Asasantin Retard

Information för alternativet: Asasantin Retard 200 Mg/25 Mg Kapsel Med Modifierad Frisättning, Hård, visa andra alternativ

Läkemedelsverket 2015-08-31

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Asasantin Retard 200 mg/ 25 mg hårda kapslar med modifierad frisättning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 kapsel innehåller 200 mg dipyridamol och 25 mg acetylsalicylsyra.

Hjälpämnen: laktosmonohydrat, sackaros.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Hård kapsel med modifierad frisättning

Kapsel av hårdgelatin med röd överdel och benvit underdel, mått 7 x 24 mm. Kapseln innehåller ett gulfärgat depotgranulat tillverkat av dipyridamol. Granulatkornen är dragerade i flera lager - hälften med snabb frisättning och hälften med fördröjd frisättning. Kapseln innehåller också en vit tablett med Ø 6,4 mm, som innehåller acetylsalicylsyra.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Sekundär prevention av ischemisk stroke och transitoriska ischemiska attacker.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Rekommenderad dos är en kapsel två gånger dagligen, vanligen morgon och kväll.

Alternativ kortvarig dosering i händelse av icke tolererbar huvudvärk vid inledande av behandlingen

I händelse av icke tolererbar huvudvärk vid behandlingens inledning, byt till en kapsel Asasantin Retard vid sängdags och 75 mg acetylsalicylsyra (ASA) på morgonen. Eftersom det saknas långtidsdata (outcome data) vid denna regim och huvudvärk ofta inte är ett problem när behandlingen fortsätter, ska patienter gå tillbaka till den vanliga doseringen så snart som möjligt, oftast inom en vecka.

Pediatrisk population

Asasantin Retard bör ej ges till barn.

Administreringssätt

Kapslarna kan tas utan mat eller i samband med måltid. Kapslarna ska sväljas hela.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva innehållsämnena eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

På grund av korsreaktion skall Asasantin Retard ej ges till patienter som fått symtom på astma, rinit eller urtikaria vid intag av acetylsalicylsyra eller andra antiinflammatoriska medel av icke-steroid natur.

Aktivt mag- eller duodenalsår, blödningsanamnes, hemofili, trombocytopeni, svår hjärtsvikt, svår njursjukdom (glomerulusfiltration under 30 ml/min), levercirrhos, överkänslighet mot något av innehållsämnena eller mot salicylater.

Doser av acetylsalicylsyra högre än 100 mg per dag är kontraindicerade under tredje trimestern av graviditeten (rekommenderad dos Asasantin innehåller 50 mg acetylsalicylsyra per dag).

4.4 Varningar och försiktighet

Blödningsrubbningar

I likhet med andra trombocytaggregationshämmare, bör Asasantin Retard användas med försiktighet till patienter med förhöjd blödningsrisk. Patienter bör följas noggrant för eventuella tecken på blödning, inklusive ockult blödning.

Försiktighet bör iakttas vid samtidig behandling med läkemedel som kan öka risken för blödning, såsom antikoagulantia, trombocythämmande medel, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller anagrelid (se interaktioner).

Kardiovaskulära sjukdomar

Dipyridamol har vasodilaterande effekt och ska därför användas med försiktighet till patienter med svår kranskärlssjukdom (t ex instabil angina eller nyligen genomgången hjärtinfarkt), subvalvulär aortastenos eller hemodynamisk instabilitet (t ex okompenserad hjärtsvikt).

Dosen av acetylsalicylsyra i Asasantin Retard har inte studerats för sekundärprevention av hjärtinfarkt.

Myastenia gravis

Hos patienter med myastenia gravis kan dosjustering av myastenibehandlingen vara nödvändig efter ändring av dipyridamoldosen (se interaktioner).

Rubbning av gallsyror

Hos äldre patienter med kolangit har höga halter av okonjugerat dipyridamol förekommit i gallstenar. Det finns dock inga bevis för att dipyridamol orsakar gallstensbildning.

