iMeds.se

Cilostazol Eql Pharma

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Cilostazol EQL Pharma 100 mg tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


En tablett innehåller 100 mg cilostazol.


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Tablett


Vita, 8mm runda tabletter med brytskåra på ena sidan.


Tabletten kan delas i två lika stora doser.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Cilostazol används för att förlänga den maximala och smärtfria gångsträckan för patienter med claudicatio intermittens (fönstertittarsjuka) vilka inte lider av smärta i vila och som inte uppvisar tecken på perifer vävnadsnekros (perifer artärsjukdom Fontaine stadium II).


Cilostazol är avsett för andra linjens användning till patienter för vilka en förändrad livsstil (inklusive rökstopp och motionsprogram) och andra lämpliga åtgärder inte tillräckligt har kunnat förbättra deras symtom på claudicatio intermittens.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering

Den rekommenderade dosen cilostazol är 100 mg två gånger dagligen. Cilostazol ska tas 30 minuter före frukost och middag. Intag av cilostazol tillsammans med måltid har visat sig öka de maximala plasmakoncentrationerna (Cmax) av cilostazol, vilket kan leda till en ökad förekomst av biverkningar.


Cilostazol ska sättas in av läkare med erfarenhet av att behandla claudicatio intermittens (se även avsnitt 4.4).


Läkaren bör bedöma patienten igen efter tre månaders behandling med sikte på att sätta ut cilostazol om en otillräcklig effekt observeras eller om symtomen inte har förbättrats. Patienter som behandlas med cilostazol bör fortsätta med sina livsstilsförändringar (rökstopp och motion) och farmakologiska åtgärder (t.ex. lipidsänkande och trombocytaggregationshämmande behandling) för att minska risken för kardiovaskulära händelser. Cilostazol är inget substitut för sådana behandlingar. En sänkning av dosen till 50 mg två gånger dagligen rekommenderas för patienter som får läkemedel som är starka hämmare av CYP3A4, t.ex. vissa makrolider, azolantimykotika och proteashämmare, eller läkemedel som är starka hämmare av CYP2C19, t.ex. omeprazol (se avsnitt 4.4 och 4.5).

Äldre personer

Det finns inga särskilda doseringsrekommendationer för äldre.


Pediatrisk population

Det finns ingen erfarenhet från barn avseende säkerhet och effekt.


Nedsatt njurfunktion

Doseringen behöver inte justeras för patienter med kreatininclearance >25 ml/min. Cilostazol är kontraindicerat hos patienter med kreatininclearance ≤25 ml/min.


Nedsatt leverfunktion

Doseringen behöver inte justeras för patienter med lindrigt nedsatt leverfunktion. Det finns inga erfarenheter från patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion. Eftersom cilostazol i stor

utsträckning metaboliseras av leverenzymer, är det kontraindicerat hos patienter med måttlig eller svår nedsättning av leverfunktionen.


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot cilostazol eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.


4.4 Varningar och försiktighet


Lämpligheten med behandling med cilostazol bör övervägas noga tillsammans med andra behandlingsalternativ som t.ex. revaskularisering.


Baserat på dess verkningsmekanism kan cilostazol inducera takykardi, palpitation, takyarytmi och/eller hypotoni. Den ökade hjärtfrekvensen som förknippas med cilostazol är cirka fem till sju slag per minut; hos riskpatienter kan detta följaktligen inducera angina pectoris.


Patienter som kan löpa en ökad risk för allvarliga hjärthändelser som en följd av ökad hjärtfrekvens, t.ex. patienter med stabil koronar sjukdom, bör övervakas noga under behandling med cilostazol, medan användningen av cilostazol är kontraindicerad till patienter med instabil angina pectoris, eller myokardinfarkt/koronart ingrepp inom de senaste sex månaderna, eller svåra takyarytmier i anamnesen (se avsnitt 4.3).


