Produktresumé

Bactrim forte 800 mg/160 mg tabletter

En tablett innehåller sulfametoxazol 800 mg och trimetoprim 160 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Tablett

Övre urinvägsinfektion. Nedre komplicerad urinvägsinfektion. Prostatit. Allvarliga infektioner utgångna från urinvägar. Akut exacerbation av kronisk bronkit. Shigellos. Tyfoid- och paratyfoidfeber. Profylax mot och behandling av infektioner orsakade av Pneumocystis carinii.

Behandlingen bör fortgå tills patienten varit symtomfri i 2 dagar och bör normalt inte överskrida 7 dagar. Vid fulminanta infektioner kan dosen ökas med 50% i alla åldersgrupper.

Vuxna och barn över 12 år: 1 tablett Bactrim forte morgon och kväll. Maximidos vid fulminanta infektioner är 1½ tablett Bactrim forte morgon och kväll.

Barn 6–12 år: Vanlig dos är ½ tablett Bactrim forte morgon och kväll.

Exacerbationer av kronisk bronkit: Patienter som ej svarar tillfredsställande på 5–7 dagars behandling med Bactrim Forte kräver ny utredning, varefter annan medicinsk terapi bör övervägas.

Profylax mot Pneumocystis carinii: Vuxna: ½-1 tablett Bactrim Forte 1 gång dagligen alternativt 1–2 tabletter Bactrim Forte uppdelat på 1–2 doseringstillfällen 3 gånger per vecka.

Behandling av Pneumocystis carinii-pneumoni: 20 mg trimetoprim och 100 mg sulfametoxazol per kg kroppsvikt och dygn vid två eller flera doseringstillfällen. Målsättningen är att uppnå en serumkoncentration av trimetoprim >5 mikrogram/ml.

Nedsatt njurfunktion:

Vid nedsatt njurfunktion skall doseringen ske enligt följande schema:

Kreatinin-clearance Normalvärde 60–120 ml/min	Serumkreatinin Normalvärde 45–115 mikromol/l	Dosering vid nedsatt njurfunktion
>30 ml/min.	<320 mikromol/l	Dosering som för patienter med normal njurfunktion.
15-30 ml/min.	320–405 mikromol/l	1 tablett Bactrim forte var 12:e timme i 3 dagar därefter 1 tablett Bactrim forte var 24:e timme så länge som kontrollanalysen tillåter.
<15 ml/min.	>405 mikromol/l	Preparatet kan ges endast till patienter som får regelbunden dialysbehandling. 1 tablett Bactrim forte var 24:e timme så länge kontrollanalysen tillåter.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (Kreatinin-clearance <30 ml/min) måste total koncentration sulfametoxazol i plasma bestämmas var tredje behandlingsdag 12 timmar

efter senaste dos. Behandlingen med Bactrim forte måste avbrytas om totalkoncentrationen i plasma av sulfametoxazol överstiger 600 mikromol/l. När totalkoncentrationen understiger 500 mikromol/l (t ex hos patienter under hemodialys) kan behandlingen fortsätta och kontrollanalyser utföres var tredje dag.

Överkänslighet mot trimetoprim, sufametoxazol eller mot något hjälpämne.

Svår leverskada, bloddyskrasier (megaloblastisk hematopoes).

Skall ej ges till spädbarn yngre än 6 veckor (se 4.6 Graviditet och amning).

Ska ej ges till patienter med svårt nedsatt njurfunktion om inte plasmakoncentrationerna kan följas.

Bactrim får inte ges tillsammans med dofetilid (se 4.5 Interaktioner).

Försiktighet bör iakttas vid njurinsufficiens, misstänkt eller bekräftad folatbrist, dehydrering, malnutrition eller hög ålder, samt vid svår allergi och bronkialastma.

För att minimera risken för biverkningar måste behandlingstiden hållas så kort som möjligt. Behandlingen skall avbrytas om hudutslag uppträder.

Livshotande hudreaktioner av typen Stevens-Johnson syndrom (SJS),läkemedelsutlösta utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS = Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symtoms) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats vid användning av trimetoprim och sulfametoxazol.

