Cymevene
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Cymevene 500 mg pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning.
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje injektionsflaska innehåller 500 mg ganciklovir (som ganciklovirnatrium).
Efter beredning med 10 ml vatten för injektionsvätskor, innehåller varje ml 50 mg ganciklovir.
Hjälpämne(n) med känd effekt: cirka 43 mg natrium.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Pulver till koncentrat till infusionsvätska, lösning (pulver till koncentrat).
Vit till benvit fast kaka.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Cymevene är indicerat hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder för:
- behandling av cytomegalovirus
(CMV) sjukdom hos patienter med nedsatt
immunförsvar;
- profylax mot CMV-sjukdom hos patienter med läkemedelsinducerad immunsuppression (till exempel efter organtransplantation eller kemoterapi mot cancer).
Hänsyn bör tas till officiella riktlinjer avseende lämplig användning av antivirala medel.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Behandling av CMV-sjukdom hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder med normal njurfunktion
- Induktionsbehandling: 5 mg/kg ges som en intravenös infusion under en timme, var 12:e timme i 14 - 21 dagar.
- Underhållsbehandling: Hos patienter med nedsatt immunförsvar med risk för återfall kan underhållsbehandling ges. 5 mg/kg ges som en intravenös infusion under en timme, en gång dagligen 7 dagar i veckan eller 6 mg/kg en gång dagligen 5 dagar i veckan. Underhållsbehandlingens längd ska bestämmas individuellt och lokala behandlingsriktlinjer ska tas i beaktande.
- Behandling vid sjukdomsprogression: Alla patienter, hos vilka CMV-sjukdomen progredierar, antingen under pågående underhållsbehandling eller efter att behandling med ganciklovir har avslutats, kan återinsättas på behandling med samma dosering som vid induktionsbehandling.
Prevention av CMV-sjukdom hos vuxna och ungdomar från 12 års ålder med normal njurfunktion vid profylax eller preemptiv behandling
- Profylax:
5 mg/kg ges som en intravenös infusion under en timme, en gång dagligen 7 dagar i veckan eller 6 mg/kg en gång dagligen 5 dagar i veckan. Profylaxbehandlingens längd baseras på risken för CMV-sjukdom och lokala behandlingsriktlinjer ska tas i beaktande.
- Preemptiv behandling:
Induktionsbehandling: 5 mg/kg ges som en intravenös infusion under en timme, var 12:e timme i 7 - 14 dagar.
Underhållsbehandling: 5 mg/kg ges som en intravenös infusion under en timme, en gång dagligen 7 dagar i veckan eller 6 mg/kg en gång dagligen 5 dagar i veckan. Underhållsbehandlingens längd baseras på risken för CMV-sjukdom och lokala behandlingsriktlinjer ska tas i beaktande.
Nedsatt njurfunktion
För patienter med nedsatt njurfunktion ska ganciklovirdosen justeras utifrån kreatininclearance enligt nedanstående tabell (se avsnitt 4.4 och 5.2).
Dosjustering för patienter med nedsatt njurfunktion:
|
Kreatininclearance |
Induktionsdos |
Underhållsdos |
|
> 70 ml/min |
5,0 mg/kg var 12:e timme |
5,0 mg/kg/dag |
|
50 – 69 ml/min |
2,5 mg/kg var 12:e timme |
2,5 mg/kg/dag |
|
25 – 49 ml/min |
2,5 mg/kg/dag |
1,25 mg/kg/dag |
|
10 – 24 ml/min |
1,25 mg/kg/dag |
0,625 mg/kg/dag |
|
10 ml/min |
1,25 mg/kg 3 gånger/vecka efter hemodialys |
0,625 mg/kg 3 gånger/vecka efter hemodialys |
Uppskattat kreatininclearance kan beräknas från serumkreatinin enligt följande formel:
För män: (140 – ålder år) x (kroppsvikt kg)
(72) x (0,011 x serumkreatinin mikromol/l)
För kvinnor: 0,85 x värdet för män
Eftersom dosjustering rekommenderas hos patienter med nedsatt njurfunktion bör serumkreatinin eller uppskattade kreatininclearancenivåer följas.
Svår leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni och pancytopeni
Se avsnitt 4.4 innan behandling påbörjas.
Om antalet blodkroppar minskar markant under behandling med ganciklovir, bör behandling med hematopoetiska tillväxtfaktorer och/eller avbrott i behandlingen övervägas (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Äldre
Inga studier avseende effekt och säkerhet för ganciklovir för äldre har genomförts. Eftersom njurfunktionen minskar med åldern, ska ganciklovir administreras till äldre med särskild hänsyn till deras njurstatus (se avsnitt 4.2).
Pediatrisk population
Information om säkerhet och effekt för ganciklovir för barn under 12 års ålder, inklusive nyfödda, är begränsad (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.1). Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas. Behandlingsriktlinjer ska tas i beaktande.
Administreringssätt
Försiktighet:
Ganciklovir ska administreras som intravenös infusion under 1 timme med en koncentration som inte överstiger 10 mg/ml. Får inte administreras som snabb eller bolus intravenös injektion eftersom toxiciteten av ganciklovir kan öka på grund av för höga plasmanivåer.