Försiktighet ska iakttas vid förskrivning av cilostazol till patienter med ektopier i förmak eller kammare och patienter med förmaksflimmer eller förmaksfladder.


Patienten bör instrueras att rapportera ökad förekomst av blåmärken eller andra blödningar. I händelse av retinala blödningar skall cilostazolbehandlingen stoppas. Se även avsnitt 4.3 Kontraindikationer och 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner.


Till följd av den trombocytaggregationshämmande effekten av cilostazol är det möjligt att en ökad blödningsrisk kan förekomma i samband med kirurgiskt ingrepp (även vid mindre invasiva ingrepp som t.ex. tandextraktion). Om en patient skall genomgå elektiv kirurgi, och trombocythämmande behandling inte är nödvändig, skall cilostazol sättas ut 5 dagar före ingreppet.


Sällsynta eller mycket sällsynta fall har rapporterats av hematologiska abnormaliteter, inkl. trombocytopeni, leukopeni, agranulocytos, pancytopeni och aplastisk anemi (se avsnitt 4.8). De flesta patienterna återhämtade sig när cilostazol sattes ut. För vissa fall av pancytopeni och aplastisk anemi var utgången dödlig.


Patienterna bör instrueras att förutom blödningsbenägenhet och blåmärkesbildning omedelbart rapportera in andra tecken som kan tyda på tidig utveckling av bloddyskrasi, t.ex. feber och halsont. En fullständig blodräkning bör utföras vid misstanke om infektion eller om det finns andra kliniska tecken på bloddyskrasi. Cilostazol måste sättas ut omedelbart om det finns kliniska eller laboratoriebevis på hematologiska abnormaliteter.


När det gäller patienter som fick starka hämmare av CYP3A4 eller CYP2C19 visade det sig att plasmanivåerna av cilostazol ökade. I sådana fall rekommenderas en cilostazoldos på 50 mg två gånger dagligen.Se sektion 4.5 Interaktioner för ytterligare information.


Försiktighet krävs vid samtidig administrering av cilostazol med något annat läkemedel som kan minska blodtrycket p.g.a. möjligheten av att det kan uppstå en additiv hypotensiv effekt med reflextakykardi. Se även avsnitt 4.8 Biverkningar.


Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av cilostazol med något annat läkemedel som inhiberar trombocytaggregeringen. Se avsnitt 4.3 Kontraindikationer och avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Inhibitorer av trombocytaggregering

Cilostazol är en PDE III-inhibitor med antitrombocytaktivitet. En klinisk studie av friska patienter som fick cilostazol 150 mg två gånger dagligen under fem dagar resulterade inte i någon förlängd blödningstid.


Acetylsalicylsyra

Kortvarig (≤4 dagar) samtidig administrering av acetylsalicylsyra med cilostazol gav en 23-25% ökning av inhiberingen av ADP-inducerad ex vivo trombocytaggregering vid jämförelse med enbart acetylsalicylsyra. Det fanns ingen tydligt ökad blödningsbenägenhet hos patienter som fick cilostazol och acetylsalicylsyra jämfört med patienter som fick placebo och motsvarande doser acetylsalicylsyra.


Klopidogrel och andra trombocytaggregationshämmare

Samtidig administrering av cilostazol och klopidogrel hade ingen effekt på trombocyträkningen, protrombintiden (PT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT). I en klinisk studie med friska deltagare förlängdes blödningstiden på grund av klopidogrel enbart och samtidig administrering med cilostazol resulterade inte i en signifikant tilläggseffekt på blödningstiden. Försiktighet rekommenderas vid samtidig administrering av cilostazol med något annat läkemedel som inhiberar trombocytaggregeringen. Blödningstiderna bör bevakas med jämna intervall. Behandling med cilostazol är kontraindicerad till patienter som får två eller flera ytterligare trombocytaggregationshämmare/antikoagulanter (se avsnitt 4.3Kontraindikationer).