Patienter ska informeras om tecken och symtom på hudreaktioner och övervakas noga med avseende på dessa hudreaktioner. Det är störst risk att SJS, DRESS och TEN utvecklas under behandlingens första veckor. Om symtom eller tecken på SJS, DRESS eller TEN (t ex progressiva hudutslag, ofta med blåsor eller skadade slemhinnor) uppstår, ska behandlingen med Bactrim forte avbrytas.

Tidig diagnos och omedelbart utsättande av läkemedlet som misstänks orsaka symtomen ger bäst resultat för att förhindra progress av SJS, DRESS och TEN. Ett tidigt utsättande innebär som regel bättre prognos.

Om en patient har utvecklat SJS, DRESS eller TEN vid användning av trimetoprim och sulfametoxazol får patienten aldrig behandlas med trimetoprim och sulfametoxazol igen.

Särskild försiktighet skall iakttagas vid förskrivning av Bactrim forte till äldre patienter. I synnerhet måste möjligheten av nedsatt njur- och/eller leverfunktion beaktas och doseringen vid nedsatt njurfunktion anpassas efter detta (se 4.2. Dosering och administreringssätt). Biverkningsfrekvensen är förhöjd hos äldre patienter. Risken förefaller dosrelaterad och ökar med behandlingstidens längd.

Tätare blodkontroller med veckolånga intervaller rekommenderas vid behandling av äldre patienter och patienter predisponerade för folatbrist. Folattillskott bör också övervägas vid längre tids behandling med Bactrim i hög dos.

En adekvat diures bör upprätthållas under behandlingen. Tecken på kristalluri in vivo är sällsynta, även om sulfakristaller har observerats i kyld urin från behandlade patienter. Hos malnutrierade patienter kan risken för kristalluri vara förhöjd.

Vid långtidsbehandling skall patienterna följas upp noggrant. Uppföljningen bör bestå av regelbunden kontroll av kliniska och laboratoriemässiga parametrar, inkluderande hematologi, blodkemi och leverfunktionstest. Förändringar som hänförs till brist på tillgänglig folsyra kan reverseras genom administrering av folinsyra (leukovorin) 5–10 mg/dag utan att den antibakteriella effekten försämras.

Vid samtidig behandling med antiepileptika, t ex fenytoin, primidon och barbiturater skall vid långtidsterapi folsyrahalten bestämmas. Det bör påpekas att rubbningar i folsyrametabolismen kan förekomma även utan sänkning av folsyrahalten i serum.

Höga doser trimetoprim som ges till patienter med Pneumocystis carinii-pneumoni har visats inducera en progressiv men reversibel ökning av serumkaliumkoncentrationen. Även behandling med rekommenderade doser kan ge hyperkalemi hos patienter med störning i kaliummetabolismen, njurinsufficiens eller då andra hyperkalemiinducerande läkemedel ges samtidigt. Noggrann övervakning av serumkalium är berättigad hos dessa patienter.

Bactrim forte kan orsaka hemolys hos vissa känsliga G-6-PD deficita patienter, men detta förefaller ej vara dosrelaterat.

Diarré/pseudomembranös kolit orsakad av Clostridium difficile förekommer. Patienter med diarré skall därför följas noggrant.

Bactrim bör ej ges till patienter med känd eller misstänkt risk för akut porfyri.

Sulfonamider inklusive Bactrim kan inducera ökad diures särskilt hos patienter med ödem av kardiellt ursprung (se 4.8 Biverkningar).

Följande kombinationer med Bactrim kan kräva dosanpassning:

Farmakokinetiska interaktioner

Trimetoprim är en hämmare av den organiska katjontransportören 2 (OCT2), transportörerna MATE1/2-K och är en svag hämmare av CYP2C8. Sulfametoxazol är en svag hämmare av CYP2C9.

Läkemedel transporterade av OCT2, MATE1 och/eller MATE2-K

Systemisk exponering för läkemedel som transporteras av OCT2, MATE1 and MATE2-K kan öka när de ges tillsammans med trimetoprim+sulfametoxazol. Exempel inkluderar dofetilid, amantadin, memantin, metformin och lamivudin.