Får inte administreras som intramuskulär eller subkutan injektion då detta kan leda till allvarlig vävnadsirritation på grund av ganciklovirlösningens höga pH-värde (11) (se avsnitt 4.8).
Den rekommenderade dosen, behandlingstidens längd och infusionshastigheteten får inte överstigas.
Cymevene är ett pulver till infusionsvätska, lösning. Efter beredning är Cymevene en färglös till lätt gulaktig lösning, i stort sett fri från synliga partiklar.
Infusionen ska ges i en ven med tillräckligt blodflöde, helst via en plastkanyl.
Anvisningar om beredning av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.6.
Försiktighetsåtgärder före hantering eller administrering av läkemedlet
Eftersom ganciklovir bör betraktas som potentiellt teratogent och karcinogent hos människa, ska försiktighet iakttas vid hantering (se avsnitt 6.6).
4.3 Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller valganciklovir eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Amning (se avsnitt 4.6).
4.4 Varningar och försiktighet
Korsöverkänslighet
På grund av likheter i den kemiska strukturen av ganciklovir och den för aciklovir och penciklovir, är en korsöverkänslighetsreaktion mellan dessa läkemedel möjlig. Försiktighet bör därför iakttas när Cymevene förskrivs till patienter med känd överkänslighet mot aciklovir och penciklovir (eller mot deras prodrugs, valaciklovir respektive famciklovir).
Mutagenicitet, teratogenicitet, karcinogenicitet, fertilitet och preventivmedel
Innan behandling med ganciklovir påbörjas, ska patienterna informeras om de potentiella riskerna för fostret. I djurstudier har ganciklovir visat sig vara mutagent, teratogent, aspermatogent, karcinogent och minska fertiliteten. Det anses sannolikt att ganciklovir orsakar temporär eller permanent hämning av spermatogenesen (se avsnitt 4.6, 4.8 och 5.3).
Ganciklovir ska därför betraktas som en potentiell teratogen och karcinogen hos människa med potential att orsaka fosterskador och cancer. Därför måste kvinnor i fertil ålder rådas att använda effektivt preventivmedel under behandling och i minst 30 dagar efter avslutad behandling. Män måste rådas att använda kondom under behandlingen, och i minst 90 dagar efter avslutad behandling, om det inte är säkert att den kvinnliga partnern inte riskerar att bli gravid (se avsnitt 4.6, 4.8 och 5.3).
Användning av ganciklovir kräver största försiktighet, särskilt i den pediatriska populationen beroende på dess potential att på lång sikt orsaka karcinogenicitet och reproduktionstoxicitet. Fördelarna av behandlingen ska då noggrant övervägas i varje enskilt fall och ska klart överväga riskerna (se avsnitt 4.2). Se behandlingsriktlinjer.
Myelosuppression
Cymevene bör användas med försiktighet på patienter med tidigare hematologisk cytopeni eller en sjukdomshistoria med läkemedelsrelaterad hematologisk cytopeni och på patienter som får strålbehandling.
Svår leukopeni, neutropeni, anemi, trombocytopeni, pancytopeni och benmärgsdepression har observerats hos patienter som behandlats med ganciklovir. Behandling skall inte starta om det absoluta neutrofilantalet är färre än 500 celler/mikroliter eller om antalet trombocyter är färre än 25000 celler/mikroliter eller om hemoglobinvärdet är lägre än 8 g/dl (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Det rekommenderas att komplett blodstatus inklusive trombocytvärden kontrolleras under behandlingen. Ytterligare hematologisk monitorering kan vara befogad för patienter med nedsatt njurfunktion. Under de 14 första dagarna av behandlingen rekommenderas att räkning av vita blodkroppar (företrädesvis som ett differentialtest) görs varannan dag. Hos patienter med låga neutrofilvärden vid behandlingsstart (<1000 neutrofiler/mikroliter), hos patienter som utvecklat leukopeni vid tidigare behandling med andra myelotoxiska substanser och hos patienter med nedsatt njurfunktion ska denna kontroll göras varje dag.
Hos patienter med svår leukopeni, neutropeni, anemi och/eller trombocytopeni rekommenderas att behandling med hematopoetiska tillväxtfaktorer och/eller dosuppehåll av ganciklovirbehandlingen övervägs (se avsnitt 4.2 och 4.8).
Nedsatt njurfunktion
Patienter med nedsatt njurfunktion löper en ökad risk för toxicitet (särskilt hematologisk toxicitet). Dosreduktion krävs (se avsnitt 4.2 och 5.2).
Användning med andra läkemedel
Kramper har rapporterats hos patienter som tar imipenem-cilastatin och ganciklovir. Ganciklovir ska inte användas tillsammans med imipenem-cilastatin såvida inte de förväntade fördelarna överväger de eventuella riskerna (se avsnitt 4.5).
Patienter som behandlas med ganciklovir och didanosin, läkemedel som är kända för att vara myelosuppressiva eller påverkar njurfunktionen, ska kontrolleras noga avseende tecken på ökad toxicitet (se avsnitt 4.5).
