iMeds.se

Colrefuz

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Colrefuz 500 mikrogram tabletter


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje tablett innehåller 500 mikrogram kolkicin


Hjälpämne med känd effekt:

En tablett innehåller 59 mg laktosmonohydrat (se avsnitt 4.4)


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Tablett


En vit till benvit, rund, 6 mm i diameter, platt tablett med fasade kanter, märkt med ”0,5” på ena sidan.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Vuxna


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Vuxna

Behandling av akut giktattack:


Startdos 1 mg (2 tabletter), åtföljt av 500 mikrogram (1 tablett) efter 1 timme.

Inga fler tabletter ska tas under de följande 12 timmarna.

Efter 12 timmar kan behandlingen vid behov fortsätta, med en maximal dos på 500 mikrogram (1 tablett) var åttonde timme tills symtomen har gått över.

Behandlingen ska avslutas när symtomen har gått över eller när sammanlagt 6 mg (12 tabletter) har tagits. Maximalt 6 mg (12 tabletter) ska tas under loppet av en behandling.

Efter att en behandling har avslutats ska en ny behandling inte påbörjas förrän tidigast efter 3 dagar (72 timmar).


Profylax mot giktattack vid behandlingsinitiering med allopurinol och urinsyrasänkande medel:

500 mikrogram två gånger dagligen.

Behandlingstiden ska bestämmas efter bedömning av faktorer så som skovfrekvens, längd på giktattack samt förekomst och storlek av tofi.


Patienter med nedsatt njurfunktion

Används med försiktighet hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion. Sänk dosen eller öka intervallerna mellan doserna för patienter med måttligt nedsatt njurfunktion. Dessa patienter ska monitoreras noggrant för biverkningar orsakade av kolkicin (se även avsnitt 5.2).

För patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion, se avsnitt 4.3.


Patienter med nedsatt leverfunktion

Används med försiktighet hos patienter med mild/måttligt nedsatt leverfunktion. Dessa patienter ska monitoreras noggrant för biverkningar orsakade av kolkicin. För patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion, se avsnitt 4.3.


Äldre

Används med försiktighet.


Administreringssätt

För oral administrering.

Tabletterna ska sväljas hela med ett glas vatten.


4.3 Kontraindikationer



4.4 Varningar och försiktighet


Kolkicin är potentiellt toxiskt så det är viktigt att inte överskrida den dos som är förskriven av läkare med relevant kunskap och erfarenhet.


Kolkicin har ett smalt terapeutiskt fönster. Behandlingen ska därför avslutas om toxiska symtom så som illamående, kräkningar, magsmärtor, diarré uppstår.


Kolkicin kan orsaka allvarlig benmärgsdepression (agranulocytos, aplastisk anemi, trombocytopeni). Förändringar i blodvärden kan ske gradvis eller väldigt plötsligt. Framförallt aplastisk anemi har en hög dödlighet. Regelbundna kontroller av blodbilden är väsentligt.

Om patienten påvisar tecken eller symtom som kan indicera bloddyskrasi, så som feber, stomitit, halsont, förlängd blödning, blåmärken eller hudbesvär ska behandling med kolkicin omedelbart avbrytas och en komplett hematologisk undersökning genomföras omgående.


Försiktighet bör iakttas vid:


Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion ska noggrant monitoreras för biverkningar orsakade av kolkicin (se avsnitt 5.2).


Samtidig administrering med P-gp hämmare och/eller måttliga eller kraftiga CYP3A4 hämmare kommer öka exponeringen av kolkicin, vilket kan leda till kolkicininducerad toxicitet, inklusive dödsfall. Om behandling med P-gp eller en måttlig eller kraftig CYP3A4 hämmare krävs hos patienter med normal njur- och lever funktion, rekommenderas en reducerad kolkicindos eller att avbryta kolkicinbehandlingen (se avsnitt 4.5).


Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorbtion.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Kolkicin är ett substrat för både CYP3A4 och transportproteinet P-gp. I närvaro av CYP3A4 eller P-gp hämmare, ökar kolkicinkoncentrationen i blodet. Toxicitet, inklusive dödliga fall, har rapporterats vid samtidig användning av CYP3A4 eller P-gp hämmare så som makrolider (klaritromycin och erytromycin), ciklosporin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, HIV-proteas hämmare, kalciumkanalblockerare (verapamil och diltiazem) och disulfiram (se avsnitt 4.4).


