PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Diazepam Pilum 5 mg tablett

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Diazepam 5 mg.

Hjälpämne med känd effekt: Varje tablett innehåller 14 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett.

Vit, rund, flat tablett med brytskåra på ena sidan.

Tablettens höjd är 2,5-2,7 mm och diametern är 7 mm.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Diazepam påverkar de vid ångestsyndrom vanliga symtomen ängslan, ångest, rastlöshet och därav följande sömnsvårigheter. Vid depressioner med inslag av nämnda symtom kan Diazepam Pilum ges i kombination med antidepressiva farmaka. Delirium tremens, predeliriösa till­stånd och akuta abstinenssymtom i samband med alkoholmissbruk. Cerebralt och perifert betingade muskelspasmer. Premedicinering.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Dos och doseringsintervall skall individualiseras med hänsyn till bl a indikation och ålder. Vid kontinuerlig behandling bör, då önskad effekt uppnåtts, minsta effektiva dos provas ut.

Riktlinjer:

Vuxna: som anxiolytikum ges initialt en låg dos, t ex 2 eventuellt 5 mg vid behov upp till 3 gånger dagligen. Vid svåra ångest- och orostillstånd kan dock betydligt högre doser vara indicerade. Vid samtidiga sömnsvårigheter ges 2‑10 mg av dygnsdosen i samband med sänggåendet.

Äldre och svagare personer kräver sällan doser över 2 mg.

För premedicinering är vanlig dos för vuxna och barn över 12 kg: 10 mg.

För äldre och barn under 12 kg: 5 mg.

Utsättning bör ske gradvis efter längre tids behandling. Hos äldre kan förvirringstillstånd uppstå vid för hög dosering. Läkemedelsbehandling av ångest skall alltid vara ett adjuvans. Behandlingen skall i möjligaste mån inledas, uppföljas och avslutas av en och samme läkare.

Utsättning: Utsättningssymtomen är mycket varierande liksom durationen. Symtomen kan inskränka sig till tremor, rastlöshet, sömnlöshet, oro, huvudvärk och koncentrationssvårigheter men svettningar, muskel- och magspasmer förekommer liksom perceptoriska förändringar och i sällsynta fall depersonalisation, delirium och konvulsioner. Vid utsättningssymtom är en noggrann medicinsk kontroll och stöd till patienten nödvändiga. Plötslig utsättning bör undvikas och i stället ett gradvis utsättningsschema följas.

Administreringssätt

Denna produkt är endast avsedd för oralt bruk.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Sömnapné.

4.4 Varningar och försiktighet

Generellt bör försiktighet iakttas vid behandling av äldre, patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion, vid respiratorisk insufficiens, till patienter med nedsatt allmäntillstånd, missbrukare samt vid behandling av patienter med myastenia gravis.

Försiktighet bör även iakttas vid samtidig behandling med andra psykofarmaka och vid intag av alkohol. Man bör komma överens med patienten om behandlingens längd samt göra patienten uppmärksam på de initialt vanliga biverkningarna. Sömnsvårigheter kan bero på psykisk eller somatisk sjukdom. Längre tids sömnsvårigheter bör därför utredas med avseende på detta. Behandling med sömnmedel bör vara tillfällig eller intermittent för att minska risken för utsättningssymtom. Abrupt utsättning efter längre tids behandling med sömnmedel leder ibland till orolig sömn under några nätter.

Beroende: Beroende förekommer under behandling med bensodiazepiner framför allt vid långtidsbehandling eller höga doser hos predisponerade patienter med tidigare alkoholism, drogmissbruk, personlighetsstörning eller annan allvarlig psykisk störning i anamnesen. Bensodiazepiner skall därför förskrivas endast efter noggrant övervägande av indikationen och för kortast möjliga tid. Fortsatt behandling bör prövas noggrant och långvarig behandling endast ges efter noggrann värdering av nyttan och riskerna.

Eftersom denna produkt innehåller laktos bör den inte ges till patienter med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Följande kombinationer med Diazepam Pilum kan kräva dosanpassning:

Disulfiram hämmar sannolikt demetyleringen av diazepam, vilket leder till förlängda halveringstider och stigande halter i plasma. Eliminationen av desmetylmetaboliterna förlångsammas dessutom, vilket kan leda till att markanta sedativa effekter framkallas.