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller 2 mmol (43 mg) natrium per 500 mg-dos. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Farmakokinetiska interaktioner
Probenecid
Probenecid som gavs tillsammans med oralt ganciklovir resulterade i en statistisk minskning i njurclearance av ganciklovir, vilket ledde till en kliniskt signifikant ökad exponering. Sådan effekt förväntas också vid samtidig administrering av intravenöst ganciklovir och probenecid. Därför ska patienter som tar probenecid och Cymevene kontrolleras noggrant för ganciklovirtoxicitet.
Didanosin
Plasmakoncentrationerna av didanosin visade sig konsekvent öka när det gavs tillsammans med ganciklovir. Vid intravenösa doser om 5 och 10 mg/kg/dag observerades en ökning av AUC för didanosin med mellan 38% - 67%. Det var ingen kliniskt signifikant effekt på ganciklovirkoncentrationerna. Patienterna ska kontrolleras regelbundet för didanosintoxicitet (se avsnitt 4.4).
Mykofenolatmofetil, stavudin, trimetoprim och zidovudin
Inga signifikanta farmakokinetiska interaktioner observerades när ganciklovir administrerades i kombination med antingen mykofenolatmofetil, stavudin, trimetoprim eller zidovudin.
Andra antivirala läkemedel
Cytokrom P450 isoenzymer är inte inblandat i ganciklovirs farmakokinetik. Därför förväntas inga farmakokinetiska interaktioner med proteashämmare och icke-nukleosid omvänt transkriptas hämmare.
Farmakodynamiska interaktioner
Imipenem-cilastatin
Kramper har rapporterats hos patienter som tar ganciklovir och imipenem-cilastatin samtidigt. Dessa läkemedel ska inte användas samtidigt såvida inte de förväntade fördelarna överväger de eventuella riskerna (se avsnitt 4.4).
Andra eventuella läkemedelsinteraktioner
Toxiciteten kan öka när ganciklovir administreras samtidigt med andra läkemedel som är kända för att vara myelosuppressiva eller förknippas med nedsatt njurfunktion (såsom dapson, pentamidin, flucytosin, vinkristin, vinblastin, doxorubicin, amfotericin B, mykofenolatmofetil, trimetoprim/sulfametoxazol och hydroxiurea) så väl som nukleosidanaloger (inklusive zidovudin). Därför bör samtidig användning av dessa läkemedel och ganciklovir endast övervägas om den möjliga nyttan överväger möjliga risker (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Fertilitet
I djurstudier orsakade ganciklovir nedsatt fertilitet hos hanmöss och honmöss. Baserat på förekomsten av aspermatogenes vid exponering för ganciklovir vid terapeutiska nivåer i djurstudier, anses det sannolikt att ganciklovir kan orsaka temporär eller permanent hämning av human spermatogenes (se avsnitt 4.4).
Graviditet
Säkerhet för användning av ganciklovir på gravida kvinnor har inte fastställts. Ganciklovir diffunderar emellertid lätt genom den humana placentan. I djurstudier förknippades ganciklovir med reproduktionstoxicitet och teratogenicitet (se avsnitt 4.4 och 5.3). Därför ska ganciklovir inte användas till gravida kvinnor om inte det kliniska behovet för att behandla kvinnan överväger den potentiella teratogena risken för fostret.
Användning av preventivmedel hos män och kvinnor
Som en följd av den potentiella risken för reproduktionstoxicitet och teratogenicitet måste fertila kvinnor rådas att använda effektivt preventivmedel under behandlingen och i minst 30 dagar efter avslutad behandling. Manliga patienter måste rådas att använda kondom under behandlingen och i minst 90 dagar efter avslutad behandling med ganciklovir såvida det inte är säkert att den kvinnliga partnern inte riskerar att bli gravid (se avsnitt 4.4 och 5.3).
Amning
Det är okänt om ganciklovir utsöndras i human bröstmjölk, men möjligheten att ganciklovir utsöndras i bröstmjölk och orsakar allvarliga biverkningar hos det ammande barnet kan inte uteslutas. Därför måste amningen avbrytas under behandling med ganciklovir (se avsnitt 4.3).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Ganciklovir kan ha en påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner (se avsnitt 4.8).
4.8 Biverkningar
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Hos patienter som behandlas med ganciklovir är de allvarligaste och vanligaste biverkningarna hematologiska reaktioner och inkluderar neutropeni, anemi och trombocytopeni. Övriga biverkningar presenteras i tabellen nedan.