Kolkicin är kontraindicerat hos patienter med njur- och leverfunktionsnedsättning som tar en P-gp hämmare (t.ex ciklosporin, verapamil och kinidin) eller kraftig CYP3A4 hämmare (t ex. ritonavir, atazanavir, indinavir, klaritromycin, telitromycin, itrakonazol eller ketokonazol) (se avsnitt 4.3).


En minskad dos kolkicin eller avbruten kolkicinbehandling rekommenderas för patienter med normal njur- eller leverfunktion om det krävs en samtidig behandling med P-gp hämmare eller måttlig till kraftig CYP3A4 hämmare (se avsnitt 4.4). En 4-faldig reduktion i kolkicin dos rekommenderas vid samtidig administrering med P-gp hämmare och/eller kraftig CYP3A4 hämmare. En 2-faldig reduktion i kolkicin dos rekommenderas vid samtidig administrering med en måttlig CYP3A4 hämmare.


Omfattningen interaktioner med kraftig till måttlig CYP3A4 hämmare samt P-gp hämmare från in vivo-studier sammanfattas nedan:


Endos 0.6 mg kolkicin med eller utan:

Antal

% förändring i kolkicins farmakokinetiska parametrar

Guide för dosreduktion:

Cmax

AUC0-t

Kraftig CYP3A4 hämmare

Klaritromycin 250 mg 2 gånger/dag i 7 dagar


Ketokonazol 200 mg 2 gånger/dag i 5 dagar


Ritonavir 100 mg 2 gånger/dag i 5 dagar

N=23



N=24


N=18

297



190


267

339



287


345

Till ¼

Akut giktbehandling ska inte repeteras tidigare än efter 3 dagar.

Måttlig CYP3A4 hämmare

Verapamil ER 240 mg 1 gång/dag i 5 dagar


Diltiazem ER 240 mg 1 gång/dag i 7 dagar


Grapefruktjuice 240 ml 2 gånger/dag i 4 dagar

N=24


N=20


N=21

130


129


93

188


177


95

Till ½

Akut giktbehandling ska inte repeteras tidigare än efter 3 dagar.

Potent P-gp hämmare

Ciklosporin 100 mg endos

N=23

324

317

Till ¼

Akut giktbehandling ska inte repeteras tidigare än efter 3 dagar.

Med tanke på typen av biverkningar, måste försiktighet iakttas vid samtidig administrering med läkemedel som kan påverka blodvärdet eller ha negativ effekt på lever och/eller njurfunktion.


Dessutom reducerar substanser som cimetidin och tolbutamid metabolismen av kolkicin med ökade plasmanivåerna av kolkicin som följd.


Grapefruktjuice kan öka plasmakoncentrationen av kolkicin. Grapefruktjuice bör därför inte tas samtidigt som kolkicin.


Reversibel malabsorbtion av cyanokobalamin (vitamin B12) kan induceras genom en förändrad funktion av slemhinnorna i mag-tarmkanalen.


Risken för myopati och rabdomyolys ökas av att kombinera kolkicin med statiner, fibrater, ciklosporin eller digoxin.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Fertilitet

Administrering av kolkicin i djur inducerade en signifikant reduktion av fertiliteten.


Graviditet

Kolkicin är genotoxisk in vitro och in vivo och är teratogen i djurstudier (se avsnitt 5.3).

Kolkicin är därför kontraindicerad vid graviditet (se avsnitt 4.3).

Kvinnor i fertil ålder måste använda effektiv preventivmetod under behandling.


Amning

Kolkicin utsöndras i modersmjölken och användning är därför kontraindicerat för ammande kvinnor (se avsnitt 4.3).


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Inga detaljer finns angående kolkicins påverkan på förmågan att köra bil eller använda maskiner. Dock ska den möjliga dåsigheten och yrseln tas i beaktande.


4.8 Biverkningar


Följande biverkningar har observerats.