Huvudvärk eller migränliknande huvudvärk

Huvudvärk och migränliknande huvudvärk som kan uppträda, särskilt i början av Asasantin Retard- behandlingen bör inte behandlas med acetylsalicylsyra i analgetiska doser (se Dosering och administreringssätt).

Överkänslighet

Försiktighet bör iakttas vid överkänslighet mot NSAID-preparat.

Acetylsalicylsyrarelaterade varningar

På grund av innehållet av acetylsalicylsyra ska Asasantin Retard användas med försiktighet till patienter med astma, allergisk rinit, näspolyper, kroniska eller återkommande magbesvär eller brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas.

Stresstest med intravenöst dipyridamol

Enligt klinisk erfarenhet ska patienter som behandlas med oralt dipyridamol, och som ska genomgå farmakologiskt stresstest med intravenöst dipyridamol, avbryta behandlingen med oralt intaget dipyridamol 24 timmar före behandling med intravenöst dipyridamol. Intag av oralt dipyridamol inom 24 timmar före stresstest med intravenöst dipyridamol kan försämra testets känslighet.

Asasantin Retard innehåller 53 mg laktos och 11,3 mg sackaros per kapsel, vilket blir 106 mg laktos och 22,6 mg sackaros per dag vid rekommenderad dosering: Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist, glukos-galaktosmalabsorption, fruktosintolerans, eller sukras-isomaltas-brist.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

NSAID/kortikosteroider/alkohol

Gastrointestinala biverkningar ökar vid samtidig behandling med acetylsalicylsyra och NSAID-preparat eller kortikosteroider och även vid kroniskt bruk av alkohol.

Experimentella data antyder att ibuprofen kan hämma den effekt som lågdos acetylsalicylsyra (ASA) har på trombycytaggregationen när de ges samtidigt. Begränsningar hos dessa data och osäkerheten när man extrapolerar ex vivo data till den kliniska användningen antyder att inga slutsatser kan dras gällande regelbunden användning av ibuprofen, och ingen effekt av klinisk betydelse anses trolig vid tillfällig användning av ibuprofen (se avsnitt 5.1 Farmakodynamiska egenskaper).

Läkemedel som påverkar koagulationen

När dipyridamol kombineras med någon substans som påverkar blodkoagulationen (till exempel trombocytaggregationshämmare eller antikoagulantia) bör varningarna för dessa preparat observeras.

Acetylsalicylsyra har, vid samtidigt intag av antikoagulantia, trombocythämmande medel, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller anagrelid, visats öka risken för blödningar.

Tillägg av dipyridamol till acetylsalicylsyra ökar inte incidensen av blödningskomplikationer.

När dipyridamol administrerades tillsammans med warfarin, var antalet blödningar och svårighetsgraden av dessa oförändrad jämfört med tillförsel av enbart warfarin.

Antiepileptika

Acetylsalicylsyra har visats öka effekten av valproinsyra och fenytoin, vilket kan medföra ökad risk för biverkningar.

Adenosin

Dipyridamol leder till ökad plasmakoncentration av adenosin vilket kan kräva dosjustering av samtidig medicinering med adenosin.

Blodtryckssänkande medel

Dipyridamol kan öka den hypotensiva effekten av blodtryckssänkande medel.

Kolinesterashämmare

Dipyridamol kan motverka effekten av kolinesterashämmare och därmed försämra myastenia gravis.

Blodsockersänkande medel

Effekten av blodsockersänkande läkemedel kan förstärkas av samtidigt intag av acetylsalicylsyra.

Metotrexat

Den tubulära sekretionen av metotrexat hämmas vid kombinationen med acetylsalicylsyra. Detta gör att effekten av metotrexat förstärks.

