1. LÄKEMEDLETS NAMN

Buprenorphine Orifarm 2 mg resoriblett, sublingual

Buprenorphine Orifarm 8 mg resoriblett, sublingual

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Buprenorfinhydroklorid motsvarande 2 mg/8 mg buprenorfin.

Hjälpämnen med känd effekt:

2 mg sublinguala resoribletter: laktos 19 mg.

8 mg sublinguala resoribletter: laktos 76 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Resoriblett, sublingual

Benvita, ovala, biplana, sublinguala resoribletter

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Substitutionsbehandling vid opioidberoende i samband med medicinsk, social och psykologisk behandling.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandlingen med buprenorfin sublinguala tabletter är avsedd för användning hos vuxna och ungdomar över 15 år, som har samtyckt till behandling mot sitt missbruk.

När behandling med buprenorfin inleds ska läkaren vara medveten om den partiella agonistprofilen hos buprenorfin och att den kan utlösa abstinenssymptom hos opioidberoende patienter. Buprenorfin binder till μ- och -opioidreceptorerna.

Dosering

Vuxna:

Leverfunktionstester vid baseline samt hepatitserologi rekommenderas innan behandlingen inleds. Patienter med positiv hepatitserologi, som samtidigt behandlas med andra läkemedel (se avsnitt 4.5) och/eller har nedsatt leverfunktion riskerar att få en accelererande leverskada. Regelbunden övervakning av leverfunktionen rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Behandling:

Innan behandlingen startar ska hänsyn tas till typ av opioidberoende (dvs lång- eller kortverkande opioid), tid som gått sedan senaste opioidanvändning samt grad av opiodberoende. För att undvika påskyndande av

abstinens ska behandlingen med Buprenorphine Orifarm startas först när objektiva och klara tecken på abstinens är uppenbara.

Inledande behandling:

Startdosen är 0,8 till 4 mg buprenorfin dagligen som engångsdos. Ytterligare 2 till 4 mg buprenorfin kan ges dag ett beroende på den enskilda patientens behov.

Andra läkemedel innehållende buprenofin finns i 0,4 mg styrkan och möjliggör en inledande dos på 0,8 mg.

Opiatberoende drogmissbrukare som inte har genomgått abstinens:

När behandlingen inleds ska första Buprenorphine Orifarmdosen tas först när tecken på abstinens uppträder, men inte mindre än 6 timmar efter att patienten senast använde opioider (t ex heroin, kortverkande opioider).

Patienter som får metadon:
Innan buprenorfinbehandlingen inleds måste metadondosen minskas till maximalt 30 mg/dag. Första Buprenorphine Orifarmdosen ska tas först när tecken på abstinens uppträder, men inte mindre än 24 timmar efter det att patienten senast använde metadon. Buprenorfin kan påskynda abstinenssymptom hos patienter som är beroende av metadon.

Dosjustering och- underhåll:
Buprenorfin dosen ska successivt ökas baserat på den kliniska effekten hos den enskilde patienten och ska inte överskrida en daglig engångsdos på 24 mg. Doseringen titreras i enlighet med upprepad bedömning av patientens kliniska och psykologiska status och bör göras i steg om 2-8 mg.

Under inledningen av behandlingen rekommenderas daglig dispensering av buprenorfin. Efter stabilisering kan Buprenorphine Orifarm lämnas ut för flera dagars behandling till pålitliga patienter. Det rekommenderas att mängden Buprenorphine Orifarm begränsas till 7 dagar eller i enlighet med lokala krav.

Icke-daglig dosering:

Efter att tillfredställande stabilisering uppnåtts kan doseringen av Buprenorphine Orifarm minskas till varannan dag och två gånger den individuellt titrerade dagliga doseringen. Till exempel, en patient som stabiliserats till en daglig dos på 8 mg kan ges 16 mg varannan dag samt ingen dos varannan dag. Dosen som ges under en dag får dock aldrig överskrida 24 mg. Hos vissa patienter kan doseringen av buprenorfin minskas till 3 gånger i veckan (t ex måndag, onsdag och fredag) efter att en tillfredställande stabilisering har uppnåtts. Dosen på måndagen och onsdagen ska vara dubbelt så hög som den individuellt titrerade dagliga dosen och dosen på fredagen ska vara tre gånger så hög som den individuellt titrerade dagliga dosen. De övriga dagarna ges ingen dos. Dosen som ges under en dag får dock aldrig överskrida 24 mg. Denna doseringsregim är inte lämplig för patienter som är i behov av titrerade dagliga doser > 8 mg/dag.

