Diklofenak/Misoprostol Actavis
Läkemedelsverket 2014-02-20
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Diklofenak/Misoprostol Actavis 75 mg/0,2 mg, tabletter med modifierad frisättning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje Diklofenak/Misoprostol Actavis 75 mg/0,2 mg tablett med modifierad frisättning innehåller 75 mg diklofenaknatrium och 0,2 mg misoprostol.
Hjälpämne med känd effekt:
Varje Diklofenak/Misoprostol Actavis 75 mg/0,2 mg tablett med modifierad frisättning innehåller 30 mg laktosmonohydrat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Tablett med modifierad frisättning.
Vita, runda, bikonvexa, ej dragerade tabletter, 11,5 mm i diameter och 6,4 mm i tjocklek, släta på ena sidan och ”DM1” tryckt på andra sidan.
4. Kliniska uppgifter
4.1 Terapeutiska indikationer
Diklofenakkomponenten i Diklofenak/Misoprostol Actavis är avsedd för symptomatisk behandling av artros och reumatoid artrit. Misoprostolkomponenten i Diklofenak/Misoprostol Actavis är avsedd för patienter med ökad benägenhet för att utveckla NSAID-relaterade gastroduodenala ulcerationer.
4.2 Dosering och administreringssätt
Vuxna
En tablett 2 gånger dagligen tillsammans med måltid. Tabletten ska sväljas hel, inte tuggas.
Äldre patienter och patienter med nedsatt njurfunktion, nedsatt hjärtfunktion eller nedsatt leverfunktion
Det krävs ingen dosjustering hos äldre eller hos patienter med nedsatt leverfunktion eller lätt till måttlig njurinsufficiens eftersom farmakokinetiken inte förändras i någon kliniskt relevant utsträckning. Äldre patienter och patienter med njur-, hjärt- eller leverinsufficiens bör dock kontrolleras noga (se avsnitt 4.4 och 4.8).
Barn (under 18 år)
Säkerhet och effekt av diklofenak/misoprostol hos barn har inte fastställts.
Risken för biverkningar kan minimeras genom användning av lägsta effektiva dos under kortast möjliga tid som behövs för att kontrollera symtomen (se avsnitt 4.4).
4.3 Kontraindikationer
- Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
- Fastställd kronisk hjärtsvikt (NYHA II-IV), ischemisk hjärtsjukdom, perifer kärlsjukdom och/eller cerebrovaskulär sjukdom.
- Patienter med aktiv gastrointestinal ulceration/blödning eller perforation eller andra aktiva blödningar t ex cerebrovaskulära blödningar.
- Patienter som tidigare drabbats av gastrointestinala blödningar som orsakats av NSAID-preparat.
- Kvinnor som är gravida eller kvinnor som planerar graviditet.
- Ammande kvinnor
- Patienter med känd överkänslighet mot acetylsalicylsyra, andra NSAID-preparat eller andra prostaglandiner.
- Patienter som fått symptom på astma, urtikaria eller akut rinit vid intag av acetylsalicylsyra eller andra icke-steroida antiinflammatoriska medel.
- Behandling av peri-operativ smärta vid bypass-operation av kranskärl (CABG).
- Patienter med svår njur- och leversvikt.
4.4 Varningar och försiktighet
Varningar
Samtidig användning av diklofenak/misoprostol med andra NSAID-preparat, inklusive selektiva cyklooxygenas-2 (COX-2)-hämmare, bör undvikas.
Användning hos pre-menopausala kvinnor (se även avsnitt 4.3)
Diklofenak/misoprostol bör inte användas av pre-menopausala kvinnor såvida de inte använder ett effektivt antikonceptionsmedel och har blivit informerade om riskerna att använda produkten vid graviditet (se avsnitt 4.6). På förpackningen står följande:
”Kvinnor i fertil ålder får inte använda detta läkemedel utan att samtidigt använda ett tillförlitligt preventivmedel.”
Försiktighet
Risken för biverkningar kan minimeras genom användning av lägsta effektiva dos under kortast möjliga tid som behövs för att kontrollera symtomen (se avsnitt 4.2 och effekter på magtarmkanalen och hjärta/kärl nedan).
