PRODUKTRESUMÉ

Divina Plus tabletter

En vit Divina Plus-tablett innehåller:

Estradiolvalerat (E₂V) 2 mg

En blå Divina Plus-tablett innehåller:

Estradiolvalerat (E₂V) 2 mg

Medroxiprogesteronacetat (MPA) 10 mg

Hjälpämnen med känd effekt:Laktos

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Tablett

Vit tablett: vit eller nästan vit, rund, kupad, märkt D, Ø 7 mm.

Blå tablett: ljusblå, rund, plan, fasad kant, Ø 7 mm.

Hormonell substitutionsbehandling (HRT) av östrogenbristsymtom till kvinnor efter menopaus. HRT för östrogenbristsymtom till kvinnor med minst 6 månader sedan senaste menstruation.

Förebyggande av osteoporos hos postmenopausala kvinnor med hög risk för framtida fraktur, om de inte tål eller har kontraindikationer mot andra läkemedel godkända för att förebygga osteoporos (se även avsnitt 4.4).

Begränsad erfarenhet föreligger av behandling av kvinnor över 65 år.

Dosering

Dosering enligt kalenderkarta med en tablett per oralt dagligen i 28 dagars cykler, utan uppehåll mellan kalenderkartorna.

Divina Plus är en kontinuerlig sekventiell östrogen-progestogenformulering där tablettsekvenserna efterliknar den humana menstruationscykeln: den första östrogenfasen (E₂V 2 mg, 9 dagar, vit tablett) följs av en kombinerad östrogen- och progestogenfas (E₂V 2 mg + MPA 10 mg, 12 dagar, ljusblå tablett), med en bortfallsblödning som vanligen inträder under den påföljande östrogenfasen (E₂V 2 mg, 7 dagar, vit tablett).Östrogenet ges kontinuerligt utan uppehåll medan gestagenet vanligen läggs till under 12‑14 dagar (eller flera) var 28:e dag.

Postmenopausala kvinnor kan påbörja behandlingen omgående. Kvinnor som byter från ett sekventiellt HRT-preparat, bör starta behandlingen dagen efter föregående behandling (28‑dagarscykel) avslutats.

Om patienten glömmer att ta en tablett vid den ordinarie tidpunkten, ska den tas så snart som möjligt, om inte tabletten är mer än 12 timmar försenad. Nästa tablett ska tas vid nästa ordinarie tidpunkt. Missade tabletter kan förorsaka genombrottsblödning.

Vid behandlingsstart och vid fortsatt behandling av postmenopausala symtom ska lägsta effektiva dos användas under kortast möjliga tid (se även avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Oral användning.

• Känd, tidigare genomgången eller misstänkt bröstcancer.

• Känd eller misstänkt östrogenberoende malign tumör (t.ex. endometriecancer).

• Odiagnostiserad genital blödning.

• Obehandlad endometriehyperplasi.

• Tidigare eller pågående venös tromboembolism (djup ventrombos, lungemboli).

• Kända trombofila sjukdomar (t.ex. protein C, protein S eller antitrombinbrist, se avsnitt 4.4)

• Aktiv eller nyligen genomgången arteriell tromboembolisk sjukdom (t.ex. angina, hjärtinfarkt).

• Akut eller tidigare leversjukdom så länge leverfunktionsvärdena ej normaliserats.

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Porfyri.

För behandling av postmenopausala symtom ska HRT endast påbörjas om symtomen påverkar livskvaliteten negativt. Vid all behandling ska en noggrann värdering av risk/nytta-balansen göras minst en gång om året och HRT ska endast fortsätta så länge nyttan överväger riskerna.

Kunskap kring riskerna associerade med HRT i behandling av prematur menopaus är begränsad. På grund av låg absolut risk hos yngre kvinnor, kan dock nytta/risk-balansen för dessa kvinnor vara mer fördelaktig än för äldre kvinnor.