Spironolakton/urindrivande medel

Acetylsalicylsyra kan minska den natriuretiska effekten av spironolakton och kan motverka effekten av urindrivande preparat (t ex probenecid.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med Asasantin Retard saknas. Asasantin Retard bör endast användas med försiktighet under graviditetens första och andra trimester när de potentiella fördelarna för modern överväger de möjliga riskerna för fostret. Under den tredje trimestern skall Asasantin Retard användas endast då det är absolut nödvändigt och under dagarna före beräknad förlossning skall Asasantin Retard undvikas helt.

Låga doser acetylsalicylsyra (upp till 100 mg/dag)

Kliniska studier tyder på att acetylsalicylsyra-doser upp till 100 mg/dag vid vissa obstretiska tillstånd, vilka kräver särskild uppföljning, förefaller säkra (rekommenderad dos Asasantin innehåller 50 mg acetylsalicylsyra per dag).

Doser acetylsalicylsyra om 100 - 500 mg/dag

Det finns otillräcklig klinisk erfarenhet från doser mellan 100 mg/dag och 500 mg/dag. Således gäller rekommendationen nedan också för detta dosintervall.

Doser acetylsalicylsyra om 500 mg/dag och högre

Hämning av prostaglandinsyntes kan påverka graviditeten och/eller embryonal/fosterutveckling på ett negativt sätt. Data från epidemiologiska studier tyder på en ökad risk för missfall samt risk för hjärtmissbildning efter intag av prostaglandinsynteshämmare under tidig graviditet. Den absoluta risken för kardiovaskulär missbildning ökade från mindre än 1 % till ca 1,5 %. Risken tros öka med högre dos samt med behandlingens längd. Hos djur har tillförsel av prostaglandinsynteshämmare visats leda till ökad förekomst av pre- och postimplantationsförluster, samt embryo/fetal död. Ökad förekomst av flera missbildningar, inklusive kardiovaskulära, har dessutom rapporterats hos djur som exponerats för en prostaglandinsynteshämmare under den organbildande perioden. Under den första och andra trimestern av graviditeten skall acetylsalicylsyra användas endast då det är absolut nödvändigt. Om acetylsalicylsyra används av en kvinna som önskar bli gravid eller ges under den första och andra trimestern av graviditeten bör dosen vara så låg och behandlingstiden så kort som möjligt.

Under den tredje trimestern av graviditeten kan alla prostaglandinsynteshämmare utsätta fostret för:

- Kardiopulmonell toxicitet (för tidig slutning av ductus arteriosus och pulmonell hypertension)

- Störd njurfunktion, som kan leda till njursvikt och därmed minskad mängd fostervatten.

Modern och fostret, vid graviditetens slut, för:

- Ökad blödningstid, beroende på en antiaggregationseffekt hos trombocyterna, som kan förekomma redan vid mycket låga doser.

- Hämning av uteruskontraktioner, vilket kan leda till försenad/förlängd förlossning.

Ovanstående medför att acetylsalicylsyra i doser högre än 100 mg/dag är kontraindicerat under tredje trimestern av graviditeten.

Amning

Eftersom både dipyridamol och salicylater utsöndras i modersmjölk bör behandling under amning endast ske med försiktighet när de potentiella fördelarna för modern överväger de möjliga riskerna för det nyfödda barnet .

Fertilitet

Effekten på fertilitet har inte studerats. I prekliniska studier med dipyridamol eller acetylsalicylsyra har nedsättning av fertilitet inte observerats.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Läkemedlets effekt på förmåga att framföra fordon eller använda maskiner har inte studerats. Asasantin Retard kan ge yrsel och förvirring, vilket bör beaktas vid bilkörning och då precisionsarbete ska utföras. Vid yrsel bör patienter avstå från sysslor som kräver skärpt uppmärksamhet.

4.8 Biverkningar

Två stora kliniska studier (ESPS-2, PRoFESS) med totalt 26934 patienter inkluderade, varav 11831 patienter behandlade med Asasantin Retard, användes för att utvärdera biverkningsprofilen för Asasantin Retard. Dessa data kompletteras med omfattande erfarenheter efter marknadsintroduktion.