Trimetoprim+sulfametoxazol ska inte ges i kombination med dofetilid (se avsnitt 4.3). Det finns data på att trimetoprim hämmar den renala utsöndringen av dofetilid. Trimetoprim 160 mg i kombination med sulfametoxazol 800 mg gavs 2 gånger dagligen tillsammans med dofetilid 500 mikrogram 2 gånger dagligen under 4 dagar, vilket medförde en ökning av AUC för dofetilid med 103% och C_max ökade med 93%. Dofetilid kan förorsaka allvarlig ventrikelarrytmi associerat med QT-förlängning, inklusive torsade de pointes, vilket är direkt relaterat till plasmakoncentrationen av dofetilid.

Patienter som får amantadin eller memantin kan ha en förhöjd risk för neurologiska biverkningar så som delirium och myoklonus.

Vid samtidig administrering av trimetoprim (200 mg 2 gånger dagligen) och metformin ökade AUC för metformin ca 30%-40%. Den kliniska betydelsen av denna ökning är okänd.

Lamivudin

Trimetoprim har rapporterats hämma den renala utsöndringen och öka blodkoncentrationen av lamivudin.

Läkemedel metaboliserade av CYP2C8

Systemisk exponering för läkemedel som primärt metaboliseras av CYP2C8 kan öka när de ges med trimetoprim+sulfametoxazol. Exempel inkluderar paklitaxel, amiodaron, dapson, repaglinid, rosiglitazon och pioglitazon.

Paklitaxel och amiodaron har ett smalt terapeutiskt fönster. Ett alternativt antibiotikum rekommenderas för patienter som får behandling med paklitaxel eller amiodaron.

Både dapson och trimetoprim+sulfametoxazol kan orsaka methemoglobinemi och både farmakokinetiska och farmakodynamiska interaktioner är därför möjliga. Patienter som får både dapson och trimetoprim+sulfametoxazol ska kontrolleras för methemoglobinemi. Alternativa behandlingar ska övervägas om möjligt.

Patienter som får repaglinid, rosiglitazon eller pioglitazon ska kontrolleras regelbundet för hypoglykemi.

Läkemedel metaboliserade av CYP2C9

Systemisk exponering för läkemedel som primärt metaboliseras av CYP2C9 kan öka vid samtidig behandling med trimetoprim+sulfametoxazol. Exempel inkluderar kumariner (warfarin, acenokumarol, fenprokumon), fenytoin och sulfonylureaderivat (glibenklamid, gliclazid, glipizid, klorpropamid, och tolbutamid).

Koagulation ska kontrolleras hos patienter som får kumariner.

Trimetoprim hämmar metabolismen av fenytoin. Efter behandling med en standarddos trimetoprim+sulfametoxazol ökade fenytoins halveringstid med 39% och dess clearance minskade med 27%. Patienter som får fenytoin ska kontrolleras för tecken på fenytointoxicitet

Farmakodynamiska interaktioner och interaktioner med okänd mekanism

Clozapin

Samtidig behandling med clozapin, ett läkemedel som har en möjlig potential att orsaka agranulocytos, ska undvikas.

Ciklosporin

Reversibel försämring av njurfunktionen har observerats hos njurtransplanterade patienter som fått samtidig behandling med trimetoprim+sulfametoxazol och ciklosporin.

Digoxin

Ökade nivåer av digoxin i blodet kan inträffa vid samtidig behandling med Bactrim, främst hos äldre patienter. Serumnivåerna av digoxin ska följas.

Zidovudin

Zidovudin, och mindre vanligt trimetoprim+sulfametoxazol, är kända för att inducera hematologiska biverkningar. Det finns därför en möjlighet för en förstärkt farmakodynamisk effekt. Patienter som får kombinationsbehandling med trimetoprim+sulfametoxazol och zidovudin ska kontrolleras för hematologisk toxicitet och dosjustering kan behövas.

Azatioprin och merkaptopurin

Samtidig behandling med azatioprin eller merkaptopurin kan öka risken för hematologiska biverkningar, framförallt hos patienter som får trimetoprim+sulfametoxazol under lång tid eller som har en ökad risk för folsyrabrist. Alternativ till trimetoprim+sulfametoxazol ska därför övervägas för patienter som får azatioprin eller merkaptopurin. Om trimetoprim+sulfametoxazol ges i kombination med azatioprin eller merkaptopurin bör patienter kontrolleras för hematologiska biverkningar.

