iMeds.se

Azithromycin Actavis

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Azithromycin Actavis 250 mg, filmdragerade tabletter

Azithromycin Actavis 500 mg, filmdragerade tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Azithromycin Actavis 250 mg filmdragerade tabletter innehåller 250 mg azitromycin (som dihydrat).

Azithromycin Actavis 500 mg filmdragerade tabletter innehåller 500 mg azitromycin (som dihydrat).


Hjälpämnen med känd effekt:

250 mg: Varje tablett innehåller 60 mg vattenfri laktos

500 mg: Varje tablett innehåller 120 mg vattenfri laktos


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Filmdragerad tablett


250 mg: Vita till benvita, ovala, 6,7 x 13,5 mm, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med ”250” på ena sidan och släta på andra sidan.


500 mg: Vita till benvita, ovala, 9,7 x 17,9 mm, bikonvexa filmdragerade tabletter märkta med ”500” på ena sidan och släta på andra sidan.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Azitromycin är indicerat för följande bakterieinfektioner orsakade av mikroorganismer känsliga för azitromycin (se avsnitt 4.4 och 5.1):


Officiella riktlinjer för användning av antibiotika ska tas i beaktande.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Azithromycin Actavis ska ges som en engångsdos dagligen. Behandlingslängden för de olika infektionssjukdomarna anges nedan.


Vuxna, barn och ungdomar som väger 45 kg eller mer:

Den totala dosen är 1 500 mg, administrerat som 500 mg en gång dagligen i 3 dagar. Alternativt kan samma totaldos (1 500 mg) administreras under 5 dagar med 500 mg dag 1 och 250 mg dag 2 till 5.


Vid okomplicerad uretrit och cervicit orsakad avChlamydia trachomatisär dosen 1 000 mg, administrerat som en peroral engångsdos.


Barn och ungdomar som väger mindre än 45 kg:

Azithromycin Actavis tabletter är inte lämpliga för patienter som väger mindre än 45 kg. Det finns andra doseringsformer för den här patientgruppen.


Äldre

Äldre kan ta samma dos som vuxna. Eftersom äldre pågående proarytmiska tillstånd kan förekomma hos äldre patienter rekommenderas särskild försiktighet på grund av risken för att utveckla hjärtarytmi och torsades de pointes. (se avsnitt 4.4).


Patienter med nedsatt njurfunktion:

Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (GFR 10–80 ml/min) (se avsnitt 4.4).


Patienter med nedsatt leverfunktion:

Dosjustering är inte nödvändig till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).


Administreringssätt

Tabletterna kan tas med eller utan mat.

Tabletterna ska tas med ett halvt glas vatten.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot azitromycin, erytromycin, makrolid- eller ketolidantibiotika, eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


4.4 Varningar och försiktighet


Liksom med erytromycin och andra makrolider har sällsynta allvarliga allergiska reaktioner inklusive angioödem och anafylaxi (sällan med dödlig utgång) rapporterats. Vissa av dessa reaktioner på azitromycin resulterade i återkommande symtom och krävde en längre period av observation och behandling.


Eftersom azitromycin huvudsakligen elimineras genom levern, ska azitromycin användas med försiktighet vid behandling av patienter med betydande leverfunktionsnedsättning. Fall av fulminant hepatit som kan leda till livshotande leversvikt har rapporterats för azitromycin (se avsnitt 4.8). Vissa patienter kan ha pre-existerande leversjukdom eller de kan samtidigt behandlas med andra hepatotoxiska läkemedel.

Om tecken eller symtom på leversvikt såsom snabbt utvecklad asteni med gulsot, mörk urin, blödningstendenser eller hepatisk encefalopati uppstår, skall leverfunktionstest/undersökningar genomföras omedelbart. Om nedsatt leverfunktion inträffar bör behandlingen med azitromycin sättas ut.


Hos patienter som har fått ergotaminderivat har ergotism rapporterats vid samtidig användning av makrolidantibiotika. Det finns inga data om möjlig interaktion mellan ergotaminderivat och azitromycin. På grund av den teoretiska risken för ergotism ska inte azitromycin och ergotaminderivat administreras samtidigt (se avsnitt 4.5).