Nedsatt njur-, hjärt- och leverfunktion
Hos patienter med nedsatt njur-, hjärt- eller leverfunktion, liksom hos äldre, bör försiktighet iakttas eftersom användning av NSAID-preparat kan resultera i försämrad njurfunktion. Vid följande tillstånd bör diklofenak/misoprostol enbart användas vid speciella omständigheter och med täta kliniska kontroller: svår hjärtsvikt, svår njursvikt, framskriden leversjukdom, allvarlig dehydrering.
Förhöjda ALAT/ASAT-värden observerades hos 3,1 % av patienterna i en stor studie där patienter behandlades med diklofenak under i genomsnitt 18 månader. Förhöjningen av ALAT/ASAT sker vanligen inom 1–6 månader. I kliniska studier har hepatit observerats hos patienter som behandlas med diklofenak och efter marknadsintroduktion har andra leverreaktioner rapporterats, inklusive gulsot och leversvikt. Leverfunktion ska kontrolleras regelbundet vid diklofenak/misoprostolbehandling. Noggranna kontroller krävs om diklofenak/misoprostol används vid nedsatt leverfunktion. Diklofenakbehandlingen ska avbrytas om onormala levervärden kvarstår eller förvärras, om kliniska tecken och symptom på leversjukdom utvecklas eller om systemiska manifestationer uppkommer.
Diklofenaks metaboliter elimineras huvudsakligen via njurarna (se avsnitt 5.2). Det saknas studier som visar i vilken omfattning metaboliterna eventuellt ackumuleras hos patienter med nedsatt njurfunktion. Som med andra NSAID-preparat, vars metaboliter utsöndras via njurarna, bör patienter med signifikant nedsatt njurfunktion noggrant övervakas.
I sällsynta fall kan NSAID-preparat, inklusive diklofenak/misoprostol, orsaka interstitiell nefrit, glomerulit, papillär nekros och nefrotiskt syndrom.NSAID-preparat hämmar syntesen av renala prostaglandiner som är delaktiga i upprätthållandet av den renala perfusionen hos patienter med minskad renal genomblödning och blodvolym. Hos dessa patienter kan behandling med NSAID-preparat utlösa en njurinsufficiens, vanligtvis reversibel om NSAID-behandlingen avbryts. Patienter med kronisk hjärtsvikt, levercirrhos eller njursjukdom inklusive nefrotiskt syndrom bör kontrolleras noggrant under behandling med NSAID-preparat, då de löper störst risk att drabbas av denna reaktion.
Adekvata kontroller och information krävs för patienter med hypertension i anamnesen, eftersom vätskeretention och ödem har rapporterats i samband med NSAID-behandling.
Liksom för alla NSAID-preparat kan diklofenak/misoprostol utlösa hypertoni eller förvärra existerande hypertoni, vilket i båda fallen kan bidra till den ökade incidensen av kardiovaskulära händelser. NSAID-preparat, inklusive diklofenak/misoprostol, bör användas med försiktighet hos patienter med hypertoni. Blodtrycket ska kontrolleras noga i samband med insättning av behandling med diklofenak/misoprostol och under hela behandlingsperioden.
Patienter med riskfaktorer för kardiovaskulära händelser (t.ex. hypertension, hyperlipidemi,
diabetes mellitus, rökning) bör endast behandlas med diklofenak efter noggrant övervägande.
Eftersom kardiovaskulära risker i samband med diklofenak kan öka beroende på dos och exponeringstid bör kortast möjliga behandlingstid och lägsta effektiva dagliga dos användas. Patientens behov av symtomlindring och svar på behandlingen ska utvärderas med jämna mellanrum.
Kliniska prövningar och epidemiologiska data tyder på att användning av diklofenak, särskilt i höga doser (150 mg dagligen) och vid långtidsbehandling, kan medföra en liten ökad risk för allvarliga arteriella trombotiska händelser (t ex hjärtinfarkt eller stroke).
Läkare och patienter bör vara uppmärksamma på utvecklingen av sådana händelser, även hos patienter utan tidigare kardiovaskulära symtom. Patienterna ska informeras om tecken och/eller symtom på allvarlig kardiovaskulär toxicitet samt informeras om vad de ska göra ifall detta inträffar (se avsnitt 4.3).