Hyperkalemiinducerande läkemedel

På grund av de kaliumsparande effekterna av trimetoprim+sulfametoxazol bör försiktighet iakttagas när trimetoprim+sulfametoxazol ges samtidigt med andra läkemedel som kan öka serumkalium såsom ACE-hämmare och angiotensinreceptorblockerare. Regelbunden kontroll av serumkalium rekommenderas, framförallt hos patienter med underliggande kaliumstörningar, nedsatt njurfunktion eller patienter som får höga doser av trimetoprim+sulfametoxazol (se avsnitt 4.4).

Antikonceptionella medel

Vissa antibiotika skulle i sällsynta fall kunna minska effekten av p-piller genom att interferera med den bakteriella hydrolysen av steroidkonjugat i tarmen och därmed återabsorptionen av okonjugerad steroid. Härigenom skulle plasmanivåerna av aktiv steroid sjunka. Negativa studier föreligger med trimetoprim-sulfa men det rör sig om mycket små material.

Metotrexat

Sulfonamider, inklusive sulfametoxazol, kan hämma proteinbindning och renal transport av metotrexat och därigenom förstärka dess effekt. Fall av pancytopeni har förekommit vid kombination av trimetoprim och metotrexat. Trimetoprim har en låg affinitet för humant dehydrofolatreduktas men kan öka toxiciteten av metotrexat, framförallt i närvaro av andra riskfaktorer såsom hög ålder, hypoalbuminemi, nedsatt njurfunktion och minskad benmärgsreserv samt hos patienter som får höga doser metotrexat. Högriskpatienter ska behandlas med folsyra eller kalciumfolinat för att motverka effekterna av metotrexat på hematopoesen.

Tricykliska antidepressiva

Baserat på enstaka fallrapporter kan en minskad effekt av tricykliska antidepressiva vid samtidig behandling med trimetoprim+sulfametoxazol inte uteslutas.

Pyrimetamin

Enstaka rapporter antyder att patienter som erhåller pyrimetamin som malariaprofylax i doser överskridande 25 mg per vecka kan utveckla en megaloblastisk anemi vid samtidig behandling med kombinationen sulfametoxazol och trimetoprim.

Tiazider

Det tycks föreligga en ökad risk för trombocytopeni hos äldre patienter som samtidigt behandlas med diuretika, huvudsakligen tiazider. Trombocyter ska kontrolleras hos patienter som får diuretika.

Graviditet

Sulfonamider kan ge upphov till kärnikterus hos barn under första levnadsmånaden genom att undantränga bilirubin från plasmaalbumin. Trimetoprim kan interferera med folsyrametabolismen och i djurförsök har visats att mycket höga doser av trimetoprim givet under organogenesen kan ge upphov till teratogena effekter av folsyraantagonisttyp. Om Bactrim forte skall ges under graviditet bör därför patientens folsyrastatus kontrolleras och leukovorin eventuellt tillföras. Under sista graviditetsmånaden bör därför Bactrim forte ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret (se avsnitt 5.2).

Amning

Trimetoprim och sulfametoxazol passerar över i modersmjölk. Trots att mängden Bactrim som det ammade barnet får i sig är liten ska möjliga risker för barnet vägas emot den förväntade terapeutiska nyttan för modern (se avsnitt 5.2).

Inga specifika studier har utförts, men Bactrim förväntas inte ha några effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

De vanligaste biverkningarna är hudutslag och gastrointestinala störningar.