Tabell över biverkningar
|
Infektioner och infestationer: |
|
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Sepsis Cellulit Urinvägsinfektion Candidainfektion inklusive oral candidainfektion. |
|
|
Blodet och lymfsystemet: |
|
|
|
Mycket vanliga ( 1/10): |
Neutropeni Anemi |
|
|
Vanliga ( 1/100, <1/10): |
Trombocytopeni Leukopeni Pancytopeni |
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): |
Benmärgsdepression |
|
|
Sällsynta ( 1/10000, 1/1000) |
Agranulocytos* Aplastisk anemi* Granulocytopeni* |
|
|
Immunsystemet: |
|
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): |
Anafylaktisk reaktion |
|
|
Metabolism och nutrition: |
|
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Aptitlöshet Anorexi Viktminskning |
|
|
Psykiska störningar: |
|
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Depression Oro Förvirring Abnorma tankar |
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): |
Agitation Psykos |
|
|
Sällsynta ( 1/10000, 1/1000) |
Hallucinationer* |
|
|
Centrala och perifera nervsystemet: |
|
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Huvudvärk |
|
|
|
Sömnlöshet Dysgeusi (smakstörning) Hypestesi Parestesi Perifer neuropati Kramper Yrsel |
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): |
Tremor |
|
|
Ögon: |
|
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Makulaödem Näthinneavlossning Glaskroppsstörning Ögonvärk |
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): |
Synrubbning Konjunktivit |
|
|
Öron och balansorgan: |
|
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Öronvärk |
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, <1/100): |
Dövhet |
|
|
Hjärtat: |
|
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): |
Hjärtarytmi |
|
|
Blodkärl: |
|
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): |
Hypotoni |
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: |
|
|
|
Mycket vanliga ( 1/10): |
Dyspné |
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Hosta |
|
|
Magtarmkanalen: |
|
|
|
Mycket vanliga ( 1/10): |
Diarré |
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Illamående Kräkningar Buksmärta Övre buksmärta Förstoppning Gasbildning Dysfagi Dyspepsi |
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): |
Utspänd buk Munsår Pankreatit |
|
|
Lever och gallvägar: |
|
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Onormal leverfunktion Förhöjda alkaliska fosfataser i blod Förhöjt aspartat-aminotransferas |
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): |
Förhöjt alanin-aminotransferas |
|
|
Hud och subkutan vävnad: |
|
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Dermatit Nattliga svettningar Klåda |
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): |
Alopeci Urtikaria Torr hud |
|
|
Sällsynta ( 1/10000, 1/1000) |
Hudutslag* |
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv: |
|
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Ryggsmärta Myalgi Artralgi Muskelkramper |
|
|
Njurar och urinvägar: |
|
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Minskat renalt kreatininclearance Nedsatt njurfunktion Ökat blodkreatinin |
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): |
Hematuri Njursvikt |
|
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel: |
|
|
|
Mindre vanliga ( 1/1000, < 1/100): |
Manlig infertilitet |
|
|
Allmänna symtom och symtom vid administreringsstället: |
|
|
|
Vanliga ( 1/100, < 1/10): |
Trötthet Feber Frossa Smärta Bröstsmärta Sjukdomskänsla Asteni Reaktion vid injektionsstället |
|
Notera: Valganciklovir är en pro-drug till ganciklovir och biverkningar som förknippas med valganciklovir kan förväntas att förekomma med ganciklovir. Oralt ganciklovir är inte längre tillgängligt men biverkningar som rapporterats vid användning av oralt ganciklovir kan också förväntas att förekomma hos patienter som får ganciklovir intravenöst. Därför är biverkningar som rapporterats med intravenöst eller oralt ganciklovir eller valganciklovir inkluderade i biverkningstabellen.
*Frekvenserna av dessa biverkningar härrör från erfarenheter efter marknadsintroduktionen, alla andra frekvenskategorier är baserade på frekvensen som rapporterats i kliniska prövningar.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Neutropeni
Risken för neutropeni är inte förutsägbar baserat på antalet neutrofiler före behandling. Neutropeni förekommer vanligtvis under den första eller andra veckan med induktionsbehandling och efter administrering av en kumulativ dos av ≤ 200 mg/kg. Antalet blodkroppar normaliseras vanligtvis inom 2 till 5 dagar efter avslutad behandling eller dosreduktion (se avsnitt 4.4).
Trombocytopeni
Patienter med lågt antal blodplättar vid behandlingsstart (<100 000/ml) har en ökad risk för att utveckla trombocytopeni. Patienter med iatrogen immunsuppression på grund av behandling med immunsuppressiva läkemedel löper en högre risk för trombocytopeni än patienter med AIDS (se avsnitt 4.4). Svår trombocytopeni kan förknippas med potentiellt livshotande blödning.
Kramper
Kramper har rapporterats hos patienter som tar imipenem-cilastatin och ganciklovir (se avsnitt 4.4 och 4.5).
Näthinneavlossning
Denna biverkning har endast rapporterats i studier med AIDS-patienter som behandlats med Cymevene för CMV-retinit.
Reaktioner vid injektionsstället
Reaktioner vid injektionsstället är vanligt förekommande hos patienter som får ganciklovir. Cymevene ska administreras enligt rekommendationen i avsnitt 4.2 för att minska risken för lokal vävnadsirritation.
Pediatrisk population
Formella säkerhetsstudier med ganciklovir har inte genomförts på barn under 12 år men baserat på erfarenhet med valganciklovir, en pro-drug till ganciklovir, är den övergripande säkerhetsprofilen av det aktiva läkemedlet likvärdig hos pediatriska patienter och vuxna patienter. Frekvensen av vissa biverkningar såsom feber och buksmärta, vilka kan vara karaktäristiska för den pediatriska populationen, förekommer emellertid oftare hos pediatriska patienter än hos vuxna patienter. Neutropeni förekommer också oftare hos pediatriska patienter, men det finns ingen korrelation mellan neutropeni och infektiösa biverkningar hos den pediatriska populationen.