Biverkningsfrekvenserna definieras som:

Mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100,<1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Blodet och lymfsystemet
	Vanlig	Anemi
	Sällsynt	Trombocytopeni, järnbrist
Immunsystemet
	Vanliga	Överkänslighetsreaktioner som hudutslag, urtikaria, bronkospasm och angioödem
Centrala och perifera nervsystemet
	Mycket vanliga	Huvudvärk, yrsel.
	Vanliga	Intrakraniell blödning, migränliknande huvudvärk
Ögon
	Mindre vanliga	Intraokulär blödning
Hjärtat
	Vanliga	Förvärrad koronarsjukdom, synkopé
	Mindre vanliga	Takykardi
Blodkärl
	Mindre vanliga	Hypotension, värmevallningar
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
	Vanliga	Epistaxis
Magtarmkanalen
	Mycket vanliga	Illamående, diarré, dyspepsi, buksmärtor
	Vanliga	Kräkningar, gastrointestinal blödning
	Mindre vanliga	Ventrikelsår, duodenalsår
	Sällsynta	Erosiv gastrit
Hud och subkutan vävnad
	Ingen känd frekvens	Hudblödningar inklusive kontusioner, ekkymos och hematom
Muskuloskeletala systemet och bindväv
	Vanliga:	Myalgi
Undersökningar
	Ingen känd frekvens	Förlängd blödningstid
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer
	Ingen känd frekvens	Blödningar efter behandlingar, blödningar i samband med operation

På grund av klassificeringen av kodsystem, har blödningar blivit fördelade över flera organsystemklasser, varför en sammanfattande beskrivning av blödningar finns i tabell 1 nedan.

Tabell 1. Blödningshändelser fördelade på blödning, större blödning, intrakraniell blödning och gastrointestinal blödning

	ESPS-2		PRoFESS
	Asasantin Retard	Placebo	Asasantin Retard
Behandlade patienter N (%)	1650 (100)	1649 (100)	10055 (100)
Exponering, medel (år)	1,4		1,9
Blödning (%)	8,7	4,5	5,3
Större blödning (%)	1,6	0,4	3,3
Intrakraniell blödning (%)	0,6	0,4	1,2*
Gastrointestinal blödning (%)	4,3	2,6	1,9
* PRoFESS: intrakraniell blödning (1,0%) och intraokulär blödning (0,2%)

Förutom de biverkningar som anges för Asasantin Retard, har även biverkningar listade nedan för de enskilda verksamma ämnena rapporterats. Dessa har dock ännu inte rapporterats för Asasantin Retard.

Dipyridamol: Ytterligare biverkningar som rapporterats med dipyridamol i monoterapi var följande:

Dipyridamol har visat sig kunna inlagras i gallsten.

Acetylsalicylsyra: Ytterligare biverkningar har rapporterats med acetylsalicylsyra i monoterapi.

Dessa biverkningar har vanligen rapporterats vid behandling med höga doser eller i samband med intoxikationer:

Organsystem	Biverkning
Blodet och lymfsystemet	Disseminerad intravaskulär koagulation, koagulopati
Immunsystemet	Anafylaktiska reaktioner (särskilt hos patienter med astma)
Metabolism och nutrition	Hypoglykemi (barn), hyperglykemi, törst, dehydrering, hyperkalemi, metabolisk acidos, respiratorisk alkalos
Psykiska störningar	Förvirringstillstånd
Centrala och perifera nervsystemet	Agitation, hjärnödem, letargi, konvulsioner
Öron och balansorgan	Tinnitus, dövhet
Hjärtat	Arytmi
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Dyspné, larynxödem, hyperventilation, lungödem, takypné
Magtarmkanalen	Pankreatit
Lever och gallvägar	Hepatit, Reye's syndrom
Hud och subkutan vävnad	Erythema exsudativum multiforme
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Rabdomyolys
Njurar och urinvägar	Njurfunktionsstörningar
Graviditet, puerperium och perinatalperiod	Förlängd graviditet, förlängd förlossning, ”small for dates baby”, dödfödsel
Allmänna symtom	Feber, hypotermi
Undersökningar	Onormala levervärden, förhöjd urinsyra i blod