Superinfektioner:

Liksom med alla antibiotika bör man vara uppmärksam på tecken på superinfektioner med icke-känsliga mikroorganismer som svamp. En superinfektion kan kräva att man avbryter behandlingen med azitromycin och sätter in adekvata åtgärder.


Clostridium difficile-associerad diarré (CDAD) har rapporterats i samband med användning av så gott som alla antibakteriella läkemedel, inklusive azitromycin, och svårighetsgraden kan variera från lindrig diarré till livshotande kolit. Behandling med antibakteriella läkemedel påverkar den normala tjocktarmsfloran, vilket leder till överväxt av C. difficile.


C. difficilesyntetiserar toxin A och toxin B vilka bidrar till uppkomsten av CDAD. Stammar av C. difficile som syntetiserar hypertoxin leder till ökad dödlighet och sjuklighet, då dessa infektioner kan vara refraktära mot antimikrobiell behandling; kolektomi kan vara indicerad. Diagnosen CDAD måste övervägas hos alla patienter som får diarré efter användningen av antibiotika. En omsorgsfull anamnes är nödvändig, då CDAD har förekommit mer än två månader efter administrering av antimikrobiella läkemedel.


Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (GFR < 10 ml/min) observerades 33 % ökning av systemisk exponering för azitromycin (se avsnitt 5.2).


Förlängd kardiell repolarisering och förlängt QT‑intervall, som talar för en risk att utveckla hjärtarytmi och torsades de pointes, har setts vid behandling med andra makrolider, inklusive azitromycin (se avsnitt 4.8). Eftersom följande situationer kan leda till en ökad risk för ventrikulär arytmi (inklusive torsade de pointes) som kan leda till hjärtstillestånd, bör azitromycin användas med försiktighet hos patienter med pågående proarytmiska tillstånd (särskilt kvinnor och äldre) exempelvis patienter:

med medfödd eller dokumenterad förvärvad QT‑förlängning


Försämring av symtomen på myasthenia gravis och insjuknande i myasthenia gravis har rapporterats hos patienter som fått behandling med azitromycin (se avsnitt 4.8).


Säkerhet och effekt för att förebygga eller behandla Mycobacterium Avium Komplex(MAC) hos barn har inte fastställts.


Följande ska beaktas före förskrivning av azitromycin:


Azithromycin Actavis är inte lämpligt för behandling av svåra infektioner där det snabbt behövs hög koncentration av ett antibiotikum i blodet.


När azitromycin väljs för att behandla en enskild patient bör man ta hänsyn till lämpligheten att använda en makrolid baserat på en adekvat diagnos för att säkerställa infektionens bakteriella etiologi för godkända indikationer samt på förekomst av resistens för azitromycin och andra makrolider.


I områden med hög förekomst av erytromycin A‑resistens, är det särskilt viktigt att beakta utvecklingen av känslighetsmönster för azitromycin och andra antibiotika.


Liksom för andra makrolider har det rapporterats en hög resistensgrad hos Streptococcus pneumoniaeför azitromycin i vissa europeiska länder (se avsnitt 5.1). Detta ska tas i beaktande när infektioner orsakade av Streptococcus pneumoniaebehandlas.


Vid bakteriell faryngit rekommenderas azitromycin endast i de fall där behandling med beta-laktamer som ges i första hand ej är möjligt.


Hud- och mjukdelsinfektioner

Den vanligaste patogena mikroben som orsakar mjukdelsinfektion är Staphylococcus aureussom ofta är resistent mot azitromycin. Därför anses känslighetsbestämning vara en förutsättning för behandling av mjukdelsinfektioner med azitromycin.


Infekterade brännskador

Azitromycin är inte indicerat för behandling av infekterade brännskador.


Sexuellt överförda sjukdomar

Vid sexuellt överförda sjukdomar ska en samtidig infektion orsakad av T. palladiumuteslutas.


Neurologiska eller psykiska störningar

Azitromycin ska administreras med försiktighet till patienter med neurologiska eller psykiska störningar.


Patienter med sällsynta hereditära problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos‑galaktos malabsorption bör inte ta detta läkemedel.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Antacida: I en farmakokinetisk studie angående effekten av samtidig administrering av antacida och azitromycin sågs ingen effekt på den totala biotillgängligheten även om maximala serumnivåer minskade med ca 25 %. Azitromycin ska tas minst en timme före eller två timmar efter ett antacidum.


