Produktresumé

Cardizem 60 mg filmdragerade tabletter

1 filmdragerad tablett innehåller 60 mg diltiazemhydroklorid.

Hjälpämne med känd effekt:

Vattenfri laktos 260 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerad tablett

Vit, rund, filmdragerad tablett med skåra på ena sidan. Skåran är inte avsedd för delning av tabletten.

Stabil angina pectoris. Hypertoni.

Tabletterna kan delas men får ej tuggas. Dosen avpassas individuellt.

Angina pectoris

Lämplig begynnelsedos 60 mg 3 gånger dagligen. Dosen kan vid behov successivt ökas till maximalt 360 mg dagligen, fördelat på 3-4 dostillfällen.

Hypertoni

Lämplig begynnelsedos 60 mg 3 gånger dagligen. Dosen kan vid behov successivt ökas till maximalt 360 mg dagligen fördelat på 3-4 dostillfällen.

Diltiazem är kontraindicerat hos patienter med:

• Förmaksflimmer i kombination med WPW-syndrom

• Sick sinus-syndrom, utom vid närvaro av en fungerande ventrikulär pacemaker

• Obehandlad AV-block grad II och III, utom vid närvaro av en fungerande ventrikulär pacemaker

• Svår bradykardi (under 40 slag per minut)

• Hjärtsvikt

• Vänsterkammarsvikt med lungstas

• Akut hjärtinfarkt

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

• Samtidig användning av dantrolen infusion (se avsnitt 4.5).

• Digitalisintoxikation

• Samtidig användning av ivabradin (se avsnitt 4.5)

Begränsad erfarenhet finns vad gäller patienter med nedsatt leverfunktion. Om diltiazem måste användas till dessa patienter bör dosinställning ske med speciell försiktighet. Försiktighet måste iakttagas vid reducerad vänsterkammarfunktion, aortastenos, hypotension, obehandlad AV-block grad I med bifascikulärt block (risk för försämring och, i sällsynta fall, fullständig blockad), bradykardi (risk för försämring) och samtidig behandling med beta-blockerare.

Före generell anestesi måste anestesiologen informeras om pågående behandling med diltiazem.

Nedsättningen av hjärtats kontraktilitet, konduktivitet och automaticitet, liksom även kärldilatation på grund av anestetika, kan förstärkas med kalciumkanalblockerare.

Ökade plasmakoncentrationer av diltiazem kan ses hos äldre och hos patienter med njur- eller leverinsufficiens. Kontraindikationerna och försiktighetsåtgärderna ska beaktas noggrant, och i synnerhet hjärtfrekvensen ska monitoreras noggrant i början av behandlingen.

Kalciumkanalblockerare som diltiazem kan förknippas med humörsvängningar, inklusive depression.

Liksom andra kalciumkanalantagonister har diltiazem en hämmande effekt på tarmmotiliteten. Läkemedlet ska därför användas med försiktighet hos patienter med risk för att utveckla tarmobstruktion.

Cardizem innehåller vattenfri laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Diltiazem metaboliseras av CYP 3A4 och kan, genom kompetitiv hämning av CYP 3A4, påverka farmakokinetiken för andra läkemedel som metaboliseras av samma enzym.

Diltiazem metaboliseras av CYP3A4. En måttlig (mindre än 2-faldig) ökning av plasmakoncentrationen av diltiazem har dokumenterats vid samtidig administrering med en starkare CYP3A4-hämmare. Diltiazem är även en CYP3A4-isoform hämmare. Samtidig administrering med andra CYP3A4-substrat kan leda till ökad plasmakoncentration av endera av de samtidigt administrerade läkemedlen. Samtidig administrering av diltiazem med en CYP3A4-inducerare kan leda till minskade plasmakoncentrationer av diltiazem.

Kontraindicerad kombinationsbehandling

Dantrolen (infusion): Letalt kammarflimmer ses med jämna mellanrum hos djur när intravenöst verapamil och dantrolen administreras samtidigt. Kombinationen kalciumantagonist och dantrolen kan därför vara farlig (se avsnitt 4.3).

Ivabradin:Samtidig användning av ivabradin är kontraindicerad på grund av att diltiazem har en additiv påverkan på den hjärtfrekvenssänkande effekten av ivabradin (se avsnitt 4.3).

