist efter kliniskt behov. Efter en överdos kan andningsdepressionens duration vara längre än effekterna av opioidantagonistens verkan (naloxons halveringstid varierar t.ex. mellan 30 och 81 minuter) och det kan därför bli nödvändigt med upprepad administrering. Läs produktresumén för den aktuella enskilda opioidantagonisten för närmare upplysningar.


Vid behandling av överdosering hos en patient som underhålls med opioider anläggs en intravenös kanyl. I vissa fall kan det vara motiverat med en användning av naloxon eller annan opioidantagonist, men sådan administrering är förenad med risk för akuta abstinenssyndrom.

Vid svår eller långvarig hypotension bör man överväga hypovolemi och att sätta in lämplig parenteral vätsketerapi.


Muskelrigiditet som påverkar andningen har iakttagits med fentanyl och andra opioider. Om detta inträffar kan det behövas endotrakeal intubering, assisterad ventilation och behandling med opioida antagonister samt muskelavslappnande medel.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: fenylpiperidinderivat

ATC kod: N02AB03.


Fentanyl är en smärtstillande opioid som verkar primärt genom interaktion med μ-opioida receptorer. Dess främsta terapeutiska verkan är analgesi och sedation. Sekundära farmakologiska effekter är andningsdepression, bradykardi, hypotermi, förstoppning, mios, fysiskt beroende och eufori.


Den analgesiska effekten av fentanyl är relaterad till dess plasmanivå. Generellt sett ökar den effektiva koncentrationen och koncentration då förgiftning kan uppstå med ökad tolerans mot opioider. Hur stor tolerans man utvecklar varierar kraftigt mellan olika personer. Därför ska dosen av Apacs titreras individuellt för att uppnå önskad effekt (se avsnitt 4.2).


Effekten och säkerheten av Apacs har utvärderats i en dubbelblind randomiserad, placebokontrollerad cross-over-studie på 91 opioidbehandlade vuxna cancerpatienter med 1 till 4 episoder av genombrottssmärta per dag. Det primära effektmåttet var summan av smärtintensitetsskillnad på 30 minuter (SPID30) efter dosering, vilket var statistiskt signifikant jämfört med placebo (p <0,0001).

Summan av smärtintensitetsskillnad från 6 minuter efter dosering och upp till 60 minuter var också signifikant jämfört med placebo (p = 0,02 efter 6 minuter respektive p <0,0001 efter 60 minuter).

Det sekundära måttet genomsnittlig smärtintensitetsskillnad (PID) var signifikant högre för de episoder av genombrottssmärta som behandlades med fentanyl än de som behandlades med placebo, från 6 minuter efter dosering och upp till 60 minuter efter dosering (p=0,003 respektive p<0,0001) (se figur nedan).


Även den genomsnittliga smärtlindringen var signifikant högre för de episoder av genombrottssmärta som behandlades med fentanyl än de som behandlades med placebo, från 6 minuter efter dosering och upp till 60 minuter efter dosering. Skillnaden i den genomsnittliga smärtlindringen mellan aktiv substans och placebo var 0,1 (på en 5-gradig skala) efter 6 minuter (p=0,002), 0,4 efter 10 minuter, 0,5 efter 15 minuter, 0,7 efter 30 minuter och 0.7 efter 60 minuter (p<0,0001).



Alla opioida μ-receptorantagonister, inklusive fentanyl, ger upphov till dosberoende andningsdepression. Risken för andningsdepression är mindre hos patienter som får kronisk opioidbehandling, eftersom dessa patienter utvecklar tolerans mot den andningsdepressiva effekten.

Medan opioider normalt ökar muskeltonen i urinröret är effekterna varierande. I vissa fall leder detta till nödvändighet att urinera, i andra till svårigheter att urinera.


Opioider ökar tonen och minskar de framdrivande kontraktionerna i tarmkanalen, vilket leder till en förlängning av den gastrointestinala transittiden, som kan framkalla en förstoppande effekt hos fentanyl. vilken kan vara ansvarig för de konstiperande effekterna av fentanyl.


5.2 Farmakokinesiska egenskaper


Fentanyl är starkt lipofilt och kan absorberas mycket snabbt via munslemhinnan och långsammare genom gastrointestinal tillförsel. Fentanyl som intas oralt genomgår hepatisk och intestinal första passagemetabolism och metaboliterna bidrar inte till fentanyls terapeutiska effekter.


Apacs använder sig av en teknik som snabbt frigör fentanyl och förbättrar graden avfentanylabsorption via munslemhinnan. Den absoluta biotillgängligheten hos Apacs har inte fastställts med uppskattas till 70 %.


Absorption

Den genomsnittliga maximala plasmakoncentrationen varierar mellan 360 och 2 070 pg/ml (efter administrering av 133 till 800 µg av Fentanyl Ethypharm) och uppnås inom 50-90 minuter.