En högre frekvens av blödning observerades vid samtidig användning av klopidogrel, ASA och cilostazol i CASTLE-prövningen.


Oral antikoagulantia likt warfarin

I en klinisk studie med singeldoser observerades ingen inhibering av metabolismen av warfarin eller någon effekt på koaguleringsparametrarna (PT, aPTT, blödningstid). Emellertid rekommenderas försiktighet för patienter som ordineras både cilostazol och antikoagulantia, och frekvent övervakning krävs för att reducera risken för blödningar.


Behandling med cilostazol är kontraindicerad till patienter som får två eller flera ytterligare trombocytaggregationshämmare/antikoagulanter (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).


Cytokrom P-450 (CYP) enzyminhibitorer

Cilostazol metaboliseras i hög grad av CYP-enzymer, i synnerhet CYP3A4 och CYP2C19 samt i mindre utsträckning CYP1A2. Dehydro-metaboliten som är 4-7 gånger så potent som cilostazol i att inhibera trombocytaggregation förefaller huvudsakligen bildas via CYP3A4. 4’-trans-hydroxy- metaboliten som är 1/5 så potent som cilostazol förefaller bildas primärt via CYP2C19. Därför ökar läkemedel som hämmar CYP3A4 (t.ex. vissa makrolider, azolantimykotika, proteashämmare) eller CYP2C19 (som protonpumpshämmare, PPI:er) den totala farmakologiska effekten och skulle kunna ha potentialen att förstärka de oönskade effekterna av cilostazol. För patienter som samtidigt tar starka hämmare av CYP3A4 eller CYP2C19 är följaktligen den rekommenderade dosen 50 mg två gånger dagligen (se avsnitt 4.2).


Administrering cilostazol med erytromycin (en hämmare av CYP3A4) resulterade i en ökning av AUC för cilostazol med 72%, åtföljt av en ökning med 6 % av AUC för dehydro-metaboliten och en ökning med 119 % av AUC för 4`-trans-hydroxy-metaboliten.

Baserat på AUC ökar den totala farmakologiska aktiviteten för cilostazol med 34 % när det administreras tillsammans med erytromycin. Med utgångspunkt från dessa data är den rekommenderade dosen av cilostazol 50 mg två gånger dagligen om patienten samtidigt får erytromycin eller likartade medel (t.ex. klaritromycin).


Samtidig administrering av ketokonazol (en hämmare av CYP3A4) och cilostazol ledde till en ökning på 117 % av AUC för cilostazol, åtföljt av en sänkning på 15 % av AUC för dehydro-metaboliten och en ökning på 87 % av AUC för 4`-trans-hydroxy-metaboliten. Baserat på AUC ökar den totala farmakologiska aktiviteten för cilostazol med 35 % vid samtidig administrering av ketokonazol. Med utgångspunkt från dessa data är den rekommenderade dosen av cilostazol 50 mg två gånger dagligen om patienten samtidigt får ketokonazol eller likartade medel (t.ex. itrakonazol).


Administrering av cilostazol med diltiazem (en svag hämmare av CYP3A4) ledde till en ökning av AUC för cilostazol med 44 %, åtföljt av en ökning på 4 % av AUC för dehydro-metaboliten och en ökning på 43 % av AUC för 4`-trans-hydroxy-metaboliten. Baserat på AUC ökar den totala farmakologiska aktiviteten för cilostazol med 19 % när det administreras med diltiazem. Med utgångspunkt från dessa data behövs ingen dosjustering.


Administrering av en engångsdos av 100 mg cilostazol med 240 ml grapefruktjuice (en hämmare av intestinal CYP3A4) hade ingen märkbar effekt på farmakokinetiken för cilostazol. Med utgångspunkt från dessa data behövs ingen dosjustering. En kliniskt relevant effekt av cilostazol är fortfarande möjlig vid högre kvantiteter av grapefruktjuice.