Medicinsk undersökning/uppföljning av behandling

Innan HRT inleds eller återupptas, ska en noggrann anamnes tas, inklusiveuppgifter om ärftliga sjukdomar. En allmän medicinsk och gynekologisk undersökning, som också inkluderar undersökning av brösten, ska göras med hänsyn tagen till patientens egen sjukhistoria och till kontraindikationer och varningar vid behandlingen. Under behandlingstiden rekommenderas regelbundna kontroller vars frekvens och utformning bör anpassas till den enskilda kvinnan. Kvinnan ska informeras om vilken typ av förändringar i brösten hon bör rapportera till sin läkare eller sjuksköterska/barnmorska (se avsnittet ”Bröstcancer” nedan). Kontroller, inklusive regelbunden undersökning av brösten och/eller mammografi, ska utföras i enlighet med gällande rutiner för screening samt i övrigt anpassas efter den enskilda kvinnans kliniska behov.

Tillstånd som kräver skärpt uppmärksamhet

Vid förekomst av något av nedan angivna tillstånd eller om patienten tidigare haft tillståndet och/eller om det förvärrats under graviditet eller tidigare hormonbehandling, ska patienten övervakas speciellt. Hänsyn ska tas till att dessa tillstånd kan återkomma eller förvärras vid behandling med Divina Plus:

• Leiomyom (uterin fibroid) eller endometrios.

• Riskfaktorer för tromboembolisk sjukdom (se nedan).

• Riskfaktorer för östrogenberoende tumörer, t.ex. första gradens ärftlighet för bröstcancer.

• Hypertoni.

• Leversjukdom (t.ex. leveradenom).

• Diabetes mellitus med eller utan kärlkomplikation.

• Gallstenssjukdom.

• Migrän eller (svår) huvudvärk.

• Systemisk lupus erythematosus (SLE).

• Tidigare endometriehyperplasi (se nedan).

• Epilepsi.

• Astma.

• Otoskleros.

• Ärftligt angioödem.

Skäl till att omedelbart avbryta behandlingen:

Behandlingen ska avbrytas vid uppträdande av kontraindikationer (se avsnitt 4.3) samt i följande situationer:

• Gulsot (ikterus) eller försämrad leverfunktion.

• Signifikant ökning av blodtrycket.

• Debut av migränliknande huvudvärk.

• Graviditet.

Endometriehyperplasi och carcinom

Bröstcancer

Den samlade kunskapen tyder på en ökad risk för bröstcancer hos kvinnor som behandlats med östrogen-gestagen i kombination, och möjligen även som behandlats med enbart östrogen, som beror på behandlingens längd.

Kombinerad östrogen-gestagen behandling

Behandling med enbart östrogen

Överrisken blir påtaglig inom några få års användning men återgår till samma nivå som för obehandlade kvinnor inom några få (högst fem) år efter avslutad behandling.

HRT, speciellt kombinationer av östrogen och gestagen, ökar densiteten i mammografiska bilder. Detta kan försvåra möjligheten att radiologiskt upptäcka bröstcancer.

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Ovarialcancer är mycket mer sällsynt än bröstcancer. Hos kvinnor som tar HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen, finns enligt epidemiologiska belägg från en stor metaanalys, en lätt förhöjd risk. Risken blir tydlig inom 5 års användning och går tillbaka med tiden efter avbruten behandling. Enligt andra studier, såsom WHI-prövningen, kan användning av kombinerade HRT-preparat vara förknippat med en liknande eller något lägre risk (se avsnitt 4.8).

Venös tromboembolisk sjukdom

Kranskärlssjukdom

Kombinerad östrogen gestagen behandling
Den relativa risken för kranskärlssjukdom under behandling med kombinerat östrogen‑gestagen HRT är något ökad. Eftersom baslinjen för absolut risk för kranskärlssjukdom är starkt kopplat till ålder, är antalet extra fall av kranskärlssjukdom på grund av användning av östrogen‑gestagen, väldigt lågt hos friska kvinnor nära menopaus, men ökar med stigande ålder.

Behandling med enbart östrogen

Randomiserade kontrollerade data fann ingen ökad risk för kranskärlssjukdom hos kvinnor som genomgått hysterektomi och som behandlas med enbart östrogen.