Cetirizin:Hos friska frivilliga ledde samtidig administrering av en 5‑dagarsbehandling av azitrocymin med 20 mg cetirizin vid steady-state inte till någon farmakokinetisk interaktion och inga signifikanta förändringar av QT‑intervallet.


Didanosin (dideoxyinosin): Samtidig administrering av 1 200 mg azitromycin per dag med 400 mg didanosin per dag till 6 hiv‑positiva patienter verkade inte påverka steady‑state‑farmakokinetiken för didanosin jämfört med placebo.


Digoxin (P-gp substrat)

Samtidig administrering av makrolidantibiotika, inklusive azitromycin med P-glykoprotein substrat såsom digoxin, har rapporterats resultera i ökade serumnivåer av P-glykoprotein substrat.Om azitromycin och P-gp substrat såsom digoxin ges samtidigt, bör därför möjligheten till förhöjda serumkoncentrationer av substratet tas i beaktande.


Zidovudin: Engångsdoser på 1 000 mg azitromycin och upprepad administrering av 600 mg eller 1 200 mg azitromycin hade ingen effekt på farmakokinetiken eller utsöndringen i urin av zidovudin eller dess glukuronidmetabolit. Administrering av azitromycin ökade emellertid koncentrationerna av fosforylerad zidovudin, den kliniskt aktiva metaboliten, i perifera mononukleära blodceller. Den kliniska betydelsen av denna upptäckt är oklar men det kan vara till nytta för patienterna.


Azitromycin har inga signifikanta interaktioner med cytokrom P450‑systemet i levern. Man anser att azitromycin inte har samma farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner som erytromycin och andra makrolidantibiotika. Komplex som bildas mellan cytokromet och azitromycinmetaboliterna varken inducerar eller inaktiverar det hepatiska cytokrom P450‑systemet.


Ergotaminderivat: På grund av den teoretiska möjligheten för ergotism rekommenderas inte samtidig användning av azitromycin och ergotderivat (se avsnitt 4.4).


Farmakokinetiska studier har utförts med azitromycin och följande läkemedel är kända för att genomgå signifikant cytokrom 450‑medierad metabolism.


Astemizol, alfentanil: Det finns inga kända data avseende interaktioner med astemizol eller alfentanil. Försiktighet krävs vid samtidig användning av dessa läkemedel och azitromycin eftersom ökad effekt vid samtidig användning av makrolidantibiotikumet erytromycin har beskrivits.


Atorvastatin: Samtidig administrering av atorvastatin (10 mg dagligen) och azitromycin (500 mg dagligen) förändrade inte plasmakoncentrationerna av atorvastatin (enligt en metod som baserar sig på hämning av HMG CoA‑reduktas). Efter marknadsintroduktion har det dock rapporterats fall av rabdomyolys hos patienter som fått azitromycin samtidigt med statiner.


Karbamazepin: I en farmakokinetisk interaktionsstudie med friska frivilliga sågs ingen signifikant effekt på plasmanivåerna av karbamazepin eller för dess aktiva metabolit hos patienter som samtidigt fick azitromycin.


Cisaprid: Cisaprid metaboliseras i levern av enzym CYP3A4. Eftersom makrolider hämmar detta enzym kan samtidig administrering av cisaprid orsaka ökad förlängning av QT‑intervallet, kammararytmier och torsades de pointes.


Cimetidin: I en farmakokinetisk studie som undersökte effekterna av en engångsdos cimetidin, administrerad två timmar före azitromycin, på farmakokinetiken för azitromycin, sågs ingen förändring av farmakokinetiken för azitromycin.


Orala antikoagulantia av kumarintyp: I en farmakokinetisk interaktionsstudie förändrade inte azitromycin den antikoagulerande effekten av 15 mg warfarin administrerad som en engångsdos till friska frivilliga. Efter godkännande för försäljning har ökad antikoagulering rapporterats efter samtidig administrering av azitromycin och orala antikoagulantia av kumarintyp. Även om ett orsakssamband inte har fastställts, bör man överväga antalet kontroller av protrombintid när azitromycin administreras till patienter som får orala antikoagulantia av kumarintyp.