Följande kombinationer med Cardizem bör undvikas:

Nifedipin

Diltiazem minskar clearance av nifedipin med drygt 50 %.

Triazolam

I dosen 60 mg x 3 oralt orsakar diltiazem en dubblering av plasmakoncentrationen och halveringstiden av triazolam.

Ciklosporin

Ciklosporinhalterna i plasma kan öka med upp till 50 % när diltiazem (90 mg/dygn) insättes, sannolikt p g a hämmad metabolism av ciklosporin.

Följande kombinationer kan kräva dosanpassning:

Simvastatin

Efter en engångsdos av simvastasin hämmas dess metabolism via CYP 3A4 av diltiazem med en ökning av C_max (3,6-faldig) och AUC (5-faldig). Diltiazem ökar även serumkoncentrationen av simvastatinsyra (3,7-faldigt). I en klinisk studie förstärkte diltiazem den kolesterolsänkande effekten av simvastatin vars dos torde kunna minskas vid denna kombinationsbehandling.

Kalciumantagonister och betablockerare

Kalciumantagonister och betablockerare har additiva hämmande effekter på AV-överledning och sinusknutefunktion. Uttalad bradykardi har observerats (kasuistiker) vid kombinationsbehandling med diltiazem. Denna kombination får endast användas under noggrann klinisk övervakning och EKG-monitorering, särskilt i början av behandlingen.

Imipramin

På friska försökspersoner ökar diltiazem biotillgängligheten av imipramin med 30 % sannolikt genom att hämma dess första passage-metabolism.

Karbamazepin

Fallrapporter talar för att diltiazem kan öka halten av karbamazepin i plasma genom att hämma dess metabolism. Vid kombinationsbehandling bör plasmahalterna av karbamazepin följas.

Midazolam

Efter tre dagars förbehandling med diltiazem (60 mg) ökade plasmakoncentrationen av midazolam efter oral administrering 2-4-faldigt på friska försökspersoner, sannolikt pga hämmad metabolism. Diltiazem minskar även clearance av intravenöst administrerat midazolam med risk för försenad extubation.

Amlodipin

Diltiazem hämmar metabolismen av amlodipin, sannolikt via CYP 3A4, varvid plasmakoncentrationen ökar med 50 % och effekterna av amlodipin förstärks.

Alfentanil

Förbehandling med diltiazem ökar plasmakoncentrationen av intravenöst alfentanil med 40% och förlänger dess halveringstid med 50 %. Detta innebär risk för försenad extubering.

Buspiron

Förbehandling med diltiazem ökar plasmakoncentrationen av buspiron (engångsdos) 4,1-faldigt och AUC 5,5-faldigt, sannolikt genom att hämma dess första passagemetabolism genom CYP 3A4.

Litium

Risk för ökad litiuminducerad neurotoxicitet.

Nitratderivativ

Ökade hypotona effekter och svaghet (additiva vasodilaterande effekter). Hos alla patienter som får behandling med kalciumantagonister bör nitratderivativer endast förskrivas i successivt ökande doser.

Alfaantagonister

Ökade antihypertona effekter. Samtidig behandling med alfaantagonister kan orsaka eller försämra hypotoni. En kombination av diltiazem och en alfaantagonist bör endast övervägas under strikt monitorering av blodtrycket.

Amiodaron

Ökad risk för bradykardi. Försiktighet ska iakttas när dessa kombineras med diltiazem, särskilt hos äldre individer och när höga doser ges.

Andra antiarytmika

Eftersom diltiazem har antiarytmiska egenskaper rekommenderas inte samtidig förskrivning med andra antiarytmika (additiv risk för ökade negativa effekter på hjärtat). Denna kombination bör endast användas under noggrann klinisk övervakning och EKG-monitorering.

Rifampicin: risk för sänkta plasmanivåer av diltiazem efter insättande av rifampicin. Patienten bör monitoreras noggrant vid insättande eller utsättande av behandlingen med rifampicin.

Anti-H₂-medel (cimetidin, ranitidin):ökade plasmakoncentrationer av diltiazem. Patienter som står på diltiazembehandling bör monitoreras noggrant vid insättande eller utsättande av behandlingen med anti-H₂-medel. Dygnsdosen av diltiazem kan behöva justeras.