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Överdosering med dipyridamol

Toxicitet: Synes vara låg, dock begränsad erfarenhet av överdosering. 37,5 mg till 2-åring gav lindrig intoxikation medan 75-150 mg till 1-3-åringar efter koltillförsel ej gav några symtom. 1 g i enkeldos och 2,8 g i dygnsdos till vuxen anges ha tolererats utan uttalade symtom. Dock har 1,75 g till vuxen givit allvarlig intoxikation och 5 g till vuxen kan ha bidragit till hjärtinfarkt.

Symtom: Huvudvärk, flush, svettningar, yrsel, omtöckning, oro, takypné, takykardi, blodtrycksfall, arytmier, angina pectoris. Medvetslöshet, bronkospasm, andningsdepression. Gastrointestinala besvär. Förlängd blödningstid.

Behandling: Om befogat ventrikeltömning, kol, ev i upprepade doser. Vid blodtrycksfall vätska i.v., ev tillägg av inotropa medel. Vid bröstsmärtor nitroglycerin sublingualt alt kan teofyllamin ges. Symtomatisk behandling.

Överdosering med acetylsalicylsyra

Symtom: Ev några timmars latenstid. Yrsel, tinnitus, hörselnedsättning, oro, irritation, hallucinos, tremor, asterixis. Hyperventilation, törst, hudrodnad, svettningar. I svåra fall medvetslöshet, kramper, hypertermi. Illamående, kräkningar, buksmärtor. Respiratorisk alkalos initialt hos vuxna. Metabolisk acidos hos småbarn och alltid vid kraftig exposition hos både vuxna och barn (uttalad acidos anger allvarlig förgiftning). Hyperglykemi eller hypoglykemi (ffa. hos småbarn). Hypokalemi, dehydrering, ammoniakstegring. Oliguri. Koagulationsrubbningar. Leverpåverkan. I svåra fall risk för lungödem av icke-kardiell natur samt rhabdomyolys och njursvikt, ev ARDS samt arytmier och hjärtsvikt.

Behandling: Om befogat ventrikeltömning. Kol i upprepade doser (förkortar halveringstiden avsevärt). S-salicylat bör bestämmas. Rehydrering, korrektion av metabolisk acidos och ev elektrolytrubbningar. Omeprazol för att skydda magslemhinnan. Antiemetikum t.ex. ondansetron v.b. (för att kunna ge kol upprepat vid frekventa kräkningar.) Alkalisering av urinen med natriumbikarbonat (natriumvätekarbonat) i.v. för påskyndad elimination. Tillför glukos. Följ koagulationsstatus. K-vitamin ges vid massiv förgiftning eller koagulationsrubbning. Vid blödningskomplikation ges trombocytkoncentrat och/eller färskfrusen plasma. Vid otillräcklig effekt ges fibrinolyshämmare i samråd med koagulationsexpert. Respiratorbehandling vid medvetslöshet eller kraftig allmänpåverkan. Vid svår förgiftning (högt salicylatvärde eller måttligt värde i kombination med uttalad acidos och CNS-påverkan) samt vid njursvikt bör dessutom hemodialys övervägas. Symtomatisk terapi (avseende t ex hypertermi, hjärnödem, lungödem).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Trombocytaggregationshämmande medel, ATC-kod: B01AC30.

Verkningsmekanism

Den antitrombotiska effekten av kombinationen acetylsalicylsyra och dipyridamol bygger på olika biokemiska mekanismer.

Acetylsalicylsyra hämmar enzymet cyklooxygenas irreversibelt i trombocyterna, vilket förhindrar produktion av tromboxan A2, en kraftfull inducerare av trombocytaggregation och vasokonstriktion.