Cyklosporin: I en farmakokinetisk studie med friska frivilliga som fick 500 mg azitromycin per dag som en peroral dos i 3 dagar och därefter 10 mg/kg cyklosporin som en peroral engångsdos, var Cmaxoch AUC0‑5för cyklosporin signifikant förhöjt. Således bör försiktighet iakttas innan man överväger samtidig administrering av dessa läkemedel. Om samtidig administrering av dessa läkemedel är nödvändig, ska nivåerna av cyklosporin kontrolleras och dosen justeras härefter.


Efavirenz: Samtidig administrering av en engångsdos på 600 mg azitromycin och 400 mg efavirenz dagligen under 7 dagar resulterade inte i några kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner.


Flukonazol: Samtidig administrering av en engångsdos på 1 200 mg azitromycin förändrade inte farmakokinetiken för en engångsdos på 800 mg flukonazol. Total exponering och halveringstid för azitromycin var oförändrade vid samtidig administrering av flukonazol, men en kliniskt signifikant minskning av Cmax (18 %) för azitromycin observerades.


Indinavir:Samtidig administrering av en engångsdos på 1 200 mg azitromycin hade ingen statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken för indinavir när 800 mg indinavir administrerades 3 gånger dagligen under 5 dagar.


Metylprednisolon:I en farmakokinetisk interaktionsstudie med friska frivilliga hade azitromycin ingen signifikant inverkan på farmakokinetiken för metylprednisolon.


Midazolam:Samtidig administrering av azitromycin 500 mg/dygn under 3 dagar och en engångsdos av midazolam på 15 mg till friska frivilliga hade ingen kliniskt signifikant inverkan på varken farmakokinetiken eller farmakodynamiken för midazolam.


Nelfinavir:Samtidig administrering av azitromycin (1 200 mg) och nelfinavir vid steady‑state (750 mg 3 gånger dagligen) ledde till ökade koncentrationer av azitromycin. Inga kliniskt signifikanta biverkningar observerades och ingen dosjustering krävs.


Rifabutin:Samtidig administrering av azitromycin och rifabutin påverkade inte serumkoncentrationerna av något av läkemedlen. Neutropeni observerades hos patienter som fick samtidig behandling med azitromycin och rifabutin. Även om neutropeni har förknippats med administrering av rifabutin, har ett orsakssamband med kombinationen azitromycin inte fastställts (se avsnitt 4.8).


Sildenafil:Hos normala, friska frivilliga män sågs inga tecken på att azitromycin (500 mg dagligen i 3 dagar) skulle påverka AUC‑ och Cmax‑värdet för sildenafil eller dess viktigaste cirkulerande metabolit.


Terfenadin:Farmakokinetiska studier har inte rapporterat några tecken på interaktion mellan azitromycin och terfenadin. Det finns sällsynta rapporter om att risken för en sådan interaktion inte helt kan uteslutas, men det finns inga specifika bevis på att en sådan interaktion har inträffat.


Teofyllin: Det finns inga bevis på en kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion när azitromycin och teofyllin administreras samtidigt till friska frivilliga. Eftersom interaktioner med andra makrolider och teofyllin har rapporterats, bör man vara uppmärksam på tecken som indikerar en ökning av teofyllinnivåerna.


Triazolam:Samtidig administrering av 500 mg azitromycin dag 1 och 250 mg azitromycin dag 2 tillsammans med 0,125 mg triazolam dag 2 till 14 friska frivilliga visade ingen signifikant inverkan på någon av de farmakokinetiska variablerna för triazolam jämfört med triazolam och placebo.


Trimetoprim/sulfametoxazol:Samtidig administrering av trimetoprim/sulfametoxazol DS (160 mg/800 mg) i 7 dagar med azitromycin 1 200 mg dag 7 hade ingen signifikant effekt på maximala koncentrationer, total exponering eller urinutsöndring för vare sig trimetoprim eller sulfametoxazol. Serumkoncentrationerna av azitromycin liknade dem som setts i andra studier.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier gällande användning av azitromycin hos gravida kvinnor. Reproduktionsstudier med djur visar passage genom placenta, men inga teratogena effekter observerades (se avsnitt 5.3). Säkerheten vid behandling med azitromycin under graviditet har inte fastställts. Därför ska azitromycin endast användas under graviditet om nyttan överväger riskerna.