Kortikosteroider (metylprednisolon):Hämning av metylprednisolons metabolism (CYP3A4) och hämning av P-glykoprotein:Patienten bör monitoreras vid insättande av behandling med metylprednisolon. Dosen av metylprednisolon kan behöva justeras.

Interaktioner med följande substanser har sannolikt ingen klinisk betydelse eller betydelsen är ännu ej fastställd:

Teofyllin

Plasmanivåerna av teofyllin kan stiga vid samtidig behandling med diltiazem.

Fenytoin

Diltiazem kan hämma metabolismen av fenytoin hos vissa patienter med ökade plasmakoncentrationer som följd.

Digoxin/digitoxin

Diltiazem ökar nivåerna av digoxin/digitoxin i plasma och kombinationen kan ge ökad risk för bradykardi.

Kinidin

Diltiazem minskar oralt clearance av kinidin med ca 35 %.

Allmän information som ska beaktas

Statiner:Diltiazem är en CYP3A4-hämmare och har visat sig kunna öka AUC-värdet hos vissa statiner signifikant.Risken för myopati och rabdomyolys på grund av statiner som metaboliserats av CYP3A4 kan öka vid samtidig användning av diltiazem. När så är möjligt bör en icke-CYP3A4-metaboliserad statin användas tillsammans med diltiazem. I annat fall krävs noggrann monitorering vad gäller tecken och symtom på eventuell statintoxicitet.

Graviditet

Kalciumantagonister kan hämma prematura kontraktioner i uterus. Säkra belägg saknas för att förlossningen vid fullgången tid förlängs. Risk för hypoxi hos fostret kan uppkomma vid hypotension hos modern och minskad perfusion av uterus på grund av omfördelning av blodflödet genom perifer vasodilatation.

I djurförsök har kalciumantagonister hos flera species givit upphov till embryotoxiska och/eller teratogena effekter, främst i form av distala skelettmissbildningar. Under graviditet bör därför Cardizem ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret.

Amning

Diltiazem utsöndras i låga koncentrationer i bröstmjölk. Amning bör undvikas under intag av detta läkemedel. Om behandlingen med diltiazem anses medicinskt nödvändigt bör en alternativ metod för matning av barnet användas.

Fertilitet

Kvinnor i fertil ålder bör använda effektiv preventivmetod under behandling med diltiazem.

På basis av de biverkningar som rapporterats, dvs. yrsel (vanligt) och sjukdomskänsla (vanligt), kan förmågan att framföra fordon och använda maskiner påverkas.Inga studier har dock genomförts.

Cirka 5 % av patienterna kan uppleva biverkningar framför allt relaterade till preparatets vasodilaterande egenskaper i form av huvudvärk, illamående, yrsel samt ankelsvullnad. Cirka 2 % kan reagera med allergiskt läkemedelsexantem.

I nedanstående tabell är biverkningarna uppräknade efter organsystem och frekvens: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Blodet och lymfsystemet
Ingen känd frekvens	Trombocytopeni
Psykiska störningar
Mindre vanliga Sällsynta	Nervositet, insomnia Förvirring, sömnrubbning
Ingen känd frekvens	Humörsvängningar (inklusive depression)
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Huvudvärk, yrsel
Ingen känd frekvens	Extrapyramidalt syndrom, myokloni
Hjärtat
Vanliga	AV-block (kan vara av första, andra eller tredje graden; grenblock kan uppträda), palpitationer
Mindre vanliga	Bradykardi
Sällsynta	Sinusarrest, aggraverad angina pectoris, hypotension, takykardi, extrasystole
Ingen känd frekvens	Sino-atrial blockad, hjärtsvikt,
Blodkärl
Vanliga	Vallningar
Mindre vanliga	Ortostatisk hypotoni
Ingen känd frekvens	Vaskulit (inclusive leukocytoklastisk vaskulit)
Magtarmkanalen
Vanliga	Förstoppning, dyspepsi, magsmärta, illamående,
Mindre vanliga	Kräkning, diarré
Sällsynta	Muntorrhet
Ingen känd frekvens	Gingival hyperplasi
Lever och gallvägar
Mindre vanliga	Ökade leverenzymvärden (ASAT, ALAT, LDH, ökat ALP)
Sällsynt	Granulomatös hepatit
Ingen känd frekvens	Hepatit
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	Erytem, exantem, klåda, flush
Sällsynta	Urtikaria, erythema multiforme, angioödem, toxisk epidermal nekrolys, Steven-Johnsons syndrom
Ingen känd frekvens	Fotosensitivitet (inklusive likenoid keratos på solexponerade hudområden), utslag, svettningar, exfoliativ dermatit, akut generaliserad exantematisk pustulos, ibland deskvamativt erytem med eller utan feber
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Sällsynta	Myalgi, artralgi, ankelsvullnad
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Ingen känd frekvens	Gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga	Perifert ödem
Vanliga	Sjukdomskänsla, trötthet
Undersökningar
Vanlig	Förhöjda aminotransferaser