Dosreduktion och avslutande av behandling:
Efter att en tillfredställande stabilisering uppnåtts och ompatienten samtycker, kan doseringen gradvis reduceras till en lägre underhållsdos. I gynnsamma fall kan behandlingen avslutas. Tillgängligheten av sublinguala resoribletter i doserna 2 mg och 8 mg tillåter en nedtitrering av dosen. På grund av återfallsrisken bör patienter övervakas efter avslutad behandling.

Äldre:

Inga data finns tillgängliga för äldre patienter.

Pediatrisk population:

Buprenorphine Orifarm rekommenderas inte till barn och ungdomar under 15 år beroende på brist på data avseende effekt och säkerhet.

Patienter med nedsatt leverfunktion:

Farmakokinetiken för buprenorfin vid nedsatt leverfunktion är okänd. Då den aktiva substansen metaboliseras i stor utsträckning, förväntas plasmanivåerna vara högre hos patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning. Då farmakokinetiken av buprenorfin kan förändras hos patienter med leverinsufficiens, rekommenderas en lägre inledningsdos och noggrann dostitrering hos patienter med mild till måttlig leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Justering av buprenorfindosen är inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion. Försiktighet rekommenderas vid dosering av patienter med svår njurinsufficiens (CLcr < 30 ml/min) (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

Buprenorphine Orifarm administreras sublingualt. Läkaren måste upplysa patienten om att den sublinguala vägen är den enda effektiva och säkra administreringsvägen för detta läkemedel. Resoribletten ska ligga under tungan till dess den lösts upp, vilket vanligen tar 5-10 minuter.

Resoribletten får inte sväljas, krossas eller tuggas.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

• Svår respiratorisk insufficiens,

• Svår leverinsufficiens,

• Akut alkoholism eller delirium tremens.

4.4 Varningar och försiktighet

Varningar

Buprenorfin sublinguala resoribletter rekommenderas enbart för behandling av opioidberoende.

På grund av avsaknad av data för ungdomar (15-<18 år) ska buprenorfin användas med stor försiktighet till denna åldersgrupp.

Patienterna bör noggrant övervakas under övergångsperioden från metadon till buprenorfin då abstinenssymptom har rapporterats.

Läkaren ska beakta risken för missbruk och felaktig användning (t ex iv-administrering), särskilt i början av behandlingen.

Diversion

Med diversion avses introduktionen av buprenorfin på den illegala marknaden antingen av patienter eller av personer som har erhållit läkemedlet genom stöld från patienter eller apotek. Diversion kan leda till att nya missbrukare använder buprenorfin som den primära missbrukardrogen med risk för överdosering, spridning av blodburna virusinfektioner, andningsdepression och leverskada. Läkaren ska beakta risken för introduktionen av buprenorfin på den illegala marknaden innan förskrivning av buprenorfin.

Risken för allvarliga biverkningar som överdosering eller avhopp från behandling är större om en patient är underdoserad med buprenorfin och fortsätter att självmedicinera sina abstinenssymptom med opioider, alkohol eller andra sedativa hypnotika (särskilt bensodiazepiner).

Buprenorfin är en partiell agonist vid my-opioidreceptorn och kronisk administrering ger
opioidberoende.

Påskyndad abstinens:
När behandling med buprenorfin inleds måste läkaren vara medveten om den partiella agonistiska profilen för buprenorfin och att den kan påskynda abstinens hos opioidberoende patienter, särskilt omden ges mindre än 6 timmar efter senaste användningen av heroin eller andra kortverkande opioider eller om den ges mindre än 24 timmar efter senaste dosen av metadon (se avsnitt 4.2). Omvänt kan abstinenssymptom även ha samband med suboptimal dosering.

Buprenorfin kan orsaka dåsighet, som kan förvärras vid samtidig användning av andra centralt verkande medel som alkohol, lugnande medel och hypnotika (se avsnitt 4.5).

Djurstudier, såväl som klinisk erfarenhet, har visat att buprenorfin kan orsaka beroende men på en lägre nivå än morfin.

Avbrytande av behandling kan resultera i abstinenssyndrom som kan vara fördröjt.

Buprenorfin kan orsaka ortostatisk hypotension.

Då buprenofrin är en opioid, kan smärta som symptom på sjukdom maskeras.