Endast begränsade uppgifter finns tillgängliga för nyfödda och spädbarn med HIV/AIDS eller symtomatisk kongenital CMV-infektion som behandlats med valganciklovir eller ganciklovir. Säkerhetsprofilen tycks emellertid vara överensstämmande med den kända säkerhetsprofilen för valganciklovir/ganciklovir.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är
viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet
godkänts. Det gör det möjligt att
kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso-
och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt
biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Symtom
Rapporter om överdosering med i.v. ganciklovir, vissa med dödlig utgång, har inkommit från kliniska prövningar och efter marknadsintroduktionen. Majoriteten av rapporterna var antingen inte förknippade med någon biverkning, eller inkluderade en eller flera av biverkningarna som listas nedan:
- Hematologisk toxicitet: myelosuppression inkluderande pancytopeni, medullär aplasi, leukopeni, neutropeni, granulocytopeni
- Hepatotoxicitet: hepatit, leverfunktionsrubbning
- Njurtoxicitet: försämring av hematuri hos en patient med tidigare njurfunktionsnedsättning, akut njursvikt, förhöjt kreatinin
- Gastrointestinal toxicitet: buksmärta, diarré, kräkningar
- Neurotoxicitet: generaliserad tremor, kramper
Behandling
Ganciklovir avlägsnas genom hemodialys, därför kan hemodialys vara till nytta för att reducera läkemedelsexponeringen hos patienter som får en överdos av ganciklovir (se avsnitt 5.2).
Ytterligare information om särskilda populationer
Nedsatt njurfunktion: Det förväntas att en överdos av ganciklovir kan resultera i ökad njurtoxicitet hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).
Pediatrisk population
Ingen specifik information finns tillgänglig.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk, direktverkande virushämmande medel, nukleosider och nukleotider exkluderande omvänt transkriptashämmare, ATC-kod: J05AB06.
Verkningsmekanism
Ganciklovir är en syntetisk analog av 2’-deoxiguanosin som hämmar replikation av herpesvirus både in vitrooch in vivo. Känsliga humanvirus inkluderar humant cytomegalovirus (HCMV), herpes simplex-virus-1 och -2 (HSV-1 och HSV-2), humant herpesvirus-6, -7 och -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr-virus (EBV), varicella-zoster-virus (VZV) och hepatit B-virus. Kliniska studier har begränsats till utvärdering av effekt hos patienter med CMV-infektion.
Hos CMV-infekterade celler fosforyleras ganciklovir initialt till ganciklovirmonofosfat av virusproteinkinas, UL97. Ytterligare fosforylering sker med hjälp av flera cellulära kinaser till ganciklovirtrifosfat, som sedan långsamt metaboliseras intracellulärt. Metabolism av trifosfat har visat sig förekomma i HSV- och HCMV-infekterade celler med halveringstider på 18 respektive 6 - 24 timmar efter avlägsnande av extracellulärt ganciklovir. Eftersom fosforyleringen i hög grad är beroende av viruskinas, sker fosforylering av ganciklovir huvudsakligen hos virusinfekterade celler.
Ganciklovirs virostatiska aktivitet beror på hämningen av syntesen av virus-DNA genom: (1) kompetitiv hämning av inkorporering av deoxiguanosintrifosfat i DNA genom DNA-polymeras, och (2) inkorporering av ganciklovirtrifosfat i virus-DNA, vilket medför att ytterligare förlängning av virus-DNA avbryts, eller blir mycket begränsad.
Antiviral aktivitet
Den antivirala aktiviteten in vitromätt som IC50för ganciklovir mot CMV är inom området 0,08 mikroM (0,02 mikrogram/ml) till 14 mikroM (3,57 mikrogram/ml).
Klinisk effekt och säkerhet
Virusresistens
Möjligheten av virusresistens bör övervägas hos patienter som upprepat visar svagt kliniskt svar eller har ihållande viral utsöndring under behandling.
Virusresistens mot ganciklovir kan uppkomma genom selektion av mutationer i viruskinasgenen (UL97), som svarar för monofosforylering av ganciklovir och/eller genom viruspolymerasgenen (UL54). Virus som innehåller mutationer i UL97-genen är endast resistenta mot ganciklovir, medan virus med mutationer i UL54-genen är resistenta mot ganciklovir men kan visa korsresistens till andra antivirala medel som också verkar på viruspolymeras.
Pediatrisk population
I en prospektiv studie fick 36 pediatriska patienter (i åldern 6 månader – 16 år) med gravt nedsatt immunförsvar med HIV och CMV-infektion intravenöst ganciklovir i en dos om 5 mg/kg per dag i 2 dagar följt av oralt ganciklovir i medeltal i 32 veckor. Ganciklovir var effektivt med en toxicitetsprofil som liknar den som sågs hos vuxna. Ganciklovir förknippades med en minskad detektion av CMV genom odling eller polymeraskedjereaktion. Neutropeni var den enda svåra biverkningen som observerades under studien och trots att behandlingen inte behövde avbrytas hos något av barnen, behövde 4 behandling med granulocytkoloni-stimulerande faktor (G-CSF) för att bibehålla absolut neutrofilantal >400 celler/mm3.