Ischemisk stroke

Andra tillstånd

Divina Plus innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Metabolismen av östrogener och gestagener kan öka vid samtidig behandling med substanser som är kända för att inducera enzym som metaboliserar läkemedel, speciellt cytokrom P450-enzymer. Exempel på sådana substanser är antiepileptika (t.ex. fenobarbital, fenytoin, karbamazepin) och vissa medel mot infektioner (t.ex. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz).

Trots att ritonavir och nelfinavir är kända som starka hämmare av läkemedelsmetaboliserande enzym har dessa substanser, när de ges tillsammans med steroidhormoner, inducerande egenskaper.

Naturläkemedel innehållande johannesört (Hypericum perforatum) kan också inducera metabolismen av östrogener och gestagener.

Den kliniska betydelsen av en ökad metabolism av östrogener och gestagener kan vara minskad effekt och förändringar i den uterina blödningsprofilen.

Graviditet

Divina Plus är inte indicerat under graviditet. Om graviditet inträffar under behandling med Divina Plus ska behandlingen avbrytas omgående. Kliniska data från ett begränsat antal graviditeter som exponerats för medroxyprogesteronacetat tyder inte på några fosterskadande effekter. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken vid human exponering är inte känd.

Resultaten från de flesta epidemiologiska studier som genomförts hittills och som är relevanta gällande oavsiktlig fetal exponering med kombinationer av östrogen + gestagen, tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter.

Amning

Divina Plus är inte indicerat under amning.

Inga effekter på förmågan att köra bil eller använda maskiner har observerats.

Biverkningar uppträder oftast under de första behandlingsmånaderna. Huvudvärk och ömma bröst är de mest frekvent rapporterade biverkningarna under behandling med kontinuerlig sekventiell östrogen gestagen (estradiolvalerat och medroxyprogesteronacetat) produkt.

Dessa biverkningar är vanligen milda och avtar vid fortsatt behandling.

Biverkningar associerade med HRT behandling är presenterade i tabellen nedan:

Organsystem	Vanliga (≥1/100, <1/10)	Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100)	Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000)	Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)		Godartad bröstcancer, godartad endometriecancer		Uterina fibroider
Immunsystemet		Överkänslighetsreaktion		Förvärring av ärftligt angioödem
Metabolism och nutrition	Ödem, viktökning/minskning	Ökad aptit, hyperkolesterolemi1
Psykiska störningar	Depression, nervositet, letargi	Ångest, sömnlöshet, apati, känslomässig instabilitet, koncentrationssvårigheter, förändringar i stämningsläge eller libido, eufori1, agitation1
Centrala och perifera nervsystemet	Huvudvärk, yrsel	Migrän, parestesier, tremor1
Ögon		Synförsämring, torra ögon1	Intolerans mot kontaktlinser
Hjärtat		Palpitationer
Blodkärl	Värmevallningar	Hypertension1, ytlig flebit1, purpura1	Venös tromboembolism (d.v.s. djup ventrombos lokaliserad till ben- eller bäcken och lungemboli)2	Cerebrala ischemiska händelser
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné1, rinit1
Magtarmkanalen	Illamående, kräkningar, magkramper, flatulens	Förstoppning, dyspepsi1, diarré1, rektala sjukdomar1		Magsmärtor, uppkördhet (uppsvälld mage)
Lever och gallvägar			Förändringar i leverfunktionen och gallflöde	Kolestatisk gulsot
Hud och subkutan vävnad		Acne, alopeci, torr hud, nagelsjukdomar1, knutor i huden1, hirsutism1, erytema nodosum, urtikaria	Utslag	Eksem
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Ledsjukdomar, muskelkramper
Njurar och urinvägar		Ökad urineringsfrekvens/urinträngningar, urininkontinens1, cystit1, missfärgad urin1, hematuri1
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Smärtor/spänningar i brösten, genombrottsblödning eller stänkblödning, flytningar, sjukdomar i vulva/vagina, menstruationsrubbningar	Förstorade bröst, ömhet i brösten, endometriehyperplasi, sjukdomar i livmodern1	Dysmenorré, premenstruellt-liknande syndrom
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Ökad svettning	Trötthet, onormala laboratorietester1, asteni1, feber1, influensaliknande symtom1, sjukdomskänsla1

1) har rapporterats i enstaka fall i kliniska prövningar. Med tanke på den lilla studiepopulationen (n = 611) kan det inte fastställas, baserat på dessa resultat, om dessa händelser är ovanliga eller sällsynta.