Ciprofloxacin. Behandling med ciprofloxacin leder till minskad förmåga att metabolisera diazepam administrerat intravenöst.

Rifampicin ökar kraftigt metabola clearance av diazepam.

Ketamin. Premedicinering med diazepam förlänger halveringstiden av Ketamin med förstärkt effekt som följd.

Fluvoxamin hämmar oxidationen av diazepam varvid dess clearance minskar upp till 65%, och plasmakoncentrationen ökar med 70‑359%.

Teofyllin motverkar diazepams sedativa och psykomotoriska effekter.

Diazepam Pilum interagerar även med:

Cimetidin minskar plasmaclearance av diazepam möjligen med förstärkta effekter som följd.

Omeprazol minskar metabolisk clearance av diazepam med ca 25%. Effekten ses på snabba hydroxylerare av omeprazol, som har låg clearance av diazepam.

Esomeprazol: Samtidig administrering av esomeprazol resulterade i en 45%-ig minskning av clearance för diazepam med ökade plasmakoncentrationer som resultat.

Diklofenak/Ibuprofen: Vid samtidig behandling med diklofenak eller ibuprofen har ökade (i medeltal med 60 respektive 50%) plasmakoncentrationer av dessa läkemedel observerats. Effekten är mest uttalad under natten. Interaktionens mekanism är oklar.

Klozapin: Övergående synkope med EKG-förändringar har beskrivits efter högdosbehandling med såväl klozapin som diazepam. Klozapin monoterapi kan emellertid ge allvarliga kardiovaskulära biverkningar.

Fluoxetin hämmar metabolismen av diazepam vilket leder till förhöjda plasmakoncentrationer och minskad clearance av diazepam. Den kinetiska interaktionen synes ej vara tillräcklig för att förändra de psykomotoriska effekterna av diazepam.

Patienten bör göras uppmärksam på att diazepam potentierar effekten av alkohol och den sederande effekten av andra läkemedel såsom antidepressiva, neuroleptika och vissa antihistaminer. Bensodiazepiner kan potentiera morfinanalgetikas andningsdepressiva effekter.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Diazepam passerar placenta och går över till fostret och kan efter kontinuerlig tillförsel under längre tid av graviditeten ge upphov till hypotoni, påverkan av andningsfunktionen och hypotermi hos det nyfödda barnet. I enstaka fall har också abstinenssymtom hos barnet rapporterats.

I djurstudier har tillförsel av bensodiazepiner under dräktigheten givit upphov till gomspalt, CNS‑missbildningar och kvarstående beteenderubbningar hos avkomman. Under graviditet bör därför bensodiazepiner ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret.

Amning

Diazepam passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även med terapeutiska doser.

Fertilitet

Djurstudier visar på en minskad dräktighetsfrekvens och färre överlevande avkommor hos råttor vid höga doser. Det finns inga uppgifter för människor.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Vid behandling med Diazepam Pilum kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning.

4.8 Biverkningar

Biverkningarna är dosberoende och äldre patienter är känsligare. Vanligaste biverkan är dåsighet som rapporteras i 4‑11 %. Dåsigheten avtar vanligen under behandlingens gång.

Frekvens Organklass	Vanliga (1/100, <1/10)	Mindre vanliga (1/1 000, <1/100)>	Sällsynta (1/10 000, <1/1 000)
Centrala och perifera nervsystemet		Koncentrations-svårigheter.	Paradoxala reaktioner (excitation, aggressivitet, hallucinationer). Minnesluckor. Mardrömmar.
Lever och gallvägar			Gulsot.
Hud och subkutan vävnad			Allergiska hudreaktioner.
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Muskelsvaghet. Ataxi.
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Dåsighet.	Yrsel, huvudvärk.

Laboratorievärden: Förhöjda transaminas- och alkaliska fosfatvärden har rapporterats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Toxicitet: Viss toleransutveckling och individuell känslighet. OBS! Samtidig förtäring av alkohol förstärker avsevärt toxiska effekten av bensodiazepinderivat.