Allvarliga hudreaktioner (severe cutaneous adverse reactions, SCARs); Stevens-Johnson syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Biverkningar som rapporterats från den generella patientpopulationen som behandlats med trimetoprim och sulfametoxazol:

Organsystem	Vanliga ≥1/100, < 1/10	Mindre vanliga ≥1/1 000, < 1/100	Sällsynta ≥1/10 000, < 1/1 000	Mycket sällsynta <1/10 000	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Infektioner och infestationer				Svampinfektioner såsom candidiasis
Blodet och lymfsystemet			Leukopeni, granulocytopeni, trombocytopeni.	Agranulocytos, megaoblastisk anemi, hemolytisk/ autoimmun anemi, aplastisk pancytopeni, methemoglobinemi
Immunsystemet				Överkänslighets-reaktioner som t ex feber, angioneurotiskt ödem, anafylaktiska reaktioner och serumsjuka. Lunginfiltrat såsom eosinofil eller allergisk alveolit, med symtom såsom hosta eller andfåddhet. Periarteritis nodosa och allergisk myokardit.
Metabolism och nutrition				Ökning av serumkalium, hyperkalemi, hyponatremi, hypoglykemi
Psykiska störningar				Hallucinationer
Centrala och perifera nervsystemet				Neuropati (inklusive perifer neurit och parestesi), uveit, aseptisk meningit eller meningitliknande symtom, ataxi, konvulsioner, tinnitus och vertigo.
Magtarmkanalen	Illamående (med eller utan kräkning)		Stomatit, glossit, diarré	Pseudomembranös kolit, akut pankreatit
Lever och gallvägar				Förhöjda transaminaser och bilirubin, hepatit, kolestas, levernekros, förtvinande gallgångssyndrom
Hud och subkutan vävnad	Olika hudreaktioner har beskrivits som t ex hudutslag, dermatit och erytem.			Fotosensitivitet. Erytema multiforme, Steven Johnson syndrome, toxisk epidermal nekrolys (Lyell´s syndrom), purpura och Henoch-Schoenlein purpura	Läkemedelsutlösta utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)
Muskuloskeletala systemet och bindväv				Artralgi, myalgi, rabdomyolys
Njurar och urinvägar				Nedsatt njurfunktion, interstitiell nefrit, förhöjd ureakväve i blodet, förhöjt serumkreatinin, kristalluri. Ökad diures (se 4.4).

Biverkningar av Bactrim hos hiv-infekterade patienter:

Patienter infekterade med HIV har ett liknande spektrum av biverkningar som den övriga patientpopulationen. Vissa biverkningar uppträder dock med en högre frekvens och med andra kliniska symtom. Dessa skillnader berör följande organklasser:

Organsystem	Mycket vanliga ≥1/10	Vanliga ≥1/100, < 1/10	Mindre vanliga ≥1/1 000, < 1/100
Blodet och lymfsystemet	Leukopeni, granulocytopeni och trombocytopeni
Metabolism och nutrition	Hyperkalemi		Hyponatremi, hypoglykemi
Magtarmkanalen	Anorexi, illamående (med eller utan kräkning), diarré		Stomatit, glossit, diarré
Lever och gallvägar			Förhöjda transaminaser
Hud och subkutan vävnad	Makulopapulösa hudutslag, vanligen med klåda
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället	Feber vanligen i samband med makulopapulös eruption

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till Läkemedelsverket.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Symtom

Illamående, kräkningar, diarré, huvudvärk, yrsel, hudreaktioner, kristalluri, hematuri, oliguri, anuri, methemoglobinemi, cyanos, leverpåverkan, CNS-påverkan.

Vid långvarig tillförsel av höga doser kan benmärgssuppression, manifesterad som trombocytopeni eller leukopeni, och andra bloddyskrasier inträffa på grund av folsyrabrist.

Behandling

Förhindrande av fortsatt absorption, forcerad diures, alkalisering av urin, hemodialys vid anuri. Blodstatus, elektrolytstatus, leverfunktion följas, urinmängder mätas då risk för oliguri, anuri föreligger.

Kalciumfolinat ges för att förhindra blodbildsförändringar. Metyltionin ges vid uttalad methemoglobinemi.