Amning

Utsöndringen av azitromycin i bröstmjölk har rapporterats, men det finns inga adekvata och välkontrollerade kliniska studier på ammande kvinnor som beskriver azitromycins utsöndring i bröstmjölk.

Eftersom det inte är känt om azitromycin kan ha skadliga effekter på det ammade barnet ska amningen avbrytas under behandling med azitromycin. Diarré, svampinfektion i slemhinnor liksom överkänslighet är t.ex. möjliga effekter hos det ammade barnet. Rekommendationen är att pumpa ur och kassera bröstmjölken under behandling och upp till två dagar efter avslutad behandling. Efter detta kan amningen återupptas.


Fertilitet

I fertilitetsstudier på råtta observerades nedsatt graviditetsfrekvens efter administrering av azitromycin. Relevansen för detta fynd i människa är okänt.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inget tyder på att azitromycin skulle påverka patienters förmåga att framföra fordon och använda maskiner.

Risken för biverkningar som yrsel och krampanfall ska dock beaktas när dessa aktiviteter utförs.


4.8 Biverkningar


Tabellen nedan presenterar de biverkningar som har identifierats genom klinisk erfarenhet och erfarenhet efter att preparatet kommit ut på marknaden enligt organklass och frekvens. Biverkningar som har identifierats efter att preparatet kommit ut på marknaden är kursiverade. Frekvenserna är definierade enligt följande: Mycket vanliga (≥1/10); Vanliga (≥1/100, <1/10); Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); Mycket sällsynta (<1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.


Biverkningar som möjligen eller troligen är relaterade till azitromycin enligt klinisk erfarenhet och erfarenhet efter att preparatet kommit ut på marknaden.

mycket vanliga

≥ 1/10

vanliga

≥1/100 till <1/10

mindre vanliga

≥1/1 000 till <1/100

sällsynta

≥1/10 000 till <1/1 000

mycket sällsynta

≥1/10 000

ingen känd frekvens

frekvensen kan inte beräknas från tillgängliga data

Infektioner och infestationer


Candida,

oral candida,

vaginal infektion, lunginflammation, svampinfektion, bakteriellinfektion, faryngit, gastroenterit andningsbesvär, rinit.

Pseudomembranös kolit (se avsnitt 4.4)

Blodet och lymfsystemet


Leukopeni,

neutropeni,esinofili

Trombocytopeni,

hemolytisk anemi

Immunsystemet


Angioödem,

överkänslighet

Anafylaktisk reaktion (se avsnitt 4.4.)

Metabolism och nutrition

Anorexi



Psykiska störningar


Nervositet, insomni

Agitation,

depersonalisation

Aggression,

ångest, delirium, hallucination

Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel,

huvudvärk,

parestesi,

dysgeusi

Hypoestesi,

somnolens,

Synkope,

krampanfall,

psykomotorisk, hyperaktivitet,

anosmi,

ageusi,

parosmi,

myasthenia gravis

(se avsnitt 4.4)

Ögon

Synned­sättning



Öron och balansorgan

Dövhet

Öronsjukdom, yrsel, hörselnedsättning,

tinnitus


Hjärtat


Palpitationer

Torsades de pointes (se avsnitt 4.4)

arytmi (se avsnitt 4.4) inklusive kammartakykardi.

QT‑förlängning på EKG (se avsnitt 4.4)

Blodkärl


Värmevallningar

Hypotension

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Dyspné, näsblod


Magtarmkanalen

Diarré, buksmärta,

illamående,

flatulens

Kräkningar,Bnäsblod

dyspepsi

Gastrit,

förstoppning, dysfagi, uppblåst buk, muntorrhet, uppstötningar, munsår, ökad salivering

Pankreatit,

missfärgning av tunga och tänder

Lever och gallvägar


Hepatit

Onormal lever­funktion, kolestatisk gulsot

Leversvikt (har lett till död i sällsynta fall) (se avsnitt 4.4), fulminant hepatit,

hepatisk nekros

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag,

klåda

Stevens-Johnsons syndrom, foto-sensitivitetsreaktion,

urtikaria, dermatit, torr hud, hyperhidros

Allergiska reaktioner inklusive angio­neurotiskt ödem

Toxisk epidermal nekrolys,

erythema multiforme,

Läkemedels-reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Osteoartrit, myalgi, ryggvärk, ont i nacken