Blod/Mage-tarm
NSAID-preparat, inklusive diklofenak/misoprostol, kan orsaka allvarliga gastrointestinala (GI) biverkningar som inflammation, blödning, ulceration samt perforation av magsäcken, tunntarmen eller tjocktarmen vilket kan vara fatalt. Behandlingen ska avbrytas om GI-blödning eller ulceration uppstår hos patienter som behandlas med diklofenak/misoprostol. Dessa händelser kan inträffa när som helst under behandlingen, med eller utan varningssymtom eller hos patienter med allvarlig GI-händelse i anamnesen.
De patienter som har störst risk för gastrointestinala komplikationer av NSAID-preparat är patienter som behandlas med högre doser, äldre patienter, patienter med hjärt/kärlsjukdomar, patienter som samtidigt behandlas med acetylsalicylsyra, patienter med anamnes på eller aktiva gastrointestinala sjukdomar som ulceration, GI-blödning eller inflammatoriska tillstånd.
Försiktighet rekommenderas därför vid behandling av dessa patienter. Behandlingen bör inledas med lägsta möjliga dos (se avsnitt 4.3).
Patienter med anamnes på gastrointestinala biverkningar, särskilt äldre patienter, ska informeras om att vara uppmärksamma på ovanliga symtom från buken (framför allt gastrointestinala blödningar), särskilt i början av behandlingen och att om sådana uppträder ta kontakt med sjukvården. Försiktighet bör iakttas för patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som kan öka risken för ulcerationer eller blödningar, såsom orala kortikosteroider, antikoagulantia såsom warfarin, selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) eller trombocythämmande medel såsom acetylsalicylsyra (se avsnitt 4.5).
Diklofenak/misoprostol kan i likhet med andra NSAID-preparat minska trombocytaggregationen och förlänga blödningstiden. Extra noggrann övervakning rekommenderas vid hematopoetiska störningar, vid tillstånd med koagulationsdefekt eller hos patienter med cerebrovaskulär blödning i anamnesen.
Försiktighet bör iakttas hos patienter som lider av ulcerös colit eller Crohns sjukdom, eftersom dessa tillstånd kan förvärras (se avsnitt 4.8).
Försiktighet bör iakttas vid behandling av äldre patienter och patienter som behandlas med kortikosteroider, andra NSAID-preparat eller antikoagulantia (se avsnitt 4.5).
Hudreaktioner
Allvarliga hudreaktioner, vissa med fatal utgång, inklusive exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys har rapporterats i mycket sällsynta fall i samband med NSAID-behandling (se avsnitt 4.8). Risken för dessa reaktioner förefaller vara störst i början av behandlingen, då majoriteten av dessa fall uppkommit under första behandlingsmånaden. Behandling med diklofenak/misoprostol ska avbrytas vid första tecken på hudutslag, slemhinneskada eller annat tecken på överkänslighet.
Överkänslighet
NSAID-preparat kan utlösa bronkospasm hos patienter som har eller har haft bronkialastma eller allergisk sjukdom.
Långtidsbehandling
Alla patienter som erhåller långtidsbehandling med NSAID-preparat bör som förebyggande åtgärd följas med avseende på t ex njur- och leverfunktion samt blodstatus. Vid långtidsbehandling med höga doser analgetika/antiiflammatoriska medel kan huvudvärk uppstå. Behandla inte sådan huvudvärk med högre doser av läkemedlet.
Diklofenak/misoprostol kan maskera feber och därmed en underliggande infektion.
Patienter med sällsynta ärftliga tillstånd av galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption ska inte använda detta läkemedel.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
NSAID-preparat kan försämra den natriuretiska effekten av diuretika beroende på hämning av den intrarenala prostaglandinsyntesen. Samtidig behandling med kaliumsparande diuretika kan åtföljas av ökade serumkaliumnivåer, följaktligen bör serumkalium kontrolleras.
Beroende på effekten på renala prostaglandiner kan cyclooxygenashämmare, som diklofenak, öka ciklosporins nefrotoxicitet. Det finns en potentiellt ökad risk för nefrotoxicitet när NSAID-preparat ges samtidigt med takrolimus.
Plasmanivåer av litium och digoxin vid steady-state kan öka och ketokonazolnivåerna kan minska.