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriellt medel för systemiskt bruk

ATC-kod J01EE01

Sulfametoxazol är en sulfonamid som kompetitivt hämmar bakteriens folsyrasyntes. Trimetoprim är ett pyrimidinderivat och hämmar specifikt mikroorganismernas dihydrofolsyrareduktas. Kombinationen sulfonamid + trimetoprim blockerar följaktligen två på varandra följande steg i folsyrametabolismen och mikroorganismernas syntes av purin, RNA och DNA, blir på detta sätt avbruten. Denna form av sekvensblockad innebär en baktericid effekt av kombinationen in vitro vid koncentrationer då de verksamma komponenterna var för sig endast uppvisar bakteriostatisk effekt. Verkningsmekanismen försvårar resistensutveckling och gör att kombinationen ofta är verksam mot organismer som är resistenta mot någondera av de ingående komponenterna.

Antibakteriellt spektrum

Känsliga	Staphylococcus aureus och koagulasnegativa stafylokocker Streptokocker, pneumokocker och enterokocker Listeria Moraxella catarrhalis Haemophilus influenzae och parainfluenzae E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Morganella morganii, Citrobacter, Serratia och Hafnia Salmonella, Shigella Stenotrophomonas maltophilia Chlamydia.
Intermediära	Haemophilus ducreyi Providencia Acinetobacter Aeromonas hydrophilia.
Resistenta	Pseudomonas Legionella Anaeroba bakterier inklusive Clostridium difficile Mycoplasma.

Resistens förekommer (1–10%) hos streptokocker, pneumokocker samt stafylokocker och är vanlig (>10%) hos Haemophilus influenzae och gramnegativa tarmbakterier.

Förutom sin antibakteriella effekt har trimetoprim-sulfametoxazol effekt mot Pneumocystis carinii.

Korsresistens föreligger med trimetoprim- och sulfapreparat men inte med andra antibiotika.

Resistensmekanism:

Förvärvad, plasmidburen resistens mot både sulfa och trimetoprim förekommer främst hos arter tillhörande gramnegativa tarmbakterier. Resistens mot sulfa beror på produktionen av ett alternativt dihydropteroatsyntetas som är okänsligt för sulfonamider, medan resistens mot trimetoprim oftast beror på produktion av ett alternativt trimetoprimresistent dihydrofolatreduktas. Isolat resistenta mot enbart sulfa eller mot både trimetoprim och sulfa förekommer, medan isolat med trimetoprimresistens och sulfakänslighet är mycket ovanliga.

Resistensutveckling:

Resistenssituationen varierar geografiskt och information om de lokala resistensförhållandena bör inhämtas via lokalt mikrobiologiskt laboratorium.

Absorption

Sulfametoxazol och trimetoprim absorberas snabbt och fullständigt i övre delen av magtarmkanalen efter peroral tillförsel. Serumkoncentrationerna av sulfametoxazol och trimetoprim är desamma oavsett om de båda komponenterna ges tillsammans eller var för sig.

Maximal serumkoncentration av Bactrim forte uppnås inom 2–4 timmar efter oral tillförsel. Halveringstiden är för sulfametoxazol 11 timmar och för trimetoprim 10 timmar. Serumkoncentrationerna av respektive substans är vid upprepad administrering 6,5 (5,2–10,3) mikromol/l =1,9 (1,5–3,0) mikrogram/ml (trimetoprim), 225 (150–300) mikromol/l =56 (37,5–75) mikrogram/ml (sulfametoxazol). Dessa serumkoncentrationer överstiger med god marginal aktuella bakteriers MIC-värden.

Distribution

Distributionsvolymen är ungefär 1,6 l/kg för trimetoprim och ungefär 0,2 l/kg för sulfametoxazol. Plasmaproteinbindningen uppgår till 37% för trimetoprim och 66,2% för sulfametoxazol.

Sulfametoxazol och trimetoprim återfinns i serum i fri, proteinbunden och metaboliserad form. Proteinbindningsgraden för trimetoprim och sulfametoxazol är 45% respektive 70%.

Vävnadskoncentrationerna av trimetoprim är vanligen högre än motsvarande koncentrationer i plasma. Särskilt höga koncentrationer uppnås i lung- och njurvävnad. Trimetoprimkoncentrationen i t ex gallsekret, prostatavätska, saliv och sputum överstiger motsvarande koncentrationer i plasma. Koncentrationerna i likvor och cerebrospinalvätska är tillräckliga för en antibakteriell effekt. Koncentrationen av aktivt sulfametoxazol i likvor, galla, cerebrospinalvätska och sputum är omkring 30% av plasmakoncentrationen.

