iMeds.se

Cisplatin Accord

Information för alternativet: Cisplatin Accord 1 Mg/Ml Koncentrat Till Infusionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

PRODUKTRESUMÉ



1. LÄKEMEDLETS NAMN


Cisplatin Accord 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 1 mg cisplatin.

10 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 10 mg cisplatin.

25 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 25 mg cisplatin.

50 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 50 mg cisplatin.

100 ml koncentrat till infusionsvätska, lösning innehåller 100 mg cisplatin.


Hjälpämne med känd effekt:1 ml lösning innehåller 3,5 mg natrium. För en fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Koncentrat till infusionsvätska, lösning.


Klar, färglös till svagt gul lösning i brun injektionsflaska, i stort sett fri från partiklar.


4.1 KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Cisplatin är avsett för behandling av:



4.2 Dosering och administreringssätt


Cisplatin 1 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning ska spädas före administrering. Mer information om spädning av produkten före administrering finns i avsnitt 6.6.

Den spädda lösningen ska endast ges intravenöst genom infusion (se nedan). Undvik vid administrering att använda utrustning innehållande aluminium (infusionssystem, nålar, katetrar, sprutor) om den kan komma i kontakt med cisplatin (se avsnitt 6.2).


Vuxna och barn


Cisplatindosen avgörs utifrån den primära sjukdomen, förväntad reaktion och huruvida cisplatin används som monoterapi eller i kombination med annan cellgiftsbehandling. Doseringsanvisningarna gäller både för vuxna och barn.


För monoterapirekommenderas följande dosering:


- En singeldos på 50–120 mg/m² kroppsyta var tredje till fjärde vecka.

- 15-20 mg/m² per dag under en femdagarsperiod, var tredje till fjärde vecka


Dosen ska reduceras om cisplatin ingår i kombinationsterapi. En typisk dos är 20 mg/m² eller mer, en gång var tredje till fjärde vecka.


Cisplatin används tillsammans med strålning för att behandla livmoderhalscancer. En vanlig dos är 40 mg/m2per vecka i sex veckor.


I avsnitt 4.4 finns information om varningar och försiktighet som ska iakttas före start av behandlingscykel.


Dosen ska reduceras på lämpligt sätt hos patienter med nedsatt njurfunktion eller benmärgshämning (se avsnitt 4.3).


Cisplatin infusionslösning ska beredas enligt anvisningar (se avsnitt 6.6) och administreras genom intravenös infusion under 6–8 timmar.


Lämplig hydrering ska ges under 2–12 timmar före behandling och under minst 6 timmar efter behandling med cisplatin. Hydrering är nödvändigt för att skapa tillräcklig diures under och efter behandling med cisplatin. Hydrering ska ske genom intravenös infusion av någon av följande lösningar:

Natriumkloridlösning 0,9 %

En blandning av natriumkloridlösning 0,9 % och glukoslösning 5 % (1:1)


Hydrering före cisplatinbehandling:

Intravenös infusion med 100–200 ml/timme under 6-12 timmar, med en total mängd av minst 1 liter.


Hydrering efter avslutad administrering av cisplatin:

Ytterligare 2 liter intravenös infusion med en infusionshastighet om 100–200 ml/timme under 6–12 timmar.


Om urinvolymen efter hydrering är mindre än 100-200 ml/timme, kan forcerad diures vara nödvändig. Sådan kan uppnås genom intravenös administrering av 37,5 g mannitol som 10 % lösning (375 ml mannitollösning 10 %) eller genom att ge diuretika om njurarna fungerar normalt.

Mannitol (eller diuretika) ska också ges om tillförda cisplatindoser är högre än 60 mg/m2kroppsyta.


För att säkerställa tillräcklig urinproduktion måste patienten dricka stora mängder vätska under 24 timmar efter infusion med cisplatin.


4.3 Kontraindikationer

Cisplatin är kontraindicerat hos patienter

- i kombination med levande vaccin bl.a. vaccin mot gula febern (se avsnitt 4.5)

- i kombination med fenytoin som profylax (se avsnitt 4.5).


* Då cisplatin är nefrotoxiskt och neurotoxiskt (särskilt ototoxiskt). Dessa toxiciteter kan vara kumulativa vid befintliga sjukdomar av dessa slag.