Farmakodynamiska studier med diklofenak har inte visat någon förstärkning av orala hypoglykemika och antikoagulantia. Eftersom interaktioner emellertid har rapporterats för andra NSAID-preparat rekommenderas ändå försiktighet och adekvat kontroll (se uppgift om trombocytaggregation under Försiktighet).
På grund av minskad trombocytaggregation rekommenderas också försiktighet vid bruk av diklofenak/misoprostol tillsammans med antikoagulantia. NSAID-preparat kan förstärka effekten av antikoagulantia, som warfarin, trombocytaggregationshämmande medel, som acetylsalicylsyra, samt serotoninåterupptagshämmare (SSRI), vilket kan leda till en ökad risk för gastrointestinal blödning (se avsnitt 4.4).
Fall av hypo- och hyperglykemi har rapporterats när diklofenak använts tillsammans med antidiabetika.
Försiktighet rekommenderas när metotrexat ges samtidigt med NSAID-preparat, då NSAID-preparat eventuellt kan öka toxiciteten genom förhöjda plasmanivåer av metotrexat.
Samtidig användning av andra NSAID-preparat eller kortikosteroider kan öka frekvensen av gastrointestinal ulceration eller blödningar samt öka frekvensen av biverkningar generellt.
Blodtryckssänkande medel inklusive diuretika, ACE-hämmare, Angiotensin II antagonister: NSAID-preparat kan försämra effekten av diuretika och andra blodtryckssänkande medel.
En ökad risk för akut njurinsufficiens, vanligtvis reversibel, kan förekomma hos patienter med nedsatt njurfunktion (t.ex. uttorkade patienter eller hos äldre) när ACE-hämmare eller angiotensin II-antagonister kombineras med cyclooxygenashämmare. Interaktionsrisken bör övervägas för patienter som samtidigt behandlas med diklofenak/misoprostol samt ACE-hämmare eller en angiotensin II-antagonist.
Antacida kan fördröja absorptionen av diklofenak. Antacida innehållande magnesium har visats förvärra misoprostol-orsakad diarré.
Djurdata tyder på att NSAID-preparat kan öka risken för krampanfall i samband med behandling med antibiotika av kinolon-typ. Patienter som tar NSAID-preparat och kinoloner kan löpa en ökad risk att få krampanfall.
NSAID-preparat bör inte användas under 8–12 dagar efter intag av mifepriston, då NSAID-preparat kan minska effekten av mifepriston.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Diklofenak/misoprostol är kontraindicerat till gravida kvinnor och till kvinnor som planerar graviditet, eftersom misoprostol inducerar uterina sammandragningar under graviditeten, vilket kan leda till missfall, prematur födsel och fosterdöd. Användning av misoprostol har även visat sig vara associerat med missbildningar. Diklofenak kan även orsaka för tidig slutning av ductus arteriosus.
Kvinnor i fertil ålder ska inte börja använda diklofenak/misoprostol förrän graviditet uteslutits och de ska vara fullt informerade om vikten av att använda ett tillförlitligt preventivmedel under behandlingen. Vid misstänkt graviditet ska läkemedelsbehandlingen avbrytas.
Amning
Hos modern metaboliseras misoprostol snabbt till misoprostolsyra som är biologiskt aktivt och som utsöndras i bröstmjölk. Diklofenak utsöndras i bröstmjölk i mycket små mängder. Generellt sett är potentiell påverkan på spädbarn som exponerats för misoprostol och dess metaboliter via amning okänd. Dock är diarré en känd biverkan av misoprostol och kan förekomma hos spädbarn till ammande mödrar. Diklofenak/misoprostol ska därför inte ges till ammande mödrar.
Fertilitet
Inga data gällande fertilitet finns tillgängliga
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Patienter som under NSAID-behandling besväras av yrsel eller andra CNS-störningar bör avstå från att köra bil eller använda maskiner.