2) se avsnitt 4.3 och 4.4

Andra biverkningar har rapporterats vid behandling med östrogen/gestagen:

• Hjärtinfarkt

• Gallblåsesjukdom

• Hud- och subkutana sjukdomar: kloasma, erytema multiforme

• Sannolik demens över 65 års ålder (se avsnitt 4.4).

Risken för bröstcancer

• En upp till dubblerad risk för att få diagnosen bröstcancer har rapporterats för kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen i mer än 5 år.

• För kvinnor som tagit enbart östrogen är en eventuellt ökad risk påtagligt lägre jämfört med risken hos kvinnor som fått kombinerad behandling med östrogen och gestagen.

• Risken är beroende av behandlingstidens längd (se sektion 4.4).

Resultaten från den största randomiserade placebokontrollerade studien (WHI-studien) och från den största observationella studien (Million Women Study, MWS) presenteras nedan:

Million Women Study (MWS) – Uppskattadadderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Extra fall*1 per 1000 under en 5‑årsperiod bland kvinnor som aldrig använt HRT*2	Relativ risk (95 % CI) #	Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5‑årsperiod (95 % CI)
Enbart östrogen
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
Kombinerad östrogen-gestagenbehandling
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)
*1Siffran hämtad från incidensdata från flera länder. Observera att bakgrundsincidensen varierar mellan olika EU-länder, vilket innebär att antalet extra fall av bröstcancer kan variera på motsvarande sätt. *2Taget från baslinje för incidensen (incidence rate) i utvecklade länder # Denna beräkning av relativ risk avser 5 års behandling och ökar med ökande användningstid. CI = konfidensintervall

Women´s Health Initiative-studier (WHI) – Adderad risk för bröstcancer efter 5 års användning

Ålder (år)	Incidensen bröstcancer per 1000 kvinnor i placebogruppen efter 5 år*1	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1000 kvinnor som använt HRT under en 5‑årsperiod*1 (95 % CI)
Enbart konjugerade östrogener#
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	-4 (-6–0)*2
Konjugerade östrogener + medroxyprogesteronacetat‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
*1 Observera att siffror avser 5 års deltagande i WHI‑studien, där vissa kvinnor, både i placebo- och behandlingsgrupperna, kan ha haft tidigare exponering för HRT. *2WHI-studien på kvinnor utan livmoder, som inte visade en ökad risk för bröstcancer #I WHI‑studiens östrogenbehandlingsarm och tillhörande placeboarm ingick endast hysterektomerade kvinnor. ‡När analysen begränsades till kvinnor som före studien inte hade använt HRT fanns ingen uppenbar ökad risk under de första 5 behandlingsåren: Efter 5 år var risken högre än hos icke-behandlade. CI = konfidensintervall

Risken för endometriecancer

Postmenopausala kvinnor med kvarvarande livmoder

Risken för endometriecancer är cirka 5 fall per 1000 kvinnor med kvarvarande livmoder som inte använder HRT.

För kvinnor med kvarvarande livmoder rekommenderas inte användning av enbart östrogen HRT eftersom det ökar risken för endometriecancer (se avsnitt 4.4). Beroende på behandlingstidens längd och dosen östrogen, varierar riskökningen för endometriecancer i epidemiologiska studier mellan 5 och 55 extra fall per 1000 kvinnor i åldern mellan 50 och 65 år.

Tillägg av en gestagen till östrogen-behandlingen i åtminstone 12 dagar per cykel kan förebygga denna ökade risk. I studien ’Million Women Study’ (MWS) visade fem års kombinerad HRT (sekventiell eller kontinuerlig) ingen ökad risk för endometriecancer (Relativ Risk på 1.0 (0.8–1.2)).

Ovarialcancer (Äggstockscancer)

Användning av HRT med enbart östrogen eller kombinerat östrogen-gestagen har förknippats med en lätt förhöjd risk för att få diagnosen ovarialcancer (se avsnitt 4.4).