4.4 Varningar och försiktighet


Cisplatin reagerar med metalliskt aluminium och bildar en svart platinafällning. Intravenösa set, nålar, katetrar och injektionssprutor som innehåller aluminium ska undvikas (se avsnitt 6.2).


Cisplatin ska endast ges under övervakning av onkolog med erfarenhet från behandling med antineoplastisk cellgiftsbehandling. Stödutrustning ska finnas tillhanda för kontroll av anafylaktiska reaktioner.


Infusionslösningen får inte blandas med andra läkemedel eller tillsatser (se avsnitt 6.2).


Lämplig övervakning samt hantering av behandlingen och dess komplikationer är bara möjlig om det finns en adekvat diagnos och exakta behandlingsförutsättningar är tillgängliga.


Cisplatin har bevisats vara kumulativt ototoxiskt, nefrotoxiskt och neurotoxiskt. Cisplatinets toxiska verkan kan förstärkas om medlet används tillsammans med andra läkemedel som har toxiska effekter på nämnda organ eller system.


Följande parametrar och organfunktioner måste kontrolleras före, under och efter administration av cisplatin:


- Serumelektrolyter (kalcium, natrium, kalium och magnesium).


Dessa undersökningar måste upprepas veckovis under hela cisplatinbehandlingen.


Upprepad behandling med cisplatin måste uppskjutas till dess normalvärdesgränserna har uppnåtts för följande parametrar:




1. Nefrotoxicitet

Cisplatin framkallar svår kumulativ nefrotoxicitet. Nefrotoxiciteten kan minimeras med en urinproduktion på 100 ml/timme eller mer. Detta kan uppnås genom prehydrering med 2 liter av lämplig intravenös lösning och liknande hydrering efter behandling (rekommenderad mängd 2 500 ml/m2/24 timmar). Om riklig hydrering inte är tillräckligt för att upprätthålla adekvat urinproduktion kan ett osmotiskt diuretikum ges (t.ex. mannitol). Hyperurikemi och hyperalbuminemi kan öka benägenheten för cisplatin-framkallad nefrotoxicitet.


2. Neuropatier

Allvarliga fall av neuropatier har rapporterats.

Dessa neuropatier kan vara bestående och manifesteras genom parestesi, areflexi,förlust av proprioception och en känsla av vibrationer. Bortfall av motorisk funktion har också rapporterats. Neurologiska undersökningar ska utföras regelbundet. Särskild försiktighet ska iakttas för patienter med perfier neutropati som inte orsakats av cisplatin. Innan varje kur ska man fastställa att inga symtom på perifer neuropati föreligger.


3. Ototoxicitet

Ototoxicitet har observerats hos upp till 31 % av patienter som behandlades med en singeldos cisplatin om 50 mg/m2och manifesterar sig som tinnitus och/eller hörselnedsättning i högfrekvensområdet (4000 till 8000 Hz). En minskad förmåga att höra samtalstoner kan ibland förekomma. Ototoxiciteten kan vara mer uttalad hos barn som tar cisplatin. Hörselbortfall kan vara unilateralt eller bilateralt och tenderar att bli mer frekvent och allvarligt vid upprepade doser. Dövhet efter en startdos med cisplatin har dock rapporterats i sällsynta fall. Ototoxiciteten kan förstärkas av tidigare samtidig kranialbestrålning och kan ha ett samband med den maximala plasmakoncentrationen av cisplatin. Det är oklart om cisplatininducerad ototoxicitet är reversibel. Noggrann övervakning med audiometri ska utföras före behandlingsstart och innan efterföljande doser administreras. Vestibulär toxicitet har också rapporterats (se avsnitt 4.8, Biverkningar).


4. Allergiska reaktioner

Som för andra platinabaserade produkter kan det, vanligtvis under infusionen, förekomma överkänslighetsreaktioner som kräver att infusionen avbryts och att lämplig symtomatisk behandling ges. Korsreaktioner, ibland med dödlig utgång, har rapporterats för samtliga platinabaserade läkemedel. (Se Biverkningar och Kontraindikationer.)


Reaktioner liknande anafylaktiska reaktioner har observerats. Sådana kan hållas under kontroll med hjälp av antihistaminer, adrenalin och/ eller glukokortikoider.


5. Hepatisk funktion och hematologiska parametrar

Hematologiska parametrar och den hepatiska funktionen ska kontrolleras regelbundet.