4.8 Biverkningar
I tabellen nedan redovisas förekomsten av biverkningar rapporterade i kontrollerade kliniska studier
med diklofenaknatrium/misoprostol hos fler än 2000 patienter. Dessutom redovisas biverkningar som rapporterats efter lansering där frekvenser inte kan fastställas från tillgängliga data, såsom spontanrapporter, under rubriken ”okänd frekvens”. Gastrointestinala biverkningar är de vanligast rapporterade.
|
Klassificering av organsystem |
Mycket vanliga (≥1/10) |
Vanliga (≥1/100 till <1/10) |
Mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100) |
Sällsynta (≥1/10 000 till <1/1000) |
Mycket sällsynta (<1/10 000) |
Okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data) |
|
Infektioner och infestationer |
|
|
|
|
|
Aseptisk meningit1 |
|
Blodet och lymfsystemet |
|
|
Trombocytopeni |
|
|
Aplastisk anemi, agranulocytos, hemolytisk anemi, leukopeni |
|
Immunsystemet |
|
|
|
Anafylaktisk reaktion |
|
Överkänslighet |
|
Metabolism och nutrition |
|
|
|
|
|
Anorexi |
|
Psykiska störningar |
|
Insomnia |
|
|
|
Psykotiska reaktioner, desorientering, depression, oro, mardrömmar, humörförändringar, irritation |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
|
Huvudvärk, yrsel |
|
|
|
Krampanfall, minnesstörningar, dåsighet, tremor, smakstörningar, parestesier |
|
Ögon |
|
|
|
|
|
Synstörningar, dimsyn |
|
Öron och balansorgan |
|
|
|
|
|
Tinnitus |
|
Hjärtat |
|
|
|
|
|
Hjärtsvikt, palpitationer |
|
Blodkärl |
|
|
|
|
|
Chock, hypertension, hypotension, vaskulit |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
|
|
|
|
|
Astma, pneumonit, dyspné |
|
Magtarmkanalen |
Magsmärta, diarré2, illamående, dyspepsi |
Gastrit, kräkningar, flatulens, uppstötningar, förstoppning, peptiskt ulcus |
Stomatit |
|
|
Gastro-intestinal perforation 3, gastro-intestinal blödning 3, melena, hematemes, kolit, Crohns sjukdom, esofagusskada, munsår, glossit, tungödem, muntorrhet |
|
Lever och gallvägar |
|
Ökning av ALAT |
|
Hepatit, gulsot |
Leversvikt |
Fulminant hepatit. ökning av ASAT, förhöjda nivåer av bilirubin i blodet |
|
Hud och subkutan vävnad |
|
Erythema multiforme, utslag, pruritus |
Purpura, urtikaria |
Angioödem |
|
Toxisk epidermal nekrolys4, Stevens-Johnsons syndrom4, exfoliativ dermatit4, bullösa hudutslag, Henoch-Schönleins purpura, slemhinneutslag, vesikulära utslag, fotosensitivitetsreaktioner, alopeci, urtikaria |
|
Njurar och urinvägar |
|
|
|
|
|
Njursvikt, akut njursvikt, renal papillär nekros, interstitiell nefrit, glomerulonefrit, nefrotiskt syndrom, proteinuri, hematuri |
|
Graviditet, puerperium och perinatalperiod |
|
|
|
|
|
Fosterdöd, uterusruptur, ofullständig abort, prematur födsel, anafylaktoid reaktion vid graviditet, kvarhållen placenta eller membran, onormala uterussammandragningar |
|
Reproduktionsorgan och bröstkörtel |
|
|
Menorragi, metrorrhagi, vaginalblödningar, post-menopausala blödningar |
|
|
Uterin blödning |
|
Medfödda och/eller genetiska störningar |
|
|
|
|
|
Fosterskador |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
|
|
|
|
|
Ödem5, bröstsmärta, ansiktsödem, trötthet, feber, frossa, inflammation |
|
Undersökningar |
|
Ökning av alkaliskt fosfatas i blodet |
|
|
|
Sänkning av hemoglobin |
|
Skador, förgiftningar och behandlingskomplikationer |
|
|
|
|
|
Uterusperforation |
1Symptom på aseptisk meningit (stel nacke, huvudvärk, illamående, kräkningar, feber eller nedsatt medvetandegrad) har rapporterats vid behandling med NSAID-preparat. Patienter med autoimmun sjukdom (t ex lupus erytematosus och andra bindvävssjukdomar) tycks vara mer mottagliga.