Administrering av cilostazol med omeprazol (en hämmare av CYP2C19) ökade AUC för cilostazol med 22 %, åtföljt av en ökning på 68 % av AUC för dehydro-metaboliten och en sänkning på 36 % av AUC för 4`-trans-hydroxy-metaboliten. Baserat på AUC ökar den totala farmakologiska aktiviteten med 47 % vid samtidig administrering av omeprazol. Med utgångspunkt från dessa data är den rekommenderade dosen av cilostazol 50 mg två gånger dagligen när patienten samtidigt får omeprazol.

Cytokrom P-450 enzymsubstrat

Cilostazol har visats öka AUC för lovastatin (känsligt substrat för CYP3A4) och dess β-hydroxysyra med 70%. Försiktighet rekommenderas när cilostazol administreras tillsammans med CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt index (t.ex. cisaprid, halofantrin, pimozid, ergot-derivat.) Försiktighet rekommenderas i fall av samtidig administrering med statiner som metaboliseras av CYP3A4, t.ex. simvastatin, atorvastatin och lovastatin.


Cytokrom P-450 enzym inducerare

Effekten av CYP3A4- och CYP2C19-inducerare (t.ex. karbamazepin, fenytoin, rifampicin och johannesört) på cilostazols farmakokinetik har inte utvärderats. Den trombocytaggregationshämmande effekten skulle i teorin kunna förändras och bör övervakas noga när cilostazol administreras samtidigt med CYP3A4- och CYP2C19-inducerare.

I kliniska prövningar minskade rökning (vilket inducerar CYP1A2) plasmakoncentrationerna av cilostazol med 18 %.

Övriga potentiella interaktioner

Försiktighet måste iakttas när cilostazol administreras samtidigt med något annat medel som har potentialen att sänka blodtrycket eftersom det finns en risk för att det kan finnas en additiv hypotensiv effekt med en reflextakykardi.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det finns inga adekvata data på användning av cilostazol hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktiv toxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd. Cilostazol skall inte användas under graviditet (se avsnitt 4.3).


Amning

I djurstudier har cilostazol visat sig passera över till bröstmjölk. Utsöndringen av cilostazol i bröstmjölk hos människa är okänd. Till följd av den potentiellt negativa effekten hos nyfödda som ammas av en behandlad mamma rekommenderas inte behandling med cilostazol under ammning.


Fertilitet

Cilostazol medförde en reversibel nedsättning av fertiliteten hos mushonor men inte hos andra djurarter (se avsnitt 5.3). Den kliniska signifikansen är okänd.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Cilostazol kan förorsaka yrsel och patienten bör varnas för att framföra fordon och använda maskiner.


4.8 Biverkningar


De vanligast rapporterade biverkningarna i kliniska studier var huvudvärk (i > 30%), diarré och förändrad avföring (i >15% vardera). Dessa reaktioner var vanligen av mild till måttlig intensitet och lindrades ibland genom en minskad dos.


Ogynnsamma reaktioner rapporterade i kliniska prövningar och erfarenheter efter marknadsföring är inkluderade i tabellen nedan.


Frekvenserna är indelade enligt följande:

Mycket vanliga: ≥1/10

Vanliga ≥1/100, < 1/10

Mindre vanliga ≥1/1,000, < 1/100

Sällsynta ≥1/10,000, < 1/1000

Mycket sällsynta < 1/10,000, ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Frekvenserna av ogynnsamma reaktioner observerade efter marknadsföring betraktas som okända (kan inte uppskattas av tillgänglig data).