Läkemedel som hämmar enzymet CYP3A4 kan leda till förhöjda koncentrationer av buprenorfin. En sänkning av Buprenorphine Orifarm dosen kan behövas. Buprenorfin dosen ska titreras med försiktighet hos patienter som redan behandlas med CYP3A4-hämmare, då en lägre dos kan vara tillräcklig hos dessa patienter (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av monoaminoxidashämmare (MAOI) skulle kunna framkalla förstärkt effekt av opioder, baserat på erfarenhet av morfin.

Andningsdepression

Några dödsfall på grund av andningsdepression har rapporterats, i synnerhet vid användning i kombination med bensodiazepiner (se avsnitt 4.5), eller när buprenorfin inte använts enligt ordination. Dödsfall har rapporterats i samband med samtidigt intag av buprenorfin och andra centralt dämpande substanser som alkohol eller andra opioider.

Hepatit och leverpåverkan

Fall av akut leverskada har rapporterats hos opioidberoende missbrukare både i kliniska studier och i biverkningsrapporter efter marknadsintroduktion. Spektrat av avvikelser sträcker sig från övergående asymptomatiska ökningar av levertransaminaser till fallrapporter med leverskada, levernekros, hepatorenalt syndrom och hepatisk encefalopati. I många fall har närvaron av redan befintliga avvikelser av leverenzymer, virusinfektioner med hepatit B eller hepatit C, samtidig användning av andra potentiella hepatotoxiska mediciner samt pågående injektionsmissbruk av droger en orsakande eller bidragande roll. Dessa underliggande faktorer måste beaktas innan buprenorfin förskrivs samt under behandling. När leverpåverkan misstänks måste ytterligare biologisk och etiologisk utvärdering göras. Beroende på resultaten kan avbrytande av behandling ske med försiktighet för att förhindra abstinenssymptom och för att förhindra ett återvändande till illegalt drogmissbruk. Om behandlingen fortsätter ska leverfunktionen följas noggrant.

Pediatrisk population
Det finns inga data på barn yngre än 15 år, därför bör buprenorfin inte användas til barn under 15 år.

Försiktighet vid användning

Buprenorphine Orifarm ska användas med försiktighet till patienter med:

• Astma eller respiratorisk insufficiens (fall av andningsdepression har rapporterats med buprenorfin, se avsnitt 4.3).

• Njurinsufficiens (30 % av administrerad dos elimineras den renala vägen. Den renala elimineringen kan därför vara förlängd om njurfunktionen är påverkad).

• Leverinsufficiens (levermetabolismen av buprenorfin kan vara förändrad, se avsnitt 4.3).

• Huvudskada

• Ökat intrakraniellt tryck

• Hypotension,

• Prostatahypertrofi

• Uretralstenos

Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Buprenorphine Orifarm ska inte tas tillsammans med alkoholhaltiga drycker eller mediciner som innehåller alkohol. Alkohol ökar den sedativa effekten av buprenorfin (se avsnitt 4.7).

Effekten av andra läkemedel på buprenorfin

Buprenorfin metaboliseras av CYP3A4. En interaktionsstudie med buprenorfin och ketokonazol (en potent hämmare av CYP3A4) resulterade i ökat Cmax och AUC (ytan under kurvan) av buprenorfin (ungefär 70 % respektive 50 %) och till en mindre grad av norbuprenorfin. Samtidig administrering av buprenorfin och potenta CYP3A4-hämmare (t ex antimykotikum av azoltyp som ketoconazol eller itraconazol, erythromycin, gestodene, troleandomycin, HIV proteashämmare som ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir) kan leda till förhöjda plasmakoncentrationer av buprenorfin och norbuprenorfin.

Kombinationen bör undvikas eller ska övervakas noggrant sedan dosreducering kan behövas.

Interaktionen mellan buprenorfin och CYP3A4-inducerare har inte studerats. Därför rekommenderas noggrann övervakning av patienter som får buprenorfin i kombination med enzym inducerare som fenobarbital, karbamazepin, fenytoin och rifampicin.

Effekten av buprenorfin på andra läkemedel

Buprenorfin har visat sig hämma CYP2D6 och CYP3A4 in vitro. Risken för hämning vid terapeutiska koncentrationer in vivo förefaller låg, men kan inte uteslutas. När buprenorfin kombineras med läkemedel som är CYP2D6- eller CYP3A4-substrat kan plasmanivåerna av dessa läkemedel öka och dosberoende biverkningar uppträda. Buprenorfin hämmar inte CYP2C19 in vitro. Effekten på andra läkemedelsmetaboliserande enzymer har inte studerats.