Vid en metaanalys från 52 epidemiologiska studier rapporterades en förhöjd risk för ovarialcancer hos kvinnor som använder HRT jämfört med kvinnor som aldrig använt HRT (RR 1,43; 95-procentigt KI 1,31–1,56). För kvinnor i åldern 50 till 54 år som tar HRT i 5 år ger detta omkring 1 extra fall per 2000 användare. För kvinnor i åldern 50 till 54 som inte tar HRT kommer ungefär 2 av 2000 kvinnor diagnosticeras med ovarialcancer under en 5-årsperiod.

Risk för venös tromboembolism

HRT är associerat med en 1,3–3 gånger större relativ risk för att utveckla venös tromboembolism (VTE), dvs. djup ventrombos eller lungemboli. Förekomsten av en sådan händelse är mer trolig under det första året av HRT än senare (se avsnitt 4.8). Resultat från WHI-studier presenteras nedan:

WHI studier – Adderad risk för VTE över 5 års användning

Ålder (år)	Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1000 HRT‑användare
Enbart östrogen (oralt)*
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (-3–10)
Kombinerat östrogen-gestagen (oralt)
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)
*Studie på kvinnor utan livmoder CI = konfidensintervall

Risk för kranskärlssjukdom

Risk för ischemisk stroke

WHI-studierna kombinerade – Adderad risk av stroke* över 5 års användningstid

Ålder (år)	Incidensen per 1000 kvinnor i placebogruppen över 5 års tid	Relativ risk (95 % CI)	Extra fall per 1000 HRT‑användare över 5 års tid
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (-1–5)
*Ingen differentiering gjordes mellan ischaemisk och haemorragisk stroke.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Östrogener
Toxicitet:Begränsad erfarenhet av överdosering, dock sannolikt låg akut toxicitet. 160 mg östradiol till vuxen gav huvudvärk och övergående EEG-påverkan.
Symtom:Tänkbart är illamående, kräkningar, huvudvärk, yrsel, ev. leverpåverkan. Vid kroniskt bruk bl.a. vätskeretention, ödem, blodtrycksstegring. Se även biverkningarna.
Behandling:Ventrikeltömning och kol kan övervägas vid nyligen intagen massiv överdos. I regel krävs enbart observation. Symtomatisk behandling vid behov.

Gestagener
Toxicitet:Begränsad erfarenhet av överdosering, dock ej sannolikt att symtom uppkommer efter akut överdosering.
Symtom:I regel relaterade till kronisk medicinering med höga doser. Se beskrivna biverkningar.
Behandling:Ventrikeltömning och kol kan övervägas vid nyligen intagen massiv överdos. I regel krävs enbart observation. Symtomatisk behandling vid behov.

Farmakoterapeutisk grupp: Gestagen i kombination med östrogen, sekvenspreparat.
ATC-kod: G03FB06.

Estradiolvalerat: Den aktiva substansen, syntetiskt 17-östradiol, är kemiskt och biologiskt identisk med endogent, humant estradiol. Den ersätter den förlorade östrogenproduktionen hos kvinnor efter menopaus och lindrar menopausala symtom. Östrogener förhindrar benförlust efter menopaus eller efter ooforektomi.

Gestagen:Eftersom östrogen stimulerar tillväxten av endometriet ökar risken för endometriehyperplasi och endometriecancer om det ges ensamt. Gestagentillägg reducerar, kraftigt den östrogeninducerade risken för endometriehyperplasi hos kvinnor som inte är hysterektomerade.

Information från kliniska prövningar

• Lindring av menopausala symtom uppnåddes under behandlingens första veckor.

• Regelbundna bortfallsblödningar uppträdde hos 86 % av kvinnorna och varade i genomsnitt 5 dagar. Bortfallsblödningen startade som regel 2–3 dagar efter efter sista tabletten av gestagen‑fasen. Genombrottsblödning och/eller stänkblödning förekom hos omkring 24 % av kvinnorna under de första tre månaderna och av omkring 34 % under behandlingsmånaderna 10–12. Amenorré (ingen blödning eller stänkblödning) sågs i 10 % av cyklerna under första behandlingsåret (för cyklisk eller sekventiell behandling).