Blodet- och lymfsystemet

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Ingen känd frekvens

Ekkymos

Anemi

Ökad blödningstid, trombocytemi

Blödningstendens, trombocytopeni, granulocytopeni, agranulocytos,

leukopeni, pancytopeni, aplastisk anemi

Immunsystemet

Mindre vanliga

Allergiska reaktioner

Metabolism och nutrition

Vanliga

Mindre vanliga

Ödem (perifert, ansikte), anorexi

Hyperglycemi, diabetes mellitus

Psykiska störningar

Mindre vanliga

Oro

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Huvudvärk

Yrsel

Insomni, mardrömmar

Paresis, hypestesi

Ögon

Ingen känd frekvens

Konjunktivit

Öron och balansorgan

Ingen känd frekvens

Tinnitus

Hjärtat

Vanliga


Mindre vanliga

Hjärtklappning, takykardi, angina pectoris, arytmi, ventrikulära extrasystolier

Myokardinfarkt, förmaksflimmer, kongestiv hjärtsvikt, supraventrikulär takykardi,

kammartakykardi, synkope

Blodkärl

Mindre vanliga


Ingen känd frekvens

Ögonblödningar, näsblod, gastrintestinal blödning, ospecificerad blödning, ortostatisk hypotension

Vallningar, hypertoni, hypotoni,

hjärnblödning, lungblödning, muskelblödning, blödning i andningsvägarna, subkutan blödning

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Rinit, faryngit

Dyspné, pneumoni, hosta

Interstitiell pneumoni

Mag- tarmkanalen

Mycket vanliga

Vanliga


Mindre vanliga

Diarré, onormal avföring

Illamående och kräkning, dyspepsi, flatulens, buksmärtor

Gastrit

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Hepatit, onormal leverfunktion, gulsot

Hud och subkutan vävnad

Vanliga

Ingen känd frekvens

Utslag, klåda

Eksem, huderuptioner, Stevens-

Johnson syndrom, toxisk epidermal

nekrolys, urtikaria

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mindre vanliga

Myalgi

Njurar och urinvägar

Sällsynta


Ingen känd frekvens

Njursvikt,

Nedsatt njurfunktion

Hematuri, pollakiuri

Allmänna symtom och/eller symtom från administreringsstället

Vanliga

Mindre vanliga

Ingen känd frekvens

Bröstsmärtor, asteni

Frossa, allmän sjukdomskänsla

Feber, smärta

Undersökningar

Ingen känd frekvens

Förhöjd nivå av urinsyra, förhöjd nivå av urinsyra, förhöjd nivå av blodkreatinin

En ökning av frekvensen av hjärtklappning och perifert ödem observerades när cilostazol kombinerades med andra vasodilatorer som förorsakar reflextakykardi, t.ex. dihydropyridin och kalciumkanalblockerare.


Den enda biverkan som resulterade i avbrott av behandlingen hos ≥3% av de patienter som behandlades med cilostazol var huvudvärk. Andra orsaker till avbrott var hjärtklappning och diarré (båda 1,1%).


Cilostazol kan medföra en ökad risk för blödning, särskilt vid samtidig administrering av andra läkemedel med sådana effekter.


Risken för intraokulära blödningar kan vara högre hos patienter med diabetes.


En ökning av frekvensen av diarré och palpitation har setts hos patienter som är över 70 år.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan)


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se



4.9 Överdosering


Informationen om akut överdosering hos människa är begränsad. Tecken och symptom kan förväntas vara svår huvudvärk, diarré, takykardi och möjligen hjärtarrytmi. Patienterna bör observeras och få symptomatisk behandling. Mag-tarmkanalen bör tömmas genom framkallad kräkning eller lavemang, vilket som bedöms lämpligast.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Antitrombotiska läkemedel, trombocytaggregeringsinhibitor exkl. heparin.

ATC-kod: B01A C


I de samlade resultaten från nio placebokontrollerade studier (där 1634 patienter exponerades för cilostazol), har det visats att cilostazol förbättrar gångsträckan. Bedömningarna baserades på förändringar av Absolute Claudication Distance (ACD, eller maximal gångsträcka) och Initial Claudication Distance (ICD, eller gångsträcka utan smärtor) vid test på löpband. Efter 24 veckors behandling med cilostazol 100 mg 2 gånger dagligen var den genomsnittliga ökningen i ACD mellan 60,4-129,1 meter, medan den genomsnittliga ökningen av ICD var mellan 47,3-93,6 meter.