I en retrospektiv studie fick 122 pediatriska levertransplanterade patienter (i åldern 16 dagar – 18 år, medianålder 2,5 år) intravenöst ganciklovir 5 mg/kg två gånger dagligen i minst 14 dagar följt av preemptiv CMV PCR monitorering. Fyrtiotre patienter bedömdes ha hög risk för CMV och 79 ha normal risk. Asymtomatisk CMV-infektion detekterades genom PCR hos 34,4% av patienterna och var mer sannolikt hos högriskpatienterna jämfört med normalriskpatienterna (58,1% jämfört med 21,8%, p = 0,0001). Tolv patienter (9,8%) utvecklade CMV-sjukdom (8 högrisk jämfört med 4 normalrisk, p = 0,03). Tre patienter utvecklade akut avstötning inom 6 månader efter detektion av CMV, men CMV föregicks av avstötning hos 13 patienter. Det var inga dödsfall till följd av CMV. Totalt 38,5% av patienterna fick inte antivirala läkemedel efter den initiala postoperativa profylaxen.
I en retrospektiv analys jämfördes säkerhet och effekt av ganciklovir med valganciklovir hos 92 njur- och/eller levertransplanterade pediatriska patienter (i åldern 7 månader – 18 år, medianålder 9 år). Alla barn fick intravenöst ganciklovir 5 mg/kg två gånger dagligen i 2 veckor efter transplantationen. Barnen som behandlades före år 2004 fick oralt granciklovir 30 mg/kg/dos upp till 1 g/dos tre gånger dagligen (n = 41), medan barnen som behandlades efter 2004 fick valganciklovir upp till 900 mg en gång dagligen (n = 51). Den övergripande incidensen av CMV var 16% (15/92 patienter). Tiden till att CMV-infektion inträffade var jämförbar i båda grupperna.
I en randomiserad, kontrollerad studie fick 100 nyfödda (≤1 månads ålder) med asymtomatisk kongenital CMV-sjukdom med CNS-påverkan intravenöst ganciklovir 6 mg/kg var 12:e timme i 6 veckor eller ingen behandling alls. Av de 100 patienterna som inkluderades uppfyllde 42 alla studiekriterier och hade audiometrisk utvärdering både vid studiestart och vid uppföljning efter 6 månader. Av dessa fick 25 patienter ganciklovir och 17 fick ingen behandling. Tjugoen av 25 patienter som fick ganciklovir fick förbättrad hörsel eller bibehöll normal hörsel från studiestart till 6 månader jämfört med 10/17 kontrollpatienter (84% respektive 59%, p = 0,06). Ingen av patienterna som fick ganciklovir fick försämrad hörsel från studiestart till 6 månader, jämfört med 7 kontrollpatienter (p <0,01). Vid ett år efter studiestart hade 5/24 patienter som fått ganciklovir och 13/19 kontrollpatienter fått försämrad hörsel (p <0,01). Under studiens gång fick 29/46 patienter som behandlats med ganciklovir neutropeni, jämfört med 9/43 kontrollpatienter (p <0,1). Det var 9 dödsfall under studien, 3 i ganciklovirgruppen och 6 i kontrollgruppen. Inget dödsfall var relaterat till studieläkemedlet.
I en fas III, randomiserad, kontrollerad studie med 100 nyfödda barn (i åldern 3 - 33 dagar, medianålder 12 dagar) med svår symtomatisk kongenital CMV med CNS påverkan fick patienterna antingen intravenöst ganciklovir 6 mg/kg två gånger dagligen i 6 veckor (n = 48) eller ingen antiviral behandling (n = 52). Spädbarnen som fick ganciklovir fick förbättrad utveckling av nervsystemet vid 6 och 12 månader jämfört med de som inte fick antiviral behandling. Trots att de som fick ganciklovir hade mindre försenad utveckling och mer normal neurologisk utveckling, var de flesta fortfarande efter i vad som anses vara normal utveckling vid 6 veckor, 6 månader och 12 månaders ålder. Säkerheten utvärderades inte i den här studien.
En retrospektiv studie undersökte effekten av antiviral behandling hos spädbarn med sent debuterande hörselnedsättning och kongenital CMV-infektion (i åldern 4 - 34 månader, medelålder 10,3 ± 7,8 månader, medianålder 8 månader). I studien ingick 21 spädbarn med normal hörsel vid födseln men som senare utvecklade hörselnedsättning. Den antivirala behandlingen bestod antingen av:
- Intravenöst ganciklovir 5 mg/kg dagligen i 6 veckor följt av oralt valganciklovir 17 mg/kg två gånger dagligen i 6 veckor och därefter dagligen tills 1 års ålder, eller
- Oralt valganciklovir 17 mg/kg två gånger dagligen i 12 veckor och därefter dagligen i 9 månader
Ingen av barnen behövde kokleaimplantat och hörselnedsättningen förbättrades i 83% av öronen som hade hörselnedsättning vid studiestart. Neutropeni var den enda biverkningen som rapporterades och ingen patient behövde avbryta behandlingen.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Farmakokinetiska egenskaper av ganciklovir har utvärderats på HIV- och CMV-seropositiva patienter, patienter med AIDS och CMV-retinit samt hos patienter med organtransplantat.