• Östrogenbrist efter menopaus är associerat med en ökad benomsättning och en minskning av benmassan.

• Effekten av östrogen på benmineralinnehållet (Bone Mineral Density, BMD) är dosberoende. Effekten tycks kvarstå så länge behandlingen pågår. Efter avslutad HRT sker förlusten av benmassa över tid i ungefär samma takt som hos obehandlade kvinnor.

• Resultatet från WHI-studien och från meta-analys av andra studier visar att HRT med enbart östrogen eller med östrogen-gestagen i kombination, givet till företrädesvis friska kvinnor, minskar risken för höft- och kotfrakturer och andra osteoporosfrakturer. HRT kan även förhindra frakturer hos kvinnor med låg benmassa och/eller med diagnostiserad osteoporos. Bevisen för detta är dock begränsade.

• Efter ett respektive två års behandling med Divina Plus, hade BMD (±SD) i ländryggen ökat med 4,5 % (±2,9) och 6,5 % (±3,1). Under behandlingen behöll eller ökade 95,8 % respektive 95,7 % av kvinnorna sin BMD i ländryggen.

• Divina Plus hade också effekter på BMD i höften. Ökningen efter ett respektive två år var 1,0 % (±3,2) och 1,8 % (±3,9) i femurhuvudet, och 58,3 % respektive 60,9 % av kvinnorna behöll eller ökade sin BMD i femurhuvudet under behandlingen. Motsvarande värden för Ward’s triangle var 4,7 % (±5,9) respektive 7,0 % (±5,1), och procentsiffrorna av kvinnorna som behöll eller ökade sin BMD var 83,3 % respektive 100 %.

Estradiol absorberas väl efter oral administration. I en farmakokinetisk studie med Divina, uppnåddes maximal plasmakoncentration av estradiol inom 6,72,9 timmar (t_max). Efter en dos på 2 mg (multipeldosstudie) var C_max23499 pmol/l, C_medel18081 pmol/l och minimal koncentration (C_min) 13575 pmol/l.

Estradiol binder till SHBG och albumin i plasma. Fritt estradiol metaboliseras i levern och omvandlas delvis till mindre aktiva östrogener såsom estron. Maximal plasmakoncentration av estron nås inom 5,91,9 timmar efter administration (t_max). C_max för estron var 1660871 pmol/l, C_min 819519 pmol/l och C_medel 1120674 pmol/l. Estron genomgår enterohepatisk cirkulation.Huvuddelen av östrogenerna utsöndras via njurarna som glukuronid- och sulfatkonjugater.

På grund av svårlöslighet är absorptionen av oralt MPA låg och uppvisar en stor individuell variation. Efter administrering av en Divina kombinationstablett nås maximal plasmakoncentration av MPA inom 2,91,8 timmar (t_max). Efter en dos på 10 mg var C_max720285 pg/ml, C_min21282 pg/ml och C_medel 311117 pg/ml. Den terminala eliminationshalveringstiden är 50–60 timmar. Metabolismen är ofullständigt utredd. MPA metaboliseras i levern och utsöndras som glukuronider både i urin och galla, och huvudsakligen i faeces. Metaboliternas farmakologiska aktivitet är okänd.

Djurstudier av estradiol och MPA har visat förväntade östrogen- och gestageneffekter. Det finns inga prekliniska data av relevans för förskrivaren utöver det som redan nämnts i andra delar av produktresumén.

Vit Divina Plus-tablett:

Laktosmonohydrat 86,6 mg, majsstärkelse, gelatin, talk, magnesiumstearat.

Blå Divina Plus-tablett:

Laktosmonohydrat 72 mg, majsstärkelse, gelatin, talk, magnesiumstearat, indigokarmin (E132), povidon.

Ej relevant.

3 år.

Förvaras vid högst 25 ^oC.

PVC/PVDC/Aluminum-blister,

3 x 28 tabletter.

Inga särskilda anvisningar.

Orion Corporation

Orionvägen 1

FI-02200 Esbo

Finland

13571

Datum för det första godkännandet: 1997-04-25

Datum för den senaste förnyelsen: 2007-04-25

2016-04-26