6. Karcinogen potential

Enstaka fall av akut leukemi har rapporterats hos människa i samband med cisplatin-behandling, som då i allmänhet givits i kombination med andra leukemiframkallande medel. Cisplatin är mutagent i bakterier och ger upphov till kromosomskador i odlade djursceller. Karcinogenitet är möjlig men har inte påvisats. Cisplatin är teratogent och embryotoxiskt i möss.


7. Reaktioner vid injektionsstället

Reaktioner vid injektionsstället kan förekomma under administrering av cisplatin. På grund av risken för extravasering bör infusionsstället noggrant kontrolleras under administreringen av läkemedlet avseende möjlig infiltration. Det finns för närvarande ingen specifik behandling för extravasering.


VARNING


Detta cytostatiska medel har mer uttalad toxicitet än som är vanligt i antineoplastisk cellgiftsbehandling.


Njurtoxiciteten, som framför allt är kumulativ, är svår och kräver att särskilda försiktighetsåtgärder vidtas under administrering (se Biverkningar och Administrering).


Illamående och kräkningar kan vara intensiva och kräva behandling med antiemetika. Patienten ska också hållas under noggrann uppsikt avseende ototoxicitet, myelodepression och anafylaktiska reaktioner (se Biverkningar).


Beredning av infusionslösningen


Varning


Såsom vid beredning av andra potentiellt toxiska produkter ska försiktighetsåtgärder vidtas vid hantering av cisplatinlösning. Hudlesioner kan förekomma vid oönskad exponering för produkten. Handskar rekommenderas. Om cisplatinlösning kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta huden och slemhinnorna noggrant med tvål och vatten.


Lämpliga rutiner för manipulering och eliminering av cytostatiska medel ska följas.


Kontrollera att lösningen är klar och fri från partiklar före administrering till patienten.


Särskild försiktighet ska iakttas för patienter med akuta bakterie- eller virusinfektioner.


Män och kvinnor ska använda ett tillförlitligt preventivmedel under behandling och i minst 6 månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.6).


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Samtidig användning av benmärgshämmande läkemedel eller strålning förstärker cisplatinets benmärgshämmande verkan.


Förekomsten av nefrotoxicitet orsakad av cisplatin kan förstärkas genom samtidig behandling med hypertonimedel som innehåller furosemid, hydralazin, diazoxid eller propranolol.


Nefrotoxiskasubstanser

Samtidig administrering av nefrotoxiska läkemedel (t.ex. cefalosporiner, aminoglykosider, amfotericin B eller kontrastmedel) eller ototoxiska läkemedel (t.ex. aminoglykosider) förstärker cisplatinets toxiska effekter njurarna. Både under eller efter behandling med cisplatin förordas försiktighet med medel som huvudsakligen utsöndras via njurarna, t.ex. cytostatika som bleomycin och metotrexat, eftersom renalt clearance kan minska. Om cisplatin ges i kombination med bleomycin och vinblastin kan det leda till Raynauds sjukdom.


Njurtoxiciteten av ifosfamid kan förstärkas vid användning av cisplatin eller hos patienter som tidigare behandlats med cisplatin.


Vid behandling med cisplatin i kombination med bleomycin och etoposid har det i enstaka fall observerats en minskning av litiumnivåerna i blodet. Kontroll av litiumnivåerna i blodet rekommenderas därför.


Om cisplatin ges i kombination med allopurinol, kolchicin, probenecid eller sulfinpyrazon, kan doseringen av dessa läkemedel behöva justeras eftersom cisplatin ger förhöjda urinsyranivåer.


Om cisplatin ges i kombination med bleomycin och vinblastin kan det leda till Raynauds sjukdom.

I en studie rörande cancerpatienter med metastaserande eller avancerade tumörer medförde kombinationsbehandling med docetaxel och cisplatin fler allvarliga neurotoxiska effekter (dosrelaterade och sensoriska) än vad läkemedlen (i samma doser) skulle ha gjort var för sig.


Penicillamin och andra kelatkomplexbildare kan försämra cisplatinets verkan.


Vid samtidig användning av cisplatin och ciklosporin bör överdriven immunosuppression med risk för lymfoproliferation beaktas.


Ototoxiska substanser

Samtidig administrering av ototoxiska läkemedel (t.ex. aminoglykosier eller loop-diuretika) potentierar den toxiska effekten av cisplatin på hörseln. Med undantag för patienter som får högre cisplatindoser än 60 mg/m2, och vars urinproduktion är mindre än 1 000 ml per dygn, bör forcerad diures med loop-diuretika undvikas p.g.a. risken för skada på njurvägarna samt ototoxicitet.