Dipyridamol hämmar upptaget av adenosin till erytocyter, trombocyter och endotelceller in-vitro och in-vivo; hämningen är dosberoende vid terapeutiska koncentrationer. Detta leder till en lokal ökning av adenosinkoncentrationen, som via aktivering av trombocytens A2-receptor, höjer trombocyternas cAMP-nivåer. Därigenom hämmas trombocytaggregationen som svar på flera olika stimuli: trombocytaktiverande faktor (PAF), kollagen och adenosindifosfat (ADP). Minskad trombocytaggregation minskar trombocytkonsumtionen mot normala nivåer. Adenosin har dessutom en vasodilaterande effekt och detta är en av mekanismerna bakom dipyridamols vasodilaterande effekt.

Farmakodynamisk effekt

Hos stroke-patienter har dipyridamol visat sig reducera densiteten av protrombins ytprotein på trombocyterna, samt minska nivåerna av c-reaktivt protein (CRP) och von Willebrandsfaktor. In-vitro undersökningar har visat att dipyridamol selektivt minskar inflammatoriska cytokiner som härrör från interaktion mellan trombocyter och monocyter.

Dipyridamol hämmar fosfodiesteras (PDE) i olika vävnader. Hämningen av cAMP-PDE är svag, däremot hämmar terapeutiska nivåer av dipyridamol cGMP-PDE, vilket förstärker den trombocythämmande effekten av kväveoxid.

Dipyridamol ökar frisättningen av t-PA från endotelceller i små kärl och har visat en dosberoende förstärkning av de antitrombotiska egenskaperna hos endotelceller på tromber bildade på närliggande subendotel. Dipyridamol är en scavenger av fria radikaler.

Dipyridamol stimulerar också biosyntesen och frisläppandet av prostacyklin från endotelet och minskar den trombogena verkan av subendoteliala strukturer genom att öka koncentrationen av den skyddande mediatorn 13- hydroxioktadekadiensyra.

Experimentella data tyder på att ibuprofen kan hämma den effekt som lågdos acetylsalicylsyra (ASA) har på trombycytaggregationen när de ges samtidigt. I en studie, då en singeldos ibuprofen 400mg antingen togs inom 8 timmar före eller inom 30 minuter efter aspirin intag (81mg), så visades en minskad effekt av ASA på bildningen av tromboxan eller på trombycytaggregationen. Begränsningar hos dessa data och osäkerheten när man extrapolerar ex vivo data till den kliniska användningen tyder på att inga slutsatser kan dras gällande regelbunden användning av ibuprofen, och ingen effekt av kliniskt betydelse anses trolig vid tillfällig användning av ibuprofen.

Klinisk effekt och säkerhet

Kliniska studier:

Asasantin Retard studerades i en dubbelblind, placebokontrollerad 24 månaders studie (European Stroke Prevention Study 2, ESPS-2) i vilken 6602 patienter med en sjukhistoria av ischemisk stroke eller TIA (transitorisk ischemisk attack) under de senaste 3 månaderna innan de gick in i studien. Patienterna randomiserades till en av fyra behandlingsgrupper: Asasantin Retard (25 mg ASA/200 mg dipyridamol); dipyridamol enbart; ASA enbart; eller placebo. Patienterna erhöll 1 kapsel två gånger dagligen (morgon och kväll). Effektbedömning inkluderade analys av stroke (fatal eller icke fatal) och död (oberoende av orsak), i jämförelse med en kontrollgrupp med samma sjukdomspanorama och förväntad dödlighet. I ESPS-2 minskade Asasantin Retard risken för stroke med 23,1 % (absolut riskreduktion 3 %) jämfört med ASA enbart (p=0,006), och minskade risken för stroke med 24,7 % (absolut riskreduktion 3,3 %) jämfört med dipyridamol enbart (p=0,002). Asasantin Retard minskade risken för stroke med 37 % (absolut riskreduktion 5,8 %)jämfört med placebo (p<0,001).