2Diarréer är oftast milda till måttliga och övergående och kan minskas genom att Diklofenak/Misoprostol Actavis tas i samband med måltid samt genom att undvika användning av antacida innehållande övervägande magnesium.
3Gastrointestinal perforation eller blödning kan ibland vara fatalt, särskilt hos äldre (se avsnitt 4.4).
4I mycket sällsynta fall har allvarliga hudreaktioner, i vissa fall med fatal utgång, rapporterats (se avsnitt 4.4).
5Särskilt hos patienter med hypertoni eller nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).
Eftersom precisa och/eller tillförlitliga beräkningsmetoder saknas, tillåter inte systemet spontana biverkningsrapporter, där data efter lansering samlas för en medicinskt meningsfull frekvensberäkningav biverkningarna.
Med hänsyn till den relativa rapporteringsfrekvensen av biverkningar sedda efter lansering var biverkningar från magtarmkanalen de vanligast förekommande (de utgjorde cirka 45 % av alla fallrapporter i företagets databas) följt av hud/överkänslighetsreaktioner. Detta överensstämmer med den kända biverkningsprofilen för NSAID-preparat.
Kliniska prövningar och epidemiologiska data tyder på att användning av diklofenak, särskilt i höga doser (150 mg dagligen) och vid långtidsbehandling, kan medföra en liten ökad risk för arteriella trombotiska händelser (t.ex. hjärtinfarkt eller stroke, se avsnitt 4.3 och 4.4, Kontraindikationer och Varningar och försiktighet).
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats:www.lakemedelsverket.se..
4.9 Överdosering
Den toxiska dosen av diklofenak/misoprostol har inte fastställts och det finns ingen erfarenhet av överdosering. Intensifiering av de farmakologiska effekterna kan uppträda vid överdosering. Behandling av akut förgiftning med NSAID-preparat består huvudsakligen av symptomatiska och understödjande åtgärder. Det är tillrådligt att vidta åtgärder för att minska absorptionen av nyligen intaget läkemedel genom att framkalla kräkningar, använda magsköljning eller medicinskt kol.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: ATC-kod: M01BX
Diklofenak/Misoprostol Actavis är ett antiinflammatoriskt läkemedel av icke-steroid natur som har symptomatisk effekt vid behandling av artrittillstånd.
Denna effekt beror på förekomsten av diklofenak som visats ha anti-inflammatoriska och analgetiska egenskaper.
Diklofenak/Misoprostol Actavis innehåller också den gastroduodenalt mukosaskyddande komponenten misoprostol som är ett syntetiskt prostaglandin E1-analog som stimulerar produktionen av flera mukosaskyddande komponenter.
Diklofenaknatrium/misoprostol 75 mg/0,2 mg som administreras två gånger per dag ger 0,2 mg mindre misoprostol jämfört med diklofenaknatrium/misoprostol 50 mg/0,2 mg som administreras tre gånger per dag, medan den dagliga dosen (150 mg) diklofenaknatrium är densamma, och kan ge bättre terapeutiskt index för vissa patienter.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Den farmakokinetiska profilen efter oral engångs- eller flerdos-administrering av diklofenaknatrium och misoprostol som diklofenaknatrium/misoprostol 50 mg/0,2 mg och diklofenaknatrium/misoprostol 75 mg/0,2 mg är likvärdig med de profiler som uppvisas när de två preparaten ges som separata tabletter. Det finns inga farmakokinetiska interaktioner mellan de två komponenterna förutom en mindre minskning av diklofenaknatrium Cmaxnär det administreras samtidigt med misoprostol.
Diklofenaknatrium absorberas fullständigt i mag-tarmkanalen efter peroral tillförsel på fastande mage. Endast 50 % av den absorberade dosen är systemiskt tillgänglig beroende på första passage-metabolismen. Vid engångsdos under fastande förhållanden uppnås maximala plasmanivåer efter 2 timmar (variation 1–4 timmar). Efter intag av föda ökar Tmax för diklofenak till 4 timmar. Arean under plasmakoncentrationskurvan (AUC) är dosrelaterad inom området 25 mg–150 mg Steady-state-absorption av diklofenak reduceras efter administrering av diklofenak/misoprostol 75 mg/0,2 mg tillsammans med måltid. Cmaxoch AUC reduceras med cirka 40 % respektive 20 %.