Ifosfamid kan öka hörselnedsättning orsakad av cisplatin.


Försvagade levande vacciner

Vaccin mot gula febern är strängt kontraindicerat på grund av risken för fatala systemreaktioner (se avsnitt 4.3). På grund av risken för generaliserad sjukdom rekommenderas att om möjligt använda ett inaktivt vaccin.


Orala antikoagulantia

Vid samtidig användning av orala antikoagulantia rekommenderas det att kontinuerligt kontrollera INR.


Antihistaminer, fentiaziner m.fl

Samtidig administrering av antihistaminer, buklizin, cyklizin, loxapin, meklozin, fentiaziner, tioxantener eller trimetobensamider kan dölja ototoxicitetssymtom som yrsel och tinnitus.


Antiepileptika

Plasmakoncentrationen av antikonvulsiva läkemedel kan förbli subterapeutisk under cisplatinbehandling. Cisplatin kan reducera absorptionen av fenytoin, med försämrad anfallskontroll som följd, då fenytoin ges som underhållsbehandling. Det är strängt kontraindicerat att påbörja en ny antikonvulsiv behandling med fenytoin under cisplatinterapi (se avsnitt 4.3).


Pyridoxin i kombination med altretamin

I en randomiserad studie på behandling av avancerad ovarialcancer påverkades terapisvaret negativt när pyridoxin gavs i kombination med altretamin (hexametylmelamin) och cisplatin.


Paklitaxel

Behandling med cisplatin före paklitaxel-infusion kan minska paklitaxel-clearance med ca 33 %, vilket kan medföra att neurotoxiciteten förstärks.


Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Cisplatin kan vara toxiskt för fostret när det ges till en gravid kvinna. Djurstudier visar på reproduktionstoxicitet och transplacental karcinogenitet (se avsnitt 5.3). Cisplatin ska endast användas under graviditet om läkaren anser att risken för den enskilda patienten är kliniskt berättigad.


Under behandling med cisplatin och i minst 6 månader efter avslutad behandling ska lämpliga åtgärder vidtas för att undvika graviditet.


Amning

Cisplatin utsöndras i modersmjölk och patienter som behandlas med cisplatin bör därför inte amma.


Fertilitet

Genetisk konsultation rekommenderas om patienten önskar få barn efter avslutad behandling.


Då behandling med cisplatin kan orsaka bestående infertilitet rekommenderas att män som önskar bli fäder i framtiden söker rådgivning angående frysförvaring av sperma före behandlingen.

Preventivmedel till män och kvinnor

Män och kvinnor ska använda ett tillförlitligt preventivmedel under behandling och i minst 6 månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.6).


Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga studier har utförts.


På grund av biverkningarnas profil (centrala nervsystemet och vissa sinnesorgan) kan dessa ha mindre eller måttlig påverkan på förmågan att framföra och använda maskiner. Patienter som drabbas av dessa biverkningar (t.ex. dåsighet eller kräkningar) ska inte framföra fordon eller använda maskiner.


4.8 Biverkningar


Biverkningarna är dosberoende och kan ha kumulativ verkan.

De vanligast rapporterade biverkningarna (>10%) är hematologiska (leukopeni, trombocytopeni och anemi), avser magtarmkanalen (anorexi, illamående, kräkningar och diarée), hörselrubbningar (nedsatt hörsel), njurpåverkan (njursvikt, nefrotoxicitet, hyperurikemi) samt feber.


Allvarliga toxiska effekter på njurar, benmärg och öron har rapporterats hos upp till en tredjedel av patienter som fått en singeldos cisplatin. Effekterna är i allmänhet dosrelaterade och kumulativa. Ototoxicitet kan vara allvarligare hos barn.


Frekvenserna definieras enligt följande:


Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), frekvens okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).



Överkänslighet kan förekomma i form av utslag, urtikaria, erytem eller allergisk prurit.