Frekvenserna listas under en av följande klassifikationer.


Mycket vanliga (1/10)

Vanliga (1/100, <1/10)

Mindre vanliga (1/1 000, <1/100)

Sällsynta (1/10 000, <1/1 000)

Mycket sällsynta (<1/10 000)

Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)


Blodet och lymfsystemet

Ingen känd frekvens: benmärgsdepression med agranulocytos, aplastisk anemi och trombocytopeni


Centrala och perifera nervsystemet

Ingen känd frekvens; perifer neurit, neuropati


Magtarmkanalen

Vanliga: buksmärta, illamående, kräkningar och diarré

Ingen känd frekvens: blödningar i mag-tarm kanalen


Lever och gallvägar

Ingen känd frekvens: leverskada


Hud och subkutan vävnad

Ingen känd frekvens: alopecia, utslag


Muskuloskeletala systemet och bindväv

Ingen känd frekvens: myopati och rabdomyolys


Njurar och urinvägar

Ingen känd frekvens: njurskada


Reproduktionsorgan och bröstkörtel

Ingen känd frekvens: amenorré, dysmenorré, oligospermi, azoospermi


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via


Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se.


4.9 Överdosering


Kolkicin har ett smalt terapeutiskt fönster och är extremt toxisk vid överdos. Patienter med särskilt föreliggande risk för toxicitet är patienter med njur eller leverfunktionsnedsättning, gastrointestinal eller hjärtsjukdom, och mycket gamla patienter.

Vid överdosering av kolkicin ska samtliga patienter, även om tidiga symptom uteblir, remitteras för omedelbar medicinsk bedömning.


Kliniskt:

Symtom på akut överdos kan vara fördröjd (i snitt med 3 timmar): illamående, kräkningar, buksmärta, blödande gastroenterit, vätskebrist, avvikande elektrolytnivåer, leukocytos och hypetension i allvarliga fall. Den andra fasen med livshotande komplikationer utvecklas inom 24 till 72 timmar efter administration av läkemedlet: multiorgansvikt, akut njursvikt, förvirring, koma, ökande perifer motor- och sensorisk neuropati, myokardit depression, pancytopeni, dysrytmia, andningssvikt, disseminerad intravasal koagulation. Dödsfall är vanligtvis ett resultat av andningssvikt och kardiovaskulär kollaps. Om patienten överlever, kan återhämtning återföljas av rebound leukocytos och reversibel alopeci som börjar ungefär en vecka efter första dosen.


Behandling:

Inget antidot finns.

Eliminering av toxiner genom magsköljning inom en timme efter akut förgiftning.

Överväg aktivt kol hos vuxna som har intagit mer än 0,1 mg/kg kroppsvikt inom 1 timme efter intag och till barn som har intagit någon mängd inom 1 timme efter intag.


Hemodialys har ingen effekt (hög skenbar distributionsvolym).

Noggrann klinisk och biologisk monitorering på sjukhus.

Symtomatisk och understödjande behandling: andningskontroll, upprätthållet blodtryck och cirkulation, justerad av vätske- och elektrolytbalans.


Den dödliga dosen varierar brett (7-65 mg som endos) för vuxna men är generellt cirka 20 mg.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Medel utan effekt på urinsyrametabolismen ATC kod: M04AC01


I den randomiserade, placebokontrollerade AGREE (Acute Gout flare receiving Colchicine Evaluuation) studien jämfördes låg och högdos kolkicin. Långvarig högdos kolkicinkur (4,8 mg under 6 timmar) jämfördes med placebo och med kort lågdoskur (1,8 mg under 1 timme, det vill säga 1,2 mg som följdes av 0,6 mg under 1 timme). Båda kolkicinkurerna var signifikant mer effektiva än placebo med 32,7 % patienter som svarade på behandling i högdosgruppen, 37,8% i lågdosgruppen och 15,5 i placebogruppen (P=0,034 och P=0,005 respektive dos jämfört med placebo). Resultatet vid primär 24 h och end poinvisar påöverlägsen säkerhet vid lågdos kolkicin, utan förlorad effekt, i förhållande till högdos kolkicin vid tidig akut giktattack (självadministrering inom 12 timmar från skov). Analysen av farmakokinetiken i denna studie visar att kolkicins plasmakoncentration minskade väsentligt från cirka 12 timmar efter administration i friska frivilliga.