Incidens av stroke och /eller död efter 24 månaders behandling.

Placebo

23,0 %

ASA

(acetylsalicylsyra)

19,9 %

Persantin Depot

(dipyridamol)

19,4 %

Asasantin Retard

(dipyridamol + acetylsalicylsyra)

17,4 %

PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) studien var en randomiserad, parallella grupper, internationell, dubbelblind, dubbelplacebo, aktiv- och placebokontrollerad, 2x2 faktoriell studie för att jämföra Asasantin Retard med clopidogrel och telmisartan med matchande placebo i förebyggande behandling av stroke hos patienter som redan hade drabbats av en ischemisk stroke av icke-kardioemboliskt ursprung. Individer som var >55 år och som hade haft en ischemisk stroke inom 90 dagar före studiens start ingick. Sammanlagt 20332 patienter randomiserades till Asasantin Retard (n = 10181) eller clopidogrel (n = 10151), båda givna i tillägg till ordinarie behandling. Studien kunde inte visa att Asasantin Retard statistiskt inte var sämre än clopidogrel trots att incidensen av den primära effektvariabeln, tiden till första återkommande stroke av något slag, var likartad för de två behandlingarna (9,0% för Asasantin Retard vs 8,8% för clopidogrel; HR 1,01, 95% CI 0.92-1.11).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

De två komponenterna i Asasantin Retard, dipyridamol och acetylsalicylsyra, påverkar inte signifikant varandras farmakokinetik.

Dipyridamol

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten är omkring 70 %. Då första passage-elimination tar bort ca en tredjedel av den administrerade dosen, kan en nästan fullständig absorption av dipyridamol efter oral administration av Asasantin Retard förmodas.

Efter intag av Asasantin Retard uppnås maximal plasmakoncentration av dipyridamol inom 2-3 timmar. Steady-state koncentrationen uppnås inom 2 dagar. Vid underhållsbehandling med en kapsel två gånger dagligen är den maximala plasmanivån ca 1,98 μg/ml (1,01 – 3,99 μg/ml) och miniminivån ca 0,53 μg/ml (0,18 – 1,01μg/ml).

Vid samtidigt intag av föda minskar AUC och C_maxför dipyridamol, vilket dock anses sakna klinisk relevans.

Distribution

På grund av dess lipofila egenskaper distribueras dipyridamol till många organ. Dipyridamol passerar dock inte blod-hjärnbarriären i någon större utsträckning. Distributionsvolymen vid steady-state är ca 100 l. Proteinbindningen av dipyridamol är ca 97-99 %, och sker i huvudsak till surt alfa 1-glukoprotein och albumin.

Metabolism

Metabolism av dipyridamol sker huvudsakligen i levern, främst genom konjugering med glukuronsyra, vilket leder till bildning av en monoglukuronid. Övriga metaboliter är diglukuronid, desalkyl- och hydroxydipyridamol. I plasma föreligger 70-80 % av den totala mängden som dipyridamol och 20-30 % som metaboliter, huvudsakligen som monoglukuronid. Den farmakologiska aktiviteten av metaboliterna är väsentligt lägre än den för dipyridamol.

Eliminering

Efter intravenös tillförsel har dipyridamol en dispositionskinetik med tre faser. Huvuddelen av substansen elimineras under beta-fasen (t ½,beta = 30-60 min, t ½ gamma = 10-12 tim). Renal utsöndring av oförändrat dipyridamol är negligerbar (< 0,5 %). Total utsöndring i urin inklusive glukuronidmetaboliterna är låg (5 %), metaboliterna utsöndras huvudsakligen (ca 95 %) via gallan till faeces, med visst belägg för entero-hepatisk återcirkulation.

Totalt clearance är ca 250 ml/min.