Tabell över biverkningar rapporterade under klinisk prövning eller efter marknadsintroduktion av läkemedlet


Organsystem

Frekvens

Biverkningar

Infektioner och infestationer

Ingen känd frekvens

Infektioner a

Vanliga

Sepsis

Blodet och lymfsystemet

Mycket vanliga

Benmärgssvikt, trombocytopeni, leukopeni, anemi

Ingen känd frekvens

Positivt Coombs test (hemolytisk anemi)

Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)

Sällsynta

Akut leukemi

Immunsystemet

Mindre vanliga

Anafylaktoida reaktionerb Överkänslighet som presenterar sig som utslag, urticaria, erytem eller allergisk prurit.

Endokrina systemet

Ingen känd frekvens

Ökning av amylas i blodet,

abnorm insöndring av ADH.

Metabolism och nutrition

Ingen känd frekvens

Dehydrering, hypokalemi, hypofosfatemi, hyperurikemi, hypokalcemi, tetani, muskelkramper och/eller EKG-förändringar uppkommer som ett resultat av njurskador orsakade av cisplatin. Den tubulära

resorptionen av katjoner reduceras således.

Hyperkolesterolemi.

Ökat serumamylas.

Mindre vanliga

Hypomagnesemi

Mycket sällsynta

Ökade halter av järn i blodet

Mycket vanliga

Hyponatraemia

Centrala och perifera

nervsystemet

Ingen känd frekvens

Cerebrovaskulär sjukdom, hemorragisk stroke, ischemisk stroke, ageusi, cerebral arterit, Lhermittes symtom, myelopati, autonom neuropati

Sällsynta

Kramper, perifer neuropati, leukoencefalopati, reversibel posterior leukoencefalopati syndrom (RPLS)

Ögon

Ingen känd frekvens

Dimsyn, förvärvad färgblindhet, kortikal blindhet, optisk neurit, papillödem, retinal pigmentering

Öron och balansorgan

Mindre vanliga

Ototoxicitet

Ingen känd frekvens

Tinnitus, dövhet

Sällsynta

Patienten kan förlora förmågan att föra en normal konversation. Cisplatinframkallad hörselnedsättning kan vara allvarlig hos barn och äldre. (Se avsnitt 4.4.)

Hjärtat

Ingen känd frekvens

Hjärtsjukdom

Vanliga

Arytmi, bradykardi, takykardi

Sällsynta

Myokardinfarkt

Mycket sällsynta

Hjärtstillestånd

Blodkärl

Ingen känd frekvens

Trombotisk microangiopati (hemolytiskt uremiskt syndrom), Raynauds fenomen

Vanliga

Flebit vid injektionsstället

Magtarmkanalen

Ingen känd frekvens

Kräkning, illamående, anorexi, hicka, diarré

Mindre vanliga

Metallisk hinna på tandköttet

Sällsynta

Stomatit.

Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens

Ökad mängd av leverenzymer, förhöjda nivåer av bilirubin i blodet

Sällsynta

Minskade blodalbuminvärden

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga

Dyspné, lunginflammation, andningssvikt

Ingen känd frekvens

Pulmonär emboli

Hud och subkutan vävnad

Ingen känd frekvens

Hudutslag, alopeci

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ingen känd frekvens

Muskelkramper

Njurar och urinvägar

Ingen känd frekvens

Akut njursvikt, njursviktc, renal tubulär störning

Mycket vanliga

Hyperurikemi

Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Mindre vanliga

Abnormal spermatogenes och ovulering samt smärtsam gynekomasti

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Ingen känd frekvens

Pyrexi (mycket vanlig), asteni,

sjukdomskänsla, extravasaering vid injektionsställetd

*Källa för frekvensangivelser: Cisplatin Injection Company Core Data Sheet (CCDS), BMS, Pharmacovigilance & Epidemiology, 2 augusti 2010. Frekvenser som inte rapporterades i CCDS-dokumentet har tillagts från utvärderingsrapporten.


a: Komplikationer i form av infektioner har haft dödlig utgång hos vissa patienter.


b: Symtom som rapporterades för anafylaktoida reaktioner var till exempel ansiktsödem (PT-ansiktsödem), väsande andning, bronkospasm, takykardi, hypotension.


c: Förhöjning av blod-urea-kväve [BUN]- och kreatinin, förhöjda urinsyranivåer i serum och/eller minskning av kreatininclearance in ordnas under njurinsufficiens.


d: Lokala vävnadsskador som cellulit, fibros och nekros (vanlig), smärta (vanlig), ödem (vanlig) och erytem (vanlig) som följd av extravasering.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4. 9 Överdosering


Symtom på överdos kan utgöras av ovanstående biverkningar i förstärkt form. Fungerande vätsketillförsel och osmotisk diures omedelbart efter överdosen kan bidra till att minska toxiciteten.