Njurar och urinvägar


Dysuri, njursmärta

Akut njursvikt,

interstitiell nefrit

Reproduktionsorgan och bröstkörtel


Metrorragi, testikulära besvär


Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Bröstsmärta, ansiktsödem, pyrexi, perifer smärta,

ödem,

sjukdomskänsla,

asteni



Undersökningar

Minskning av lymfocyter,

ökning av eosinofila,

minskning av bikarbonat i blodet, ökning av basofiler, ökning av monocyter, ökning av neutrofiler

Ökning av aspartat- aminotransferas, ökning av alaninamino-transferas, ökning av bilirubin i blodet, ökning av urea i blodet, ökning av kreatinin i blodet, avvikande mängd kalium i blodet, ökning av alkaliska fosfataser i blodet, ökning av klorid, ökning av glukos, ökning av trombocyter, minskning av hematokriter, ökning av bikarbonat, avvikande mängd natrium


Skador och förgiftningar


Behandlingskomplika-tioner efter ingrepp



Biverkningar med möjligt eller sannolikt samband med profylax och behandling mot Mycobacterium aviumbaseras på erfarenhet från kliniska prövningar samt uppföljningsstudier efter marknadsintroduktion. Dessa biverkningar skiljer sig från de som rapporterats för formuleringar med direkt frisättning eller formuleringar med förlängd frisättning, antingen i typ eller i frekvens:


Organklass

Biverkan

Frekvens

Metabolism och nutrition

Anorexi

Vanliga


Centrala och perifera nervsystemet

Yrsel, huvudvärk, parestesi, dysgeusi,

Vanliga

hypoestesi

Ovanliga

Ögon

Synnedsättning

Vanliga

Öron och balansorgan

Dövhet

Vanliga

Försämrad hörsel, tinnitus

Ovanliga

Hjärtat

Hjärtklappning

Ovanliga

Magtarmkanalen

Diarré, buksmärtor, illamående, flatulens, bukbesvär, lös avföring

Mycket vanliga

Lever och gallvägar

Hepatit

Ovanliga

Hud och subkutan vävnad

Hudutslag, klåda

Vanliga

Stevens-Johnsons syndrom, fotosensitivitetsreaktion

Ovanliga

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Artralgi

Vanliga

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Trötthet

Vanliga

Asteni, sjukdomskänsla,

Ovanliga

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


De biverkningar som förekommit i doser som var högre än de rekommenderade liknande dem som setts vid normala doser.


Symtom

De typiska symtomen på en överdosering med makrolidantibiotika inkluderar reversibel hörselnedsättning, kraftigt illamående, kräkningar och diarré.


Behandling

Vid en överdosering är allmänna symptomatiska och stödjande åtgärder indikerade efter behov.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriella för systemisk användning, makrolider. ATC-kod: J01FA10.


Azitromycin är en makrolidantibiotika som tillhör gruppen azalider.

Molekylen konstrueras genom tillägg av en kväveatom till laktonringen på erytromycin A. Det kemiska namnet på azitromycin är 9‑deoxy‑9a‑aza‑9a‑metyl‑9a‑homoerytromycin A. Molekylärvikten är 749,0.


Verkningsmekanism:

Azitromycin är en azalid, ett derivat av antibiotikaklassen makrolider. Azitromycinets verkningsmekanism är hämning av proteinsyntesen hos bakterier genom bindning till ribosomens 50S‑subenhet och därmed förhindrande av translokationen av peptider från ribosomens ena sida till den andra. Konsekvensen av detta blir att den RNA-beroende proteinsyntesen i känsliga organismer förhindras.


Farmakokinetiskt/farmakodynamiskt förhållande:

För azitromycin är AUC/MIC den PK/PD-parameter som korrelerar bäst med effekten av azitromycin.


Resistensmekanism:

Resistens mot azitromycin kan vara naturlig eller förvärvad. Det finns tre huvudsakliga resistensmekanismer för bakterier: förändring av målområdet, förändring av antibiotikatransporten och förändring av antibiotikumet.