Den slutliga halveringstiden är cirka 2 timmar. Clearance och distributionsvolym är cirka 350 ml/minut respektive 550 ml/kg. Mer än 99 % av diklofenaknatrium är reversibelt bundet till humant plasmaalbumin. Det har visat sig att detta inte är åldersberoende.
Diklofenaknatrium elimineras genom metabolism och därefter genom urin- och gallutsöndring av glukuronid och metaboliternas sulfatkonjugat. Cirka 65 % av dosen utsöndras i urinen och 35 % i gallan. Mindre än 1 % av modersubstansen utsöndras oförändrad.
Misoprostol absorberas snabbt och nästan fullständigt och genomgår snabb metabolism till sin aktiva metabolit, misoprostolsyra, som elimineras med en halveringstid på cirka 30 minuter. Man har inte funnit någon ackumulering av misoprostolsyra i flerdosstudier och steady-state för plasma uppnåddes inom 2 dagar. Misoprostolsyrans serum-proteinbindning är mindre än 90 %. Cirka 70 % av given dos utsöndras i urin, huvudsakligen som biologiskt inaktiva metaboliter.
Singel- och flerdosstudier har utförts där man jämfört Diklofenak/Misoprostol Actavis farmakokinetik med komponenterna diklofenaknatrium/misoprostol 75 mg/0,2 mg med komponenterna diklofenak 75 mg och misoprostol 0,2 mg administrerade var för sig. Bioekvivalens mellan de två metoderna att tillföra diklofenak, är påvisbar för AUC och för absorptionshastighet (Cmax/AUC) I steady-state jämförelser, under fastande förhållanden, är bioekvivalens påvisad beträffande AUC. Föda reducerar hastigheten och omfattningen av absorptionen av diklofenaknatrium/misoprostol 75 mg/0,2 mg och samtidigt administrerad diklofenak. Trots praktiskt taget identiska medelvärden på AUC hos icke-fastande, fastställdes ej statistisk steady-state bioekvivalens. Detta beror emellertid på den stora variationen i absorptionstid och den omfattande första passage-metabolismen som förekommer med diklofenak.
Bioekvivalens beträffande AUC (0–24 h) kunde påvisas när steady-state-farmakokinetiska egenskaper hos diklofenaknatrium/misoprostol 75 mg/0,2 mg som gavs två gånger per dag jämfördes med samma egenskaper hos diklofenaknatrium 50 mg/misoprostol 0,2 mg som gavs tre gånger per dag, med en total dos på 150 mg diklofenak per dag i bägge fallen.
Med hänsyn tagen till administreringsväg av misoprostol, påvisades bioekvivalens efter en enstaka dos diklofenak/misoprostol 75 mg/0,2 mg eller misoprostol enbart. Under steady-state-förhållanden reducerar intag av föda misoprostol Cmaxefter administrering av diklofenak/misoprostol 75 mg/0,2 mg och fördröjer även absorptionen något, medan AUC är ekvivalent.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Tillägg av misoprostol i djurstudier med samadministrering ökade inte diklofenaks toxiska effekter. Kombinationen visade sig varken vara teratogen eller mutagen. De individuella komponenterna ger inte belägg för carcinogen potential.
Flerfaldigt högre dos misoprostol än rekommenderat har hos djur föranlett hyperplasi av ventrikelslemhinnan. Detta karaktäristiska svar på E-prostaglandiner återgår till det normala vid utsättning av substansen.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Kärnan:
Mikrokristallin cellulosa (E460)
Laktosmonohydrat
Majsstärkelse
Povidon K30
Magnesiumstearat (E470b)
Renat talk (E553b)
Hölje:
Hypromellos typ 2910 (E464)
Metakrylsyra – etylakrylatsampolymer (1:1)
Renat talk (E553b)
Trietylcitrat (E1505)
Mikrokristallin cellulosa (E460)
Natriumstärkelseglykolat
Hydrerad ricinolja
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
2 år.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Blisterförpackningar (aluminium) med 10, 20, 30, 60, 90 och 100 tabletter med modifierad frisättning.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjördur
Island
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
48433
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2014-02-20
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2014-02-20
12