Överdosering (≥200 mg/m2) kan ha direkt påverkan på andningscentrum med livshotande andningsrubbningar och störningar av syra-basbalansen till följd av att blodet passerar blod-hjärnbarriären.


Akut överdosering med cisplatin ge upphov till njur- och leversvikt, dövhet, ögontoxicitet (inklusive näthinneavlossning), betydande benmärgshämning, svårbehandlat illamående och kräkning och/eller neurit. Dödsfall kan inträffa.


Specifik antidot saknas. Även om hemodialys påbörjas fyra timmar efter överdosering har detta begränsad effekt med avseende på avlägsnande av cisplatin från kroppen på grund av snabb och hög grad av proteinbindning.


Behandling vid överdos består av generellt understödjande behandling



5.1.FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytostatiska/cytotoxiska ämnen, platinaföreningar

ATC-kod: L01XA01


Cisplatin är en icke organisk förening som innehåller en tungmetall [cis-diammindikloroplatina (II)]. Läkemedlet hämmar DNA-syntesen genom att bilda tvärbindningar. Protein- och RNA-syntes hämmas i mindre grad.


Även om Cisplatinets viktigaste verkningsmekansim verkar vara att hämma DNA-syntesen, kan andra verkningsmekanismer, t.ex. förstärkt tumörimmunogenicitet, bidra till den antineoplastiska laktiviteten. Cisplatinets onkolytiska egenskaper är jämförbara med alkylerande medel. Cisplatin har också immunosupprimerande, strålsensibiliserande och antimikrobiella egenskaper. Cisplatin verkar inte vara cellcykelspecifikt. Orsaken till cisplatinets cytotoxiska verkan är att det binder till samtliga DNA-baser, särskilt guanins och adenosins N-7-position.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Efter intravenös administrering sprids cisplatin snabbt till alla vävnader. Cisplatin tränger igenom det centrala nervsystemet i betydande utsträckning. Högst koncentrationer uppnås i lever, njurar, urinblåsa, muskelvävnader, hud, testiklar, prostata, bukspottkörtel och mjälte.


Efter intravenös administrering elimineras filtrerbart, icke proteinbundet cisplatin bifasiskt med inledande och terminala halveringstider på 10–20 minuter respektive 32–53 minuter. Eliminering av total mängd platina är trifasisk med halveringstider på 14 minuter, 274 minuter och 53 dagar.


90 % av cisplatinet binder till plasmaproteiner.


Utsöndring sker huvudsakligen genom urinet. 27–43 % av administrerad dos återfinns i urinen under de första 5 dagarna efter behandling. Platina utsöndras också i gallan.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Kronisk toxicitet

Kroniska toxicitetsmodeller visade tecken på njurskada, benmärgshämning, rubbningar i magtarmkanalen samt ototoxicitet.


Mutagenicitet och karcinogenitet

Cisplatin är mutagent i ett flertal in vitro och in vivo tester (bakterietestsystem, kromosomrubbningar i djurceller och i vävnadskultur). Långtidsstudier visar att cisplatin är karcinogent hos möss och råttor.


Reproduktionstoxicitet

Gonadhämning som medför amenorré eller azoospermi har observerats hos möss. Denna kan vara irreversibel och resultera i infertilitet. Hos råttor av honkön har cisplatin orsakad morfologiska förändringar av äggstockarna med partiell och reversibel infertilitet som följd.


Studier på råttor har visat att exponering under graviditet kan orsaka tumörer i vuxen avkomma.


Cisplatin är embryotoxiskt hos möss och råttor och missbildningar har rapporterats hos båda djurarterna. Cisplatin utsöndras i bröstmjölk.


6.1.FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Natriumklorid

Natriumhydroxid (för justering av pH-värdet)

Saltsyra (för justering av pH-värdet)

Vatten för injektionsvätskor


6.2 Inkompatibiliteter


Låt inte cisplatin komma i kontakt med aluminium. Cisplatin kan reagera med metalliskt aluminium och bilda en svart platinafällning. Användning av intravenösa set, nålar, katetrar och injektionssprutor av aluminium ska undvikas. Cisplatin sönderdelas i vätska i medium med låg kloridhalt. Kloridkoncentrationen ska motsvara minst 0,45 % natriumklorid.


Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Antioxidanter (t.ex. natriummetabisulfit), bikarbonater (natriumbikarbonat), sulfater, fluorouracil and paklitaxel kan göra cisplatin overksamt i infusionssystem.


Cisplatin ska endast spädas med de lösningsmedel som anges i avsnitt 6.6.


6.3 Hållbarhet


Oöppnad förpackning


3 år


Efter spädning


Efter spädning med de infusionsvätskor som anges i avsnitt 6.6 indikerar den kemiska och fysikaliska stabiliteten att Cisplatin, efter spädning med rekommenderad intravenös vätska, förblir stabilt i 24 timmar vid en rumstemperatur på +20–25°C. Utspädd lösning ska skyddas från ljus. Utspädd lösning ska inte frysas eller kylas.


Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör utspädd produkt användas omedelbart. Om läkemedlet inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning och spädning ska ske under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.


6.4 6.4.Särskilda förvaringsanvisningar


Före spädning

Förvara förpackningen i ytterkartongen. Ljuskänsligt. Förvaras i skydd mot kyla. Får ej frysas.


För förvaringsanvisningar för rekonstituerat och utspätt läkemedel (se avsnitt 6.3).


6.5 Förpackningstyp och innehåll


För 10 ml

10 ml brun injektionsflaska av glas typ I med grå klorbutylgummipropp förseglad med snäpplock med vit genomskinlig plombering/20 mm genomskinligt snäpplock.


För 25 ml

30 ml brun injektionsflaska av glas typ I med grå klorbutylgummipropp förseglad med snäpplock med vit genomskinlig plombering/20 mm genomskinligt snäpplock.


För 50 ml

50 ml brun injektionsflaska av glas typ I med grå klorbutylgummipropp förseglad med snäpplock med vit genomskinlig plombering/20 mm genomskinligt snäpplock.


För 100 ml

100 ml brun injektionsflaska av glas typ I med 20 mm, S127 – 4432/50 grå gummipropp förseglad med, 20 mm snäpplock med vit genomskinlig plombering/20 mm genomskinligt snäpplock.


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Beredning och hantering av produkten

Liksom med andra antineoplastiska medel är det viktigt att vara försiktig vid hantering av cisplatin. Produkten måste spädas före användning. Spädning ska endast ske under aseptisk förhållanden och utföras av utbildad personal på särskild plats avsedd för ändamålet. Bär skyddshandskar. Det är vikigt att vidta försiktighetsåtgärder för att undvika kontakt med ögon och slemhinna. Om läkemedlet trots detta kommer i kontakt med huden ska huden omedelbart tvättas med tvål och vatten. Stickningar, brännsår och rodnad har noterats i samband med hudkontakt. Om medlet kommer i kontakt med slemhinnor ska dessa sköljas med stora mängder rinnande vatten. Dyspné, bröstsmärtor, halsirritation och illamående har rapporterats efter inandning.


Gravida kvinnor ska undvika att komma i kontakt med cytostatika.


Exkret och uppkastningar måste kasseras försiktigt.

Kassera flaskan om lösningen är grumlig eller innehåller en fällning som inte löser upp sig.


En skadad flaska ska behandlas på samma sätt som kontaminerat avfall. Kontaminerat avfall ska lagras i soptunnor som särskilt märkts för ändamålet. Se avsnittet ”Destruktion”.


Beredning av den intravenösa administrationen

Ta nödvändig mängd lösning från flaskan och späd med minst en liter av följande lösningar:



Inspektera alltid injektionen före användning. Använd inte om lösningen inte är klar eller om det finns fällning i produkten. Administrera endast läkemedlet om det är en klar vätska som i stort sett är fri från partiklar.


LÅT INTE medlet komma i kontakt med injektionsutrustning som innehåller aluminium.

Medlet får INTE ges i outspädd form.


I fråga om mikrobiologisk, kemisk och fysisk stabilitet med användning av outspädda lösningar se avsnitt 6.3.


Destruktion

Allt material som använts för preparering och administrering eller som har varit i kontakt med cisplatin på något sätt ska kasseras i enlighet med lokala riktlinjer för cytotoxika. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4HF

Storbritannien


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE AV FÖRSÄLJNING


41829


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT

GODKÄNNANDE


2010-11-04/2015-06-03


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-02-24