Distribution
Distributionsvolymen av intravenöst administrerat ganciklovir är korrelerat till kroppsvikt. Distributionsvolymen vid steady state är mellan 0,54 - 0,87 l/kg. Bindningen till plasmaproteriner var 1% - 2% vid ganciklovirkoncentrationerna på 0,5 och 51 mikrog/ml. Ganciklovir penetrerar cerebrospinalvätskan, där koncentrationerna som observerades nådde 24% - 67% av plasmakoncentrationerna.
Metabolism
Ganciklovir metaboliseras inte i någon större utsträckning.
Eliminering
Ganciklovir elimineras huvudsakligen genom renal utsöndring via glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion av oförändrat ganciklovir. Hos patienter med normal njurfunktion återfanns mer än 90% av intravenöst administrerat ganciklovir oförändrat i urinen inom 24 timmar. Medelvärdet för systemiskt clearance varierade mellan 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (n = 15) till 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (n = 6) och renalt clearance varierade mellan 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (n = 15) till 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (n = 20) som motsvarade 90% - 101% av administrerat ganciklovir. Halveringstiden hos patienter utan nedsatt njurfunktion varierade mellan 2,73 ± 1,29 (n = 6) till 3,98 ± 1,78 timmar (n = 8).
Linjäritet/icke-linjäritet
Intravenöst ganciklovir uppvisar linjär farmakokinetik inom intervallet 1,6 – 5,0 mg/kg.
Patienter med nedsatt njurfunktion
Totalt plasmaclearance av ganciklovir är linjärt korrelerat med kreatininclearance. Hos patienter med mild, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion var medelvärdet för systemisk clearance 2,1, 1 och 0,3 ml/min/kg. Patienter med nedsatt njurfunktion har en ökad elimineringshalveringstid och, beroende på njurfunktion, varierar den från cirka 6 till 17 timmar (se avsnitt 4.2 för dosjustering hos patienter med nedsatt njurfunktion).
|
Serumkreatinin (mol/l) |
Kreatininclearance |
Medelvärdet för systemisk
plasmaclearance för ganciklovir |
Medelvärdet för halveringstid i plasma för ganciklovir (timmar) |
|
125 |
70 |
208 |
3,0 |
|
125175 |
5069 |
102 |
4,8 |
|
176350 |
2549 |
87 |
5,5 |
|
350 |
1024 |
34 |
11,5 |
Patienter med nedsatt njurfunktion som genomgår hemodialys
Hemodialys minskar plasmakoncentrationerna av ganciklovir med cirka 50% efter intravenös administrering under en 4 timmar lång hemodialysbehandling.
Under intermittent hemodialys uppskattades clearance för ganciklovir ligga mellan 42 - 92 ml/min, som gav en halveringstid mellan 3,3 - 4,5 timmar under dialys. Fraktionen av ganciklovir som avlägsnades vid ett dialystillfälle varierade mellan 50% till 63%. En uppskattning av clearance för ganciklovir vid kontinuerlig dialys var lägre (4,0 - 29,6 ml/min) men resulterade i ett större avlägsnande av ganciklovir över ett dosintervall.
Pediatrisk population
Farmakokinetiken av intravenöst ganciklovir undersöktes hos spädbarn i åldrarna 2 - 49 dagar efter doser på 4 mg/kg (n = 14) och 6 mg/kg (n = 13). Medelvärdet för Cmaxvar 5,5 ± 6 mikrog/ml vid 4 mg/kg och 7,0 ± 1,6 mikrog/ml vid 6 mg/kg. Medelvärden för steady state distributionsvolym (0,7 l/kg) och systemisk clearance (3,15 0,47 ml/min/kg vid 4 mg/kg och 3,55 0,35 ml/min/kg vid 6 mg/kg) var jämförbara med de som sågs hos vuxna med normal njurfunktion.
Farmakokinetiken av intravenöst ganciklovir studerades också på spädbarn och barn med normal njurfunktion i åldrarna 9 månader – 12 år. De farmakokinetiska egenskaperna av ganciklovir var desamma efter en singeldos som vid upprepade (var 12:e tim) intravenösa doser med 5 mg/kg. Exponeringen mätt som medelvärdet för AUC0-på dag 1 och dag 14 var 19,4 7,1 respektive 24,1 14,6 mikrog tim/ml och motsvarande värden för Cmaxvar 7,59 3,21 mikrog/ml (dag 1) och 8,31 4,9 mikrog/ml (dag 14). Denna variationsbredd av exponeringsvärden var jämförbara med de som observerats hos vuxna. Motsvarande medelvärde för systemisk clearance, medelvärde för renalt clearance och medelvärde för elimineringshalveringstiden var 4,66 1,72 ml/min/kg, 3,49 2,40 ml/min/kg respektive 2,49 0,57 timmar. Farmakokinetiken för intravenöst ganciklovir hos spädbarn och barn var jämförbar med den hos nyfödda barn och vuxna.