Enstaka fall av försämrat blodsockerläge (hyperglukemi) hos diabetiker har rapporterats i samband med diltiazemmedicinering. I kontrollerade kliniska prövningar med diabetiker har detta inte kunnat påvisas.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

De kliniska effekterna av akut överdosering kan innefatta uttalad hypotoni, eventuellt resulterande i kollaps, sinusbradykardi, med eller utan isorytmisk dissociering, samt atrioventrikulära överledningsstörningar.

Behandlingen, på sjukvårdsinrättning, inkluderar ventrikelsköljning och/eller osmotisk diures. Överledningsstörningar kan behandlas med tillfällig hjärtpacing.

Föreslagna korrigerande behandlingar: atropin, vasopressorer, inotropa medel, glukagon och kalciumglukonatinfusion.

Toxicitet

2,25 mg till åldring med förmaksflimmer gav letal intoxikation. 60 mg till 2-åring gav efter koltillförsel ej några symptom. 1,2 g till 17-åring gav efter ventrikeltömning lindrig till måttlig intoxikation. 1,8 g till vuxen gav måttlig till allvarlig, 2,4 g till 15-åring, 2,6 g till åldring samt 5,9 g till vuxen gav allvarlig, 4,2 g och 10,8 g till vuxna gav mycket allvarlig intoxikation.

Symtom

Vid förgiftning med depotpreparat kan symptomdebuten dröja 12-16 timmar och svåra symptom kan tillstöta efter flera dygn. Huvudrisk utgör cirkulationspåverkan: Bradykardi (ibland takykardi), blodtrycksfall, AV-block I-III, AV dissociation, VES, kammarflimmer, asystoli. Yrsel, huvudvärk, medvetandesänkning, koma, kramper. Flush, hypotermi. Dyspné, lungödem (icke-kardiellt) och apné. Eventuellt ARDS. Acidos, hypokalemi, hyperglykemi, eventuellt hypokalcemi. Njurpåverkan. Rhabdomyolos, tarmischemi. Illamående och kräkningar.

Behandling

Om befogat ventrikeltömning, i vissa fall även sent (diltiazem påverkar tarmmotiliteten), kol. OBS! Atropin bör ges föreventrikeltömningen (pg a risk för vagusstimulering). EKG-övervakning. Respiratorbehandling på vid indikation. Korrigering av syrabas- och elektrolytstatus. Vid bradykardi och block: Atropin eventuellt upprepat eller isoprenalin. Pacemaker tidigt i svåra fall. Vid cirkulationssvikt lämpligt att monitorera hemodynamiken och med ledning härav ge vätska intravenöst, dobutamin, och eventuellt noradrenalin. Kalciumglubionat (9 mg Ca/ml) 20(–30) ml intravenöst under 5 min till vuxna (3–5 mg Ca/kg till barn) initialt och vid behov upprepat eller som infusion. I svåra fall kan glukagon 10 mg till vuxna (barn 50–150 μg/kg) intravenöst under 2 min eventuellt följt av infusion och fosfodiesterashämmare (t.ex. amrinon) samt insulin-glukos prövas. Vid cirkulationsstillestånd kan återupplivningsförsök under flera timmar vara befogat. Diazepam vid kramper. Övrig symtomatisk behandling.

Farmakoterapeutisk grupp: Kalciumantagonist, ATC-kod: C08DB01.