Fullständig korsresistens existerar för Streptococcus pneumoniae, betahemolyserande streptokocker i grupp A, Enterococcus faecalis och Staphylococcus aureus, inklusive meticillinresistent S. aureus (MRSA) mot erytromycin, azitromycin, andra makrolider och linkosamider.


Brytpunkter


EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

MIC brytpunkt (mg/l)

Patogener

känslig (mg/l)

motståndskraftig (mg/l)

Staphylococcus spp.

≤ 1

>2

Streptococcus spp. (Grupp A, B, C, G)

≤0,25

>0,5

Streptococcus pneumoniae

≤0,25

>0,5

Haemophilus influenzae

≤0,125

>4

Moraxella catarrhalis

≤0,25

>0,5

Neisseria gonorrhoeae

≤0,25

>0,5

Känslighet:

Prevalensen av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tiden för vissa arter och lokal information angående resistens är önskvärd, i synnerhet vid behandling av svåra infektioner. Om nödvändigt ska expertråd inhämtas då den lokala prevalensen för resistens är sådan att användbarheten av läkemedlet kan ifrågasättas för vissa typer av infektioner.

Patogener för vilka resistens kan vara ett problem: prevalens för resistens är lika med eller större än 10 % i åtminstone ett EU‑land.


Känslighetstabell

Vanligtvis känsliga arter

Aeroba gramnegativa mikroorganismer

Haemophilus influenzae*

Moraxella catarrhalis*

Andra mikroorganismer

Clamydophila pneumoniae

Clamydia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycobacterium avium

Mycoplasma pneumonia *

Arter där förvärvad resistens kan vara ett problem

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Staphylococcus aureus*

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Andra mikroorganismer

Ureaplasma urealyticum

Organismer med inneboende resistens

Aeroba grampositiva mikroorganismer

Staphylococcus aureus – meticillinresistanta och erytromycinresistanta stammar

Streptococcus pneumoniae – penicillinresistenta stammar

Aeroba gramnegativa mikroorganismer

Escherichia coli

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella spp.

Anaeroba gramnegativa mikroorganismer

Bacteroides fragilis-gruppen

* Den kliniska effekten demonstreras av känsliga isolerade organismer för godkända kliniska

indikationer.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Absorption:

Efter peroral administrering är biotillgängligheten för azitromycin ca 37 %. Maximala plasmakoncentrationer uppnås efter 2–3 timmar. Den maximala koncentration som observerats (Cmax) efter en peroral engångsdos på 500 mg är ca 0,4 µg/ml.


Distribution:

Oralt administrerat azitromycin distribueras i stor utsträckning i hela kroppen.


Kinetiska studier har visat betydligt högre azitromycinnivåer i vävnad än i plasma (upp till 50 gånger den maximala observerade koncentrationen i plasma). Detta indikerar att preparatet binder kraftigt till vävnader (steady‑state distributionsvolym cirka 31 l/kg).


Vid den rekommenderade dosen sker ingen ackumulering i serum. Ackumuleringen sker i vävnader med betydligt högre nivåer än i serum. Tre dagar efter administrering av 500 mg som en engångsdos eller i partiella doser, har koncentrationer på 1,3–4,8 g/g, 0,6–2,3 g/g, 2,0–2,8 g/g och 0–0,3 g/ml uppmätts i lungor, prostata, tonsiller och serum.


Vid experimentella studier in vitro och in vivo ackumuleras azitromycin i fagocyter. Frisättning stimuleras via aktiv fagocytos. I djurmodeller bidrar denna process till ackumuleringen av azitromycin i vävnad.

Bindningen av azitromycin till serumproteiner växlar och varierar från 52 % vid 0,05 mg/l till 18 % vid 0,5 mg/l, beroende på serumkoncentrationen.


Eliminering:

Terminal halveringstid för elimination i plasma återspeglar i stort sett halveringstiden i vävnad under 2 till 4 dagar.


Ca 12 % av en intravenöst given dos utsöndras i urinen i oförändrad form under en period på 3 dagar; majoriteten under de första 24 timmarna. Koncentrationer av upp till 237 μg/ml azitromycin, 2 dagar efter en 5‑dagarskurs har hittats i mänsklig galla. Tio metaboliter har identifierats (formade av N‑ och O‑demetylering, genom hydroxilering av desosamin och aglykonringar, och genom delning av kladinoskonjugatet). Undersökningar tyder på att metaboliter inte spelar någon roll i den mikrobiologiska aktiviteten för azitromycin.