En meta-analys baserad på viktade genomsnittliga skillnader över de nio studierna indikerade att det förelåg en signifikant, absolut och generell förbättring av den maximala gångsträckan (ACD) med 42 meter för cilostazol 100 mg 2 gånger dagligen utöver förbättring som sågs med placebo. Förändringen motsvarar en relativ förbättring med 100% jämfört mot placebo. Denna effekt syntes vara lägre hos diabetiker än hos icke-diabetiker.


Djurstudier har visat att cilostazol har vasodilaterande effekter och detta har demonstrerats i mindre studier på människa där blodflödet i anklarna mättes med pletysmografi med s.k. strain gauge. Cilostazol inhiberar också proliferationen i den glatta muskelcellen hos råtta och hos de glatta muskelcellerna hos människa in vitro, och inhiberar trombocytfrisläppningsreaktionen för trombocytderiverad tillväxtfaktor och PF-4 hos humantrombocyter.


Studier på djur och människa (in vivo och ex vivo) har visat att cilostazol förorsakar reversibel inhibering av trombocytaggregeringen. Inhiberingen är verksam mot ett spektrum av aggreganter (inkl. stress, arakidonsyra, kollagen, ADP och adrenalin). Hos människa föreligger inhiberingen i upp till 12 timmar och vid avbruten administrering av cilostazol inträffade återhämtning av aggregeringen inom 48-96 timmar, utan efterföljande hyperaggregabilitet. Effekter på cirkulerande plasmalipider har undersökts hos patienter som tog cilostazol. Efter 12 veckor, jämfört med placebo, gav cilostazol 100

mg två gånger dagligen upphov till en reduktion av triglycerider med 0,33 mmol/L (15%) och en ökning av HDL-kolesterol med 0,10 mmol/L (10%).


En randomiserad, dubbel-blind och placebokontrollerad fas IV- studie med fokus på mortalitet och säkerhet genomfördes för att utvärdera långtidseffekter av cilostazol. Totalt 1439 patienter, med claudicatio intermittens och utan hjärtsvikt, behandlades med cilostazol eller placebo i upp till tre år. Den observerade 36-månaders Kaplan Meier- analysen avseende mortalitet visade 5,6% (95%CI 2,8 till 8,4%) för cilostazol och 6,8% (95%CI 1,9- 11,5) för placebo. Mediantiden på studieläkemedelet uppgick till 18 månader. Långtidsbehandling med cilostazol väckte inte några säkerhetsfrågor.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Vid upprepade doser av cilostazol 100 mg två gånger dagligen hos patienter med perifer vaskulär sjukdom uppnås steady state inom 4 dagar.


Cmax för cilostazol och dess primära metaboliter ökar mindre än proportionellt med ökande doser. Emellertid ökar AUC för cilostazol och dess metaboliter ungefär proportionellt med dosen.


Halveringstiden för eliminering av cilostazol är 10,5 timmar. Det finns två huvudsakliga metaboliter, dehydrocilostazol och 4’-trans-hydroxy-cilostazol, av vilka båda har liknande effektiva halveringstider. Dehydro-metaboliten är 4-7 gånger aktivare som trombocytantiaggregant än cilostazol och 4’-trans-hydroxy-metaboliten är en femtedel så aktiv. Plasmakoncentrationerna (mätt med AUC) av dehydro och 4’-transhydroxy metaboliterna är ~41% och ~12% av cilostazolkoncentrationer.


Cilostazol elimineras främst genom metabolism och efterföljande utsöndring av metaboliter genom urinen. De primära isoenzymer som involveras i dess metabolism är cytokrom P-450 CYP3A4, i mindre omfattning, CYP2C19, och i än mindre omfattning CYP1A2.