Den verksamma substansen i Cardizem är diltiazem som är ett bensotiazepinderivat, i form av en enantiomer. Diltiazem är en oselektiv kalciumantagonist med effekt på hjärta och blodkärl. Diltiazem ger selektiv hämning av flödet av kalciumjoner genom påverkan på särskilda kalciumkanaler (spänningsberoende kanaler av L-typ) i cellmembranet, i hjärtmuskulatur och glatt kärlmuskulatur. Diltiazem förlänger AV-nodens refraktära period samt fortledning över AV-noden (AH-intervallet). Sinusnodens frekvens minskar medan sinusknutans åter­hämtnings­tid påverkas i ringa grad. Wenchebacks periodicitet ökar medan ingen effekt uppnås på överledningen mellan HIS bunt och kammaren. Experimentellt har visats att impulsöverledningen från förmaket till Hiska bunten (AH-tiden) förlängs med 20-25 % efter tillförsel av diltiazem. Överledning av impulser från kammare till förmak (VA-tiden) förlängs på motsvarande sätt.

Kalciumantagonister är lipidneutrala. Kalciumjonen är väsentlig för insulinfrisättningen. Behandling med diltiazem kan teoretiskt påverka glukosmetabolismen på ett ogynnsamt sätt. I enstaka fall kan detta ha klinisk relevans.

Begränsad erfarenhet av kombinationsbehandling med betablockerare föreligger.

Antihypertensiv effekt

Hämning av flödet av kalciumjoner ger en dilatation av den glatta kärlmuskulaturen med minskat perifert motstånd som följd. Diltiazem har likvärdig morbiditets- och mortalitetsreduktion som diuretika och betablockerare vid hypertonibehandling hos män och kvinnor (primära endpoints i Nordil-studien).

Diltiazem kan vid behov kombineras med diuretika och ACE-hämmare.

Antianginös effekt

Genom att flödet av kalciumjoner hämmas motverkas kontraktionen i koronarkärl och perifera kärl. Diltiazem ökar hjärtats tillgång på blod och syre genom kranskärlsdilatation och frekvenssänkning, dessutom minskar behovet genom sänkning av hjärtfrekvensen och afterload. Diltiazem kan vid behov kombineras med nitroglycerin och andra nitroföreningar.

Diltiazem har en icke-linjär kinetik, vilket medför att en dosändring inte alltid leder till förväntad effekt. Den biologiska tillgängligheten av diltiazem för Cardizem tabletter är cirka 40 %. För Cardizem tabletter uppnås maximal plasmakoncentration efter 2-4 timmar efter dos. Cirka 80 % av substansen binds till plasmaproteiner. Distributionsvolymen är ca

3 liter/kg. Halveringstiden för diltiazem är 3-6 timmar. Steady-state uppnås efter 2-3 dagar. Clearance är 12 ml/minut/kg. Huvudmetaboliterna desmetyldiltiazem och desacetyldiltiazem har vid terapeutisk dosering bestämts i plasma till 40 % respektive 10-20 % av modersubstansens koncentration. Metaboliterna har mindre än hälften av diltiazems kranskärlsdilatation effekt. Cirka 70 % utsöndras via urinen, huvudsakligen som metaboliter.

Det finns inga detaljerade studier av effekten på leversvikt för diltiazem. Dock, på grund av den höga första passage-metabolismen av diltiazem, bör en dosreducering rekommenderas till patienter med levercirrhos. Eftersom endast en fraktion av de hepatiska metaboliterna av diltiazem utsöndras via njuren är ingen dosjustering påkallad vid njursvikt.

Diltiazem har i adekvata prekliniska undersökningar visat sig ej ha carcinogen eller mutagen effekt. Reproduktionstoxikologiska undersökningar hos mus, råtta och kanin visar på embryotoxicitet samt teratogena effekter.

Vattenfri laktos

Talk

Vegetabilisk olja

Povidon

Makrogol 6000

Magnesiumstearat

Hypromellos

Etylcellulosa

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 25C.

Blister endos 49x1 tabletter.

Plastburk 300 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda anvisningar.

Pfizer AB

191 90 Sollentuna

10250

1985-09-06 / 2010-07-01

2016-02-02