Buprenorfin ska användas med försiktighet när det ges tillsammans med:

• Andra centralt dämpande substanser: andra opioidderivat (analgetika och hostdämpande medel (t ex metadon, dextropropoxifen, kodein, dextrometorfan och noskapin)), vissa antidepressiva, sederande H1-receptorantagonister, barbiturater, anxiolytika utöver bensodiazepiner, neuroleptika, klonidin och relaterade substanser. Dessa kombinationer ökar den centralnervösa depressionen och kan göra att framförande av fordon och användning av maskiner blir riskfylld.

• MAO-hämmare (monoaminoxidashämmare): En möjlig ökning av effekten av opioider, baserat på erfarenhet av morfin.

• Hittills har ingen anmärkningsvärd interaktion med kokain observerats.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Hos människor finns det för närvarande inte tillräckliga data för att bedöma säkerheten för buprenorfin vid administrering under graviditet. Abstinenssymtom och andningsdepression har rapporterats hos nyfödda barn vid behandling med buprenorfin under den sista delen av graviditeten. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Buprenorfin bör endast användas under graviditet om fördelarna uppväger den möjliga risken. I slutet av graviditeten, om höga doser ges tillfälligt eller om kontinuerlig användning är nödvändig, bör neonatal övervakning övervägas.

Amning:

Buprenorfin och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk. Hos råtta har buprenorfin setts hämma mjölkavsöndringen. Amning ska därför avbrytas under behandling med Buprenorphine Orifarm.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Buprenorphine Orifarm kan orsaka dåsighet, yrsel eller onormala tankar särskilt tillsammans med alkohol eller centralt dämpande substanser. Försiktighet ska därför iakttagas vid utförande av ovan nämnda aktiviteter (se avsnitt 4.4 och 4.5).

4.8 Biverkningar

Förekomst av biverkningar beror på patientens toleransnivå, vilken är högre hos missbrukare än hos allmänheten.

Inom organsystemklasserna är biverkningarna listade enligt frekvens (antal patienter som förväntas drabbas av reaktionen), med följande kategorier: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1,000, <1/100); sällsynta (≥1/10,000, <1/1,000); myckat sällsynta (<1/10,000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)

*Se avsnitt 4.4 och 4.5.

** Se avsnitt 4.4.

Hos patienter med hög grad av beroende kan buprenorfin inledningsvis ge antagonistiska effekter liknande effekter av naloxon.

Vid intravenöst missbruk har lokala reaktioner, ibland septiska, samt potentiellt allvarlig akut hepatit rapporterats (se avsnitt 4.4).

Ett neonatalt abstinenssyndrom har rapporterats bland nyfödda, vars mödrar erhållit buprenorfin under graviditeten. Syndromet kan vara mildare och mer långvarigt än motsvarande syndrom från kortverkande μ-opioidagonister. Syndromets natur kan variera beroende på moderns missbruksproblem (se avsnitt 4.6).

Spontant missfall har rapporterats för buprenorfin. Det är inte möjligt att fastställa ett orsakssamband, då fallen i regel omfattar andra läkemedel eller riskfaktorer för spontant missfall.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

I händelse av överdosering ska allmänna stödjande åtgärder vidtas inklusive noggrann övervakning av patientens respiratoriska och kardiella status. De symptom som främst kräver behandling är andningsdepression, som kan leda till andningsstillestånd och död. Om patienten kräks måste åtgärder vidtas för att förhindra aspiration av kräkningen.

Behandling: Symptomatisk behandling av andningsdepression och allmänna intensivvårdande åtgärder ska sättas in. Öppna luftvägar och andningshjälp eller ventilationskontroll måste säkerställas. Patienten ska flyttas till en miljö med fullständiga resurser för återupplivning.

Användning av en opioidantagonist (dvs naloxon) rekommenderas trots den måttliga effekt den kan ha för att häva andningssymptomen orsakade av buprenorfin jämfört med dess effekt på opioider med fullständig agonistisk effekt.

Den långa verkningstiden för buprenorfin ska beaktas när det ska beslutas om hur lång tid som behövs för behandling och medicinsk övervakning för att häva effekterna vid en överdos.