Symtom: Ataxi, yrsel, dysartri, muskelsvaghet, somnolens-medvetslöshet men även paradoxala reaktioner som agitation, aggressivitet och hallucinationer. Ev mydriasis eller mios. Stor överdos kan medföra: Andningsdepression, ev blodtrycksfall. Takykardi. Hypotermi. Illamående, kräkningar.

Behandling: Om befogat ventrikeltömning, kol. Vid ev blodtrycksfall i.v. vätsketillförsel, i svåra fall (ovanligt) inotropt stöd. Kontrollerad andning vid behov. I de flesta fall är symtomatisk behandling tillräcklig.

Flumazenil reverserar dock de centralnervösa effekterna och är indicerat främst vid allvarlig bensodiazepinförgiftning för att undvika intubation och respiratorvård. Till vuxna ges 0,3 mg i.v., därefter vid behov upprepade doser med en minuts mellanrum tills effekt erhålles. (Ofta räcker 2‑3 doser och totalt ges i regel ej mer än 2 mg). OBS! Effektdurationen är kortare än för bensodiazepinderivat varför kontinuerlig infusion kan vara av värde, förslagsvis 0,3‑1 mg/tim (för dosering till barn kontakta Giftinformationscentralen). Flumazenil kan ibland vara olämpligt att ge, t ex till epileptiker och vid vissa bland­intoxi­kationer t ex med substanser som kan ge kramper.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Ångestdämpande, muskelrelaxerande, kramplösande, lugnande och sederande. ATC-kod: N05BA01

Den verksamma beståndsdelen är bensodiazepinderivatet diazepam. Diazepam förstärker den normala transmissionen av signalsubstansen GABA i CNS via specifika bensodiazepinreceptorer. GABA hämmar transmissionen av flera viktiga signalsubstanser, såsom noradrenalin, serotonin, dopamin och acetylkolin. Diazepam är effektivt vid de vanliga ångestsymtomen oro, rastlöshet och spänning samt verkar sederande. Den muskelrelaxerande effekten medieras via spinala synaptiska reflexer. Vid kontinuerlig behandling kan tolerans till den sederande effekten utvecklas, medan tolerans till den anxiolytiska effekten ej brukar uppträda. Påverkan på kardiovaskulära systemet samt på andningscentrum är ringa.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Diazepam är en svag bas med mycket god fettlöslighet. Efter peroral tillförsel är biotillgängligheten 100%. Maximala plasmakoncentrationer nås inom ½–1 timme efter tablettintag. Diazepam distribueras snabbt med en halveringstid i distributionsfasen av ca 40 minuter (tabletter). Därpå följer en långsammare eliminationsfas, längre hos nyfödda, patienter med lever- eller njursjukdom och i allmänhet hos äldre. Kvinnor, äldre samt överviktiga patienter kan ha en längre halveringstid i eliminationsfasen till följd av ökad distributionsvolym (V_d). V_d hos yngre personer är ca 1,2 l/kg, hos äldre ca 2 l/kg. Halveringstiden i eliminationsfasen kan variera mellan 20 och 70 timmar. Proteinbindningsgraden är ca 98%. Diazepam metaboliseras huvudsakligen till den aktiva metaboliten N‑desmetyldiazepam. Vid engångsdos saknar denna metabolit klinisk betydelse. Halveringstiden i eliminationsfasen är något längre för N‑desmetyldiazepam än för diazepam. Vid steady state uppnås terapeutiska nivåer av N‑desmetyldiazepam, vilket bidrar till att diazepamdosen ofta kan sänkas efter någon veckas behandling. Diazepam utsöndras till största delen i urinen som glukuronid av metaboliterna N‑desmetyldiazepam och oxazepam, ca 10% utsöndras med faeces. Den sederande effekten avklingar snabbare än serumkurvan antyder, redan i alfa‑fasen (distributionsfasen).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Det finns inga ytterligare prekliniska data av relevans för förskrivaren utöver vad som redan beaktats i produktresumén.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Hydroxipropylstärkelse

Mikrokristallin cellulosa

Kiseldioxid

Talk

Magnesiumstearat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

5 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blisterförpackningar (PVC/Al) 25, 50 och 100 tabletter.

Plastburk (HDPE) 250 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Pilum Pharma A/S

Energivej 15

5260 Odense S

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

47015

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2012-09-13

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-05-17