Distribution

Fentanyl är mycket lipofilt och distribueras utanför det vaskulära systemet med stor skenbar distributionsvolym. Efter sublingual administrering av Apacs distribueras fentanylet initialt snabbt genom en jämviktsfördelning av fentanyl mellan plasma och vävnader med hög perfusion (hjärna, hjärta och lungor). Därefter sker en redistribution av fentanyl mellan djupliggande vävnader (muskler och fett) och plasma.

Plasmaproteinbindningen hos fentanyl är 80-85 %. Den huvudsakliga proteinbindningen är surt alfa-1-glykoprotein, men både albumin och lipoproteiner bidrar till viss del. Den fria fraktionen av fentanyl ökar vid acidosis.


Biotransformation and eliminering

Fentanyl metaboliseras i levern och i tarmslemhinnan till norfentanyl via isoenzymet CYP3A4. Norfentanyl har inte visat sig farmakologiskt aktivt i djurstudier. Mer än 90 % av den administrerade fentanyldosen elimineras genom biotransformation av N-dealkylerade och hydroxylerade inaktiva metaboliter.

Mindre än 7 % av intravenöst administrerad fentanyl utsöndras oförändrat i urinen och endast cirka 1 % oförändrat i feces. Metaboliterna utsöndras huvudsakligen i urinen och till mindre del i feces.

Den terminala eliminationen av fentanyl är ett resultat av en redistribution mellan plasma och djupvävnadsrummet. Medelvärdet för den terminala halveringstiden är ungefär 12 timmar efter administrering av Fentanyl Ethypharm.


Dosproportionalitet

Dosproportionalitet har visats mellan 133 och 800 mikrogram .


Nedsatt njur/leverfunktion

Försämrad hepatisk och renal funktion kan orsaka ökade serumkoncentrationer. Äldre, kakektiska eller allmänt sjuka patienter kan ha en lägre clearance av fentanyl, vilket kan resultera i en längre halveringstid för föreningen (se avsnitten 4.2 och 4.4).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, genotoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människan.

I toxicitetsstudier som undersökte embryofetal utveckling hos råttor och kaniner sågs ingen missbildning eller onormal utveckling som kunde härledas till preparatet när det administrerades under organogenesen.

I en studie av fertilitet och tidig embryonal utveckling hos råttor sågs en effekt överförd av handjuren vid höga doser (300 mikrogram/kg/dag subkutant) som var förenlig med fentanyls sedativa effekt i djurförsök.

I studier av pre- och postnatala utvecklingen hos råttor blev avkommans överlevnad signifikant reducerad vid doser som orsakar allvarlig toxicitet hos mödrarna. Övriga fynd efter administrering av doser som är toxiska för mödrarna, till F1-avkomman var hämmad fysisk utveckling, sensoriska funktioner, reflexer och beteende. Dessa effekter kan antingen vara indirekta effekter som beror på förändringar i honans omvårdnad och/eller nedsatt amningsförmåga eller en direkt effekt av fentanyl på avkomman.

Karcinogenicitetsstudier (26 veckor dermal, ”alternative bioassay” på Tg.AC transgena möss; 2-års subkutan karcinogenicitetsstudie på råttor) med fentanyl visade ingarfynd med onkogen potential. Bedömning av bilder av hjärnan från karcinogenicitetsstudien på råttor visade hjärnlesioner på djur som fått höga doser av fentanylcitrat. Relevansen av dessa fynd för människor är okänd.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Kalciumvätesfosfat, vattenfritt

Mikrokristallin cellulosa

Dinatriumfosfat, vattenfritt

Hypromellos

Makrogol

Magnesiumstearat

Maltodextrin

Titandioxid (E171)

Triacetin

Tryckfärg [shellack, svart järndioxid (E172)]


6.2 Inkompabiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


3 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Avdragbar, barnskyddad blister:

- Aluminiumlaminerad blister av PVC/Al-folie/Polyamid i ytterkartong av papp.

- Aluminium-PET folieblister av PVC/Al-folie/Polyamid i ytterkartong av papp.


Förpackningsstorlekar: 3, 4, 15 eller 30 sublinguala resoribletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Sublinguala resoribletter med återstående aktiva ämnen får inte kastas med hushållsavfall.

Avfallet ska kasseras på säkert sätt. Patienter och vårdare ska instrueras att destruera alla oanvända produkter enligt nationella och lokala förordningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Grunenthal Sweden AB

Frösundaviks allé 15

169 70 Solna


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


67 mikrogram: 47050

133 mikrogram: 47051

267 mikrogram: 47052

400 mikrogram: 47053

533 mikrogram: 47054

800 mikrogram: 47055


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2013-03-22


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2015-06-10