Hos människor detekteras trimetoprim och sulfametoxazol i fostervävnad (placenta, lever, lunga), navelsträngsblod och fostervatten vilket tyder på att båda substanserna passerar placentan. Generellt är koncentrationerna av trimetoprim hos fostret liknande de hos modern för trimetoprim och något lägre för sulfametoxazol (se avsnitt 4.6).

Båda substanserna utsöndras i bröstmjölk. Koncentrationerna i bröstmjölk är liknande plasmakoncentrationer hos modern för trimetoprim och något lägre för sulfametoxazol (se avsnitt 4.6).

Metabolism

Omkring 20% av trimetoprimdosen metaboliseras. De cytokrom P450 isoenzymer som är involverade i den oxidativa metabolismen har inte identifierats. De huvudsakliga trimetoprimmetaboliterna är 1- och 3-oxider samt 3- och 4-hydroxiderivat; vissa metaboliter är mikrobiologiskt aktiva.

Omkring 80% av sulfametoxazoldosen metaboliseras i levern, företrädesvis till N₄-acetylderivat (≈ 40% av dosen) och till mindre del genom glukuronidkonjugering. Sulfametoxazol genomgår även oxidativ metabolism. Det första steget i den oxidativa metabolismen, som leder till bildningen av hydroxylaminderivatet, katalyseras av CYP2C9.

Eliminering

Halveringstiderna för de två komponenterna är väldigt lika (ett medelvärde på 10 timmar för trimetoprim och 11 timmar för sulfametoxazol).

Trimetoprim och sulfametoxazol utsöndras via njurarna genom glomerulär filtration; trimetoprim även genom tubulär sekretion. Sulfametoxazol utsöndras till ca 20% som oförändrad aktiv substans medan ca 60% föreligger i acetylerad och ca 15% i glukuroniderad form. Ungefär två tredjedelar av trimetoprim utsöndras oförändrad i aktiv form. Total plasmaclearance av trimetoprim är 1,9 ml/min/kg och för sulfametoxazol 0,32 ml/min/kg. En liten del av varje substans elimineras via feces.

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

Pediatrisk population

Hos barn mellan 1 och 9 år är total plasmaclearance av trimetoprim ca tre gånger större än hos vuxna. Som en konsekvens är halveringstiden hos barn mindre än hälften av den observerade hos vuxna.

Liknande observationer har gjorts för sulfametoxazol.

Äldre

Halveringstiden av trimetoprim och sulfametoxazol är inte signifikant förändrad hos äldre.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-30 ml/min) är halveringstiden av båda substanserna förlängd, vilket kräver dosjustering (se avsnitt 4.2).

Intermittent eller kontinuerlig ambulatorisk peritoneal dialys bidrar inte signifikant till elimineringen av trimetoprim och sulfametoxazol. Doseringen av trimetoprim och sulfametoxazol hos dessa patienter bör vara liknande den hos patienter med terminal njursjukdom (Cl_er < 3 ml/min). Trimetoprim och sulfametoxazol avlägsnas i betydande omfattning under hemodialys och hemofiltrering. En ökning av dosen av trimetoprim och sulfametoxazol med 50% efter varje hemodialysbehandling har föreslagits. Hos barn med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) är clearance av trimetoprim reducerad och halveringstiden förlängd. Därför bör dosen av trimetoprim och sulfametoxazol reduceras proportionellt mot minskningen av GFR i denna patientgrupp.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Farmakokinetiken av trimetoprim och sulfametoxazol hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion tycks inte vara signifikant annorlunda än den observerade hos friska personer.

Patienter med cystisk fibros

-

Povidon K30, natriumstärkelseglykolat, magnesiumstearat, dokusatnatrium.

Ej relevant.

5 år.

Vid maskinell dosdispensering är hållbarheten maximalt 6 månader.

Förvaras i originalförpackningen.

Blister innehållande 50 tabletter.

Inga särskilda anvisningar.

Roche AB

Box 47327

100 74 STOCKHOLM

9259

1977-09-09 / 2007-01-01

2015-04-30