Äldre
Inga studier har genomförts på vuxna över 65 års ålder.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Ganciklovir var mutagent i lymfomceller från mus och klastogent i mammalieceller. Resultaten stämmer överens med den positiva karcinogenicitetsstudien på mus med ganciklovir. Ganciklovir är en potentiell karcinogen.
Ganciklovir orsakar nedsatt fertilitet och är teratogent i djur. Baserat på djurstudier, där aspermatogenes inducerats vid systemexponering av ganciklovir under terapeutisk nivå, anses det sannolikt att ganciklovir kan orsaka en hämning av human spermiebildning.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Natriumhydroxid (för pH-justering)
Saltsyra (för pH-justering)
6.2 Inkompatibiliteter
Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel förutom de som anges i avsnitt 6.6. Använd inte bakteriostatiskt vatten för injektionsvätskor som innehåller parabener (parahydroxibensoater) eftersom dessa är inkompatibla med Cymevene och kan orsaka utfällning.
6.3 Hållbarhet
3 år
Efter beredning:
Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats för den beredda produkten i 12 timmar vid 25C efter upplösning i vatten för injektionsvätskor. Får ej förvaras i kylskåp eller frys.
Ur mikrobiologisk synvinkel bör den beredda lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstiden och förvaringsbetingelserna före användning.
Efter spädning:
Kemisk och fysikalisk stabilitet har visats i 24 timmar vid 2 - 8C (får ej frysas).
Ur mikrobiologisk synvinkel ska Cymevene infusionsvätska användas omedelbart. Om det inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstiden och förvaringsbetingelserna före användning och ska inte vara längre än 24 timmar vid 2 - 8C, såvida inte beredning och spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
För förvaringsbetingelser efter beredning och efter spädning av läkemedlet, se avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Singeldos injektionsflaskor i glas på 10 ml med fluororesin-laminerad gummipropp och aluminiumförslutning med snäpplock.
Tillgänglig i förpackningar med 1 injektionsflaska eller 5 injektionsflaskor.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Försiktighet ska iakttas vid handhavandet av Cymevene.
Eftersom Cymevene anses vara en potentiell teratogen och karcinogen i människa ska försiktighet iakttas vid handhavandet. Undvik inandning och att pulvret i injektionsflaskan eller färdigberedd lösning kommer i direkt kontakt med hud eller slemhinnor. Cymevene lösningar är basiska (pH11). Om kontakt med hud och slemhinnor skulle inträffa tvätta noggrant med tvål och vatten, skölj ögonen noggrant med vanligt vatten.
Beredning av koncentrat
Aseptisk teknik ska genomgående användas vid beredning av frystorkat Cymevene.
1. Ta bort snäpplocket så att den centrala delen av
gummiproppen blir synlig. Dra upp 10 ml vatten för
injektionsvätskor i en spruta och injicera därefter innehållet
långsamt i injektionsflaskan genom mitten av gummiproppen med nålen
pekande mot injektionsflaskans vägg. Använd inte bakteriostatiskt vatten för injektionsvätskor
som innehåller parabener (parahydroxibensoat) eftersom dessa är
inkompatibla med Cymevene.
2. Snurra injektionsflaskan försiktigt för att säkerställa
att pulvret blir ordentligt uppblött.
3.
Rotera/snurra injektionsflaskan försiktigt i några minuter för att
erhålla en klar lösning.
4. Det färdigberedda koncentratet ska undersökas noggrant för att säkerställa att pulvret är upplöst och att koncentratet praktiskt taget är fritt från synliga partiklar innan spädning med kompatibel spädningsvätska. Berett koncentrat av Cymevene varierar i färg från färglös till ljusgul.
För förvaringsanvisningar av berett koncentrat, se avsnitt 6.3.
Beredning av färdigspädd infusionsvätska
Baserat på patientens vikt ska lämplig volym av koncentrat dras upp med en spruta från injektionsflaskan och spädas ytterligare med en lämplig infusionsvätska. Tillsätt 100 ml spädningsvätska till den beredda lösningen. Infusionskoncentrationer högre än 10 mg/ml rekommenderas inte.
Natriumklorid, glukos 5%, Ringer lösning eller Ringer Laktat lösning har fastställts vara kemiskt och fysikaliskt blandbara med Cymevene.
Cymevene ska inte blandas med andra intravenösa produkter.
Den spädda infusionsvätskan ska därefter infunderas intravenöst under 1 timme enligt anvisningar i avsnitt 4.2. Får inte administreras som intramuskulär eller subkutan injektion eftersom det kan leda till allvarlig vävnadsirritation på grund av det höga pH-värdet (11) på ganciklovir lösning.
För förvaringsanvisningar av spädd infusionsvätska, se avsnitt 6.3.
Destruktion
Endast för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Roche AB
Box 47327
100 74 Stockholm
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
10934
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 17 mars 1989
Datum för den senaste förnyelsen: 17 mars 2009
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-09-08
Ytterligare information om detta läkemedel finns på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se
16