Kolkicin profylax (0,6 mg två gånger dagligen) vid initiering av allopurinol mot kronisk giktartrit reducerade frekvensen och allvarlighetsgraden av akuta skov och reducerade sannolikheten av återkommande skov. Baserat på kliniska data så kan behandling kan fortgå upp till 6 månader. Framtida randomiserade kontrollerade studier behövs för att vidare evaluera skov-profylax för upp till 6 månader, efter 6 månader och långsiktigt över tid.


Kolkicins verkningsmekanism vid behandling av gikt är inte fullt förstådd. Kolkicin anses verka mot det inflammatoriska svaret mot uratkristaller, möjligtvis genom att inhibera migrationen av granulocyter till det inflammerade området. Kolkicins andra egenskaper så som interaktion med mikrotubili kan också bidra till dess verkan. Ungefär 12 timmar efter oral administrering startar effekten vilken är maximal efter 1 till 2 dagar.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Kolkicin absorberas snabbt och nästan fullständigt efter oral administration. Maximal plasmakoncentration nås vanligtvis efter 30 till 120 minuter. Den terminala halveringstiden är 3 till 10 timmar. Plasmaproteinbindningsgraden är ungefär 30%. Kolkicin metaboliseras delvis av levern och även delvis av gallan. Det ackumuleras i leukocyter. Kolkicin utsöndrar till stor del (80%) i oförändrar form och som metaboliter i avföring. 10-20% utsöndras i urin.


Njurfunktionsnedsättning

Kolkicin har en signifikant utsöndring i urin hos friska personer. Clearance av kolkicin minskar hos patienter med nedsatt njurfunktion. Total body clearance av kolkicin reducerades med 75% hos patienter med njursjukdom i slutfas med pågående dialys.


Njurfunktionsnedsättnings påverkan på kolkicins farmakokinetik utvärderades i en studie med patienter med familjär medelhavsfeber (FMF). 5 kvinnor och 4 män med (n=4) och utan (n=5) njurfunktionsnedsättning. Medelåldern var 30 år (mellan 19-42 år). Alla 5 patienter med njurfunktionsnedsättning hade biopsibevisad amyloidos; 4 stycken var på rutin hemodialys och 1 hade ett serumkreatinin CL på 15 ml/min. De kan därför klassificeras som att ha en allvarlig njurfunktionsnedsättning. Patienter fick 1 mg kolkicin förutom 1 patient med cirros som fick 500 mikrogram. En 4-faldig minskning i kolkicin CL observerades hos patienter med njurfunktionsnedsättning jämfört med de med normal njurfunktion (0,168 ±0,063 l/h/kg jämfört med 0,727 ±0,110 l/h/kg). Den terminala halveringstiden var 18.8 ± 0,2 h för patienter med allvarlig njurfunktionsnedsättning och 4,4 ±1,0 h för de med normal njurfunktion. Distributionsvolymen var snarlik mellan grupperna. Patienter med cirros hade ett 10-faldigt lägre CL jämfört med de patienter som hade normal njurfunktion.


Pediatrisk population

Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för barn.


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Genotoxicitet

I en studie indikerade ett bakteriellt test att kolkicin hade en liten mutagen effekt.

Dock visade två andra bakteriella test och ett test i drosophila melanogaster att kolkicin inte var mutagent.

Tester har visat att kolkicin inducerar kromosomal aberration och mikronukleus och därmed orsakar en viss DNA-skada.


Teratogenicitet

Tester i djur har visat att kolkicin är teratogent.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Laktosmonohydrat

Mikrokrystallin cellulosa

Pregelatinerad stärkelse

Natriumstärkelseglykolat

Magnesiumstearat


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år.


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Vit ogenomskinlig PVC/aluminium folie att trycka igenom


Blister: 20 och 100 tabletter


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion


Inga särskilda anvisningar för destruktion.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Actavis Group PTC ehf

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjördur

Island


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


MT nr: 51060


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2015-05-07


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-02-19