Linjäritet/icke-linjäritet

Dipyridamol uppvisar linjär farmakokinetik inom det terapeutiska dosintervallet.

Kinetik hos äldre

Plasmakoncentrationer av dipyridamol (bestämt som AUC) hos äldre individer (>65 år) var ca 70 % högre vid intag av Asasantin Retard depotkapsel jämfört med yngre 20-33 år) friska frivilliga försökspersoner.

Nedsatt njurfunktion

Då den renala utsöndringen är mycket låg (5 %), väntas ingen ändring i farmakokinetiken av dipyridamol vid nedsatt njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetisk information saknas.

Acetylsalicylsyra

Absorption

Efter oral administrering absorberas acetylsalicylsyra snabbt och fullständigt från magtarmkanalen. Ca 30 % av acetylsalicylsyradosen hydrolyseras presystemiskt till den aktiva metaboliten salicylsyra. Maximal plasmakoncentration efter en daglig dos av 50 mg acetylsalicylsyra från Asasantin Retard (25 mg två gånger dagligen) uppnås 30-60 minuter efter intag, och maximal plasmakoncentration vid steady state uppmättes till ca 360 ng/ml för acetylsalicylsyra. Maximal plasmakoncentration av salicylsyra nås efter 60-90 minuter och den uppmättes till ca 1100 ng/ml. Vid samtidigt intag av föda minskar absorptionshastigheten av acetylsalicylsyra från Asasantin Retard, vilket dock anses sakna klinisk relevans.

Distribution

Plasmaproteinbindningen av salicylsyra är koncentrationsberoende. Vid låga koncentrationer (<100 μg/ml) är ca 90 % av salicylsyran bunden till albumin. Salicylater distribueras till hela kroppen, inklusive det centrala nervsystemet.

Metabolism

Acetylsalicylsyra metaboliseras snabbt till salicylsyra. Salicylsyra metaboliseras till salicylursyra, salicylfenolglukuronider, salicylacetylglukuronider och till en mindre del till gentisinsyra och dess glycinkonjugat. Bildandet av de dominerande metaboliterna salicylursyra och salicylfenolglukuronider blir lätt mättade.

Eliminering

Acetylsalicylsyra har en elimineringshalveringstid på 15-20 minuter i plasma. Salicylsyrans eliminationskinetik är dosberoende eftersom metabolismen begränsas av leverenzymernas kapacitet. Därför varierar halveringstiden för eliminationen mellan 2-3 timmar för låga doser (325 mg) och cirka 15-30 timmar för höga doser. Salicylsyran och dess metaboliter utsöndras i huvudsak via njurarna.

Nedsatt njurfunktion

Förhöjda plasmakoncentrationer av salicylsyra har observerats hos patienter med nedsatt njurfunktion. Acetylsalicylsyra är kontraindicerat till patienter med svår njursvikt (<30 ml/min).

Nedsatt leverfunktion

Förhöjda plasmakoncentrationer av salicylsyra har observerats hos patienter med levercirrhos. Acetylsalicylsyra är kontraindicerat till patienter med levercirrhos.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns inga prekliniska data av relevans för säkerhetsbedömningen utöver vad som redan har beaktats i produktresumén.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Vinsyra, gelatin*, laktosmonohydrat 53 mg, povidon, talk, akacia-gummi, Eudragit S 100, sackaros 11,3 mg, mikrokristallin cellulosa, majsstärkelse, hypromellos, hypromellosftalat, glyceroltriacetat, titandioxid E171*, vattenfri kolloidal kiseldioxid, röd och gul järnoxid E172*, aluminiumstearat, stearinsyra, dimetikon.

* kapselhölje

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30º C. Tillslut plastburken väl. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Vita burkar av polypropen. Barnsäkert skruvlock av polypropen/polyeten med torkmedel. 2x50 kapslar.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim

Tyskland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

13421

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 1997-12-12

Datum för den senaste förnyelsen: 2008-01-13

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-08-31