Den primära elimineringsvägen är urinutsöndring (74%) med resterande del via avföringen. Ingen mätbar mängd oförändrad cilostazol utsöndras i urinen och mindre än 2% av dosen utsöndras som dehydro-cilostazol-metabolit. Ca 30% av dosen utsöndras i urinen som 4’-trans-hydroxy-metabolit. Resten utsöndras som metaboliter, varav ingen överskrider 5% av den totala utsöndringen.


Cilostazol är 95-98% proteinbundet, främst till albumin. Dehydro-metaboliten och 4’-transhydroxy-metaboliten är 97,4% resp. 66% proteinbundna.


Det finns inget bevis för att cilostazol inducerar hepatiska mikrosomala enzymer. Farmakokinetiken för cilostazol och dess metaboliter påverkades inte påtagligt av ålder eller kön hos friska patienter mellan 50-80 år gamla.


Hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning var den fria andelen cilostazol 27% högre och både Cmax och AUC var 29% resp. 39% lägre än hos patienter med normal njurfunktion. Cmax och AUC för dehydro-metaboliten var 41% resp. 47% lägre i hos patienter med svår njurrubbning jämfört med patienter med normal njurfunktion. Cmax och AUC för 4’-trans-hydroxy-cilostazol var 173% och 209% högre hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning. Läkemedlet får inte ges till patienter med kreatininclearance <25ml/min (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).


Det finns inga data avseende patienter med moderat till svår nedsättning av leverfunktionen. Eftersom cilostazol till stor del metaboliseras av leverenzymer, får läkemedlet inte användas av dessa patienter (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Cilostazol och flera av dess metaboliter är fosfodiesteras III hämmare som minskar nedbrytningen av cyklisk AMP, vilket resulterar i ökade nivåer av cAMP i olika vävnader som inkluderar trombocyter och blodkärl. Liksom andra positiva inotropa och vasodilaterande ämnen, framkallar cilostazol kardiovaskulära lesioner hos hundar. Sådana lesioner sågs inte hos råttor eller apor och betraktas som artspecifika. Undersökningar av QTc hos hundar och apor visade inte någon förlängning efter administrering av cilostazol eller dess metaboliter. Mutagenicitetsstudier var negativa i bakteriell genmutation, bakteriell DNA reparation, genmutation i däggdjurscell och hos mus in vivo benmärgskromosomal aberration. I in vitro tester gjorda på ovarialceller från kinesisk hamster gav cilostazol en svag, men signifikant, ökning av chromosom abberationsfrekvensen. Inga ovanliga neoplastiska resultat observerades i 2-års carcinogenicitets studier hos råtta med orala (dietära) doser upp till 500 mg/kg/dag och hos möss i doser upp till 1000 mg/kg/dag.


Hos råttor som fick läkemedlet under dräktighet minskade fostrets vikt. Dessutom noterades en ökning av foster med externa, viskerala och skeletala abnormaliteter vid höga dosnivåer. Vid lägre dosnivåer observerades hämmningar av benbildningen. Exponering under den senare delen av dräktigheten resulterade i en ökad förekomst av missfall och lägre fostervikter. En ökad frekvens av hämmad benbildning i bröstbenet hos kanin har observerats.


Cilostazol hämmade oocytmognaden hos mus in vitro, och medförde en reversibel nedsättning av fertiliteten hos mushonor. Ingen påverkan av fertiliteten har iakttagits hos råttor eller icke-mänskliga primater. Relevansen för människor är okänd.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Majsstärkelse, mikrokristallin cellulosa, karmelloskalcium, hypromellos och magnesiumstearat.


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant


6.3 Hållbarhet


3 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda temperaturanvisningar. Förvaras i originalförpackning. Fuktkänsligt.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Kartong innehållande 100 tabletter packade i PVC/aluminium blister.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Inga särskilda anvisningar för destruktion.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


EQL Pharma AB

Stortorget 1

222 23 Lund


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


48343


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2013-09-19


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-06-01


14