Farmakokinetik hos specifika populationer:


Njursvikt

Efter en peroralt given engångsdos på 1 g azitromycin ökade genomsnittligt Cmaxoch AUC0-120med 5,1 % respektive 4,2 % hos personer med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (glomerulär filtreringshastighet 10–80 ml/min) jämfört med normal njurfunktion (GFR>80 ml/min). Hos personer med svårt nedsatt njurfunktion ökade genomsnittligt Cmaxoch AUC0-120med 61 % respektive 35 % jämfört med normala värden.


Leversvikt:

Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion finns det inga tecken på någon tydlig förändring i serumfarmakokinetik för azitromycin jämfört med normal leverfunktion. Hos dessa patienter verkar utsöndring av azitromycin i urinen öka, kanske för att kompensera för minskad leverclearance.


Äldre:

Farmakokinetiken för azitromycin hos äldre män liknade den för yngre vuxna. Även om högre maximala koncentrationer (ökning med 30–50 %) observerades hos äldre kvinnor, inträffade ingen signifikant ackumulering.

Hos äldre frivilliga (> 65 år) har högre (29 %) AUC‑värden uppmätts efter en 5‑dagarsbehandling än hos yngre frivilliga (< 45 år). Dessa skillnader anses inte vara kliniskt relevanta och dosjustering rekommenderas således inte.


Spädbarn, småbarn, barn och ungdomar:

Farmakokinetiken har studerats hos barn mellan 4 månader och 15 år vilka intagit kapslar, granulat eller suspension. Vid 10 mg/kg dag 1, följt av 5 mg/kg dag 2–5, var Cmax något lägre än hos vuxna, med 224 µg/l hos barn mellan 0,6 och 5 år efter 3 dagars dosering och 383 µg/l hos dem mellan 6 och 15 år. Halveringstiden 36 timmar som uppmättes hos de äldre barnen låg inom det förväntade intervallet för vuxna.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


I djurstudier med höga doser, där man givit den aktiva substansen i koncentrationer som var 40 gånger högre än de som förväntas i klinisk verksamhet, har azitromycin noterats orsaka reversibel fosfolipidos, i allmänhet utan märkbara toxikologiska följder. Det finns inga belägg för att detta är relevant vid normal användning av azitromycin hos människa.


Elektrofysiologiska undersökningar har visat att azitromycin förlänger QT-intervallet.


Karcinogenitet:

Långtidsstudier med djur har inte genomförts för att utvärdera karcinogeniteten.


Mutagenitet:

Det finns inga bevis för en potential för genetiska mutationer och kromosommutationer i in-vivooch in-vitrotestmodeller.


Reproduktionstoxicitet:

Inga teratogena effekter observerades i embryotoxicitetsstudier med mus och råtta. Hos råtta ledde azitromycindoser på 100 och 200 mg/kg kroppsvikt/dag till lätta retardationer i fetal benbildning och i viktökning hos moderdjuret. I peri-/postnatala studier med råtta observerades lätta retardationer efter behandling med azitromycin 50 mg/kg kroppsvikt/dag och mer.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Tablettkärna:

kroskarmellosnatrium (E468)

magnesiumstearat (E572)

cellulosa, mikrokristallin (E460)

kiseldioxid (E551)

poloxamer

povidon (E1201)

talk

vattenfri laktos.


Dragering:

hypromellos (E464)

hydroxipropylcellulosa

makrogol

titandioxid (E 171).


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


PVC/Alu‑blister: Förvaras vid högst 25 °C. Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

OPA‑PVC‑Alu/Alu‑blister: Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


PVC/Alu‑blister med 4 eller 6 tabletter à 250 mg.

PVC/Alu‑blister med 2 eller 3 tabletter à 500 mg.


OPA‑PVC‑Alu/Alu‑blister med 4 eller 6 tabletter à 250 mg.

OPA‑PVC‑Alu/Alu‑blister med 2 eller 3 tabletter à 500 mg.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76–78

IS-220 Hafnarfjordur

Island


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


250 mg: 47919

500 mg: 47920


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2012-09-27/



10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-07-26

19