Produktresumé

Donepezil Aurobindo 5 mg filmdragerade tabletter

Donepezil Aurobindo 10 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 5 mg donepezilhydroklorid motsvarande 4,56 mg donepezil.

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg donepezilhydroklorid motsvarande 9,12 mg donepezil.

Hjälpämne med känd effekt:

5 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 80 mg laktos.

10 mg: Varje filmdragerad tablett innehåller 160 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1

Filmdragerad tablett.

Donepezil Aurobindo 5 mg filmdragerade tabletter

Vita till benvita, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter med ”X” präglat på den ena sidan och '11' på den andra sidan.

Donepezil Aurobindo 10 mg filmdragerade tabletter

Gula, runda, bikonvexa filmdragerade tabletter med ”X” präglat på den ena sidan och '12' på den andra sidan.

Donepezil filmdragerade tabletter är indicerade för symtomatisk behandling av mild till medelsvår Alzheimers sjukdom.

Vuxna/äldre:

Behandlingen inleds med 5 mg/dag (dosering en gång per dag). Donepezil bör tas peroralt på kvällen, strax före sänggåendet. Dosen på 5 mg/dag bör bibehållas under minst en månad för att möjliggöra en bedömning av de tidigaste kliniska svaren och för att uppnå en steady-state koncentration av donepezilhydroklorid. Efter en månads klinisk bedömning med doseringen 5 mg/dag, kan dosen av donepezil ökas till 10 mg/dag (dosering en gång per dag). Den maximala rekommenderade dagliga dosen är 10 mg. Doser överstigande 10 mg/dag har inte studerats i kliniska prövningar.

Behandling bör initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av Alzheimers sjukdom. Diagnos bör ställas enligt accepterade riktlinjer (t.ex. DSM IV, ICD 10). Behandling med donepezil bör endast påbörjas om det finns en vårdnadshavare som regelbundet kan kontrollera patientens läkemedelsintag. Underhålls-behandling kan fortgå så länge som det finns terapeutisk nytta för patienten. Därför bör den kliniska nyttan av donepezil regelbundet utvärderas. När bevis för terapeutisk effekt inte längre finns bör det övervägas att avsluta behandlingen. Individuellt svar på donepezil-behandling kan inte förutsägas.

Efter avslutad behandling ses en gradvis minskning av de gynnsamma effekterna av donepezil.

Nedsatt njur- och leverfunktion:

Samma doseringsschema kan följas för patienter med nedsatt njurfunktion eftersom clearance för donepezil inte påverkas av detta tillstånd.

Eftersom exponeringen kan öka vid milt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2) bör dosupptrappning ske med hänsyn till individuell tolerabilitet. Det finns inga data på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Barn:

Donepezil rekommenderas inte för användning till barn.

Donepezil är kontraindicerat för patienter med känd överkänslighet mot donepezilhydroklorid, piperidinderivat eller mot något av hjälpämnena.

Behandling med donepezil hos patienter med svårartad Alzheimers sjukdom, andra demenssjukdomar eller typer av minnesstörningar (t.ex. åldersrelaterad, avtagande kognitiv funktion) har inte studerats.

Anestesi:Donepezil, i egenskap av kolinesterashämmare, ökar sannolikt muskelrelaxation av succinylkolintyp under anestesi.

Kardiovaskulära tillstånd:På grund av sin farmakologiska effekt, kan kolinesterashämmare ha en vagoton effekt på hjärtfrekvensen (t.ex. bradykardi). Denna risk bör man särskilt tänka på för patienter med "sick sinus syndrom" eller andra supraventrikulära kardiella ledningsproblem, såsom sinoatriellt eller atrioventrikulärt block.

Rapporter angående synkope och kramper har förekommit. Vid utredning av dessa patienter bör risken för hjärtblock eller långa sinusuppehåll övervägas.

Gastrointestinala tillstånd:Patienter med ökad risk för att utveckla ulcus, t.ex. de som har ulcussjukdom i anamnesen eller som samtidigt intar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), ska övervakas med avseende på symtom. De kliniska studierna med donepezil visade dock inte på någon ökad incidens av vare sig peptisk ulcussjukdom eller gastrointestinal blödning, jämfört med placebo.

Urogenitalt:Även om det inte observerats i kliniska prövningar med donepezil, kan kolinomimetika orsaka blåstömningshinder.

Neurologiska tillstånd:Kramper: Kolinomimetika tros ha viss potential att orsaka generaliserade konvulsioner. Krampaktivitet kan dock även vara ett uttryck för Alzheimers sjukdom.

Kolinomimetika kan möjligen förvärra eller inducera extrapyramidala symtom.

Neuroleptiskt malignt syndrom (NMS): NMS, ett potentiellt livshotande tillstånd som karakteriseras av hypertermi, muskelstelhet, autonom instabilitet, medvetanderubbning och förhöjda nivåer av kreatinfosfokinas i serum, har rapporterats förekomma i mycket sällsynta fall i samband med donepezilbehandling, särskilt hos patienter som samtidigt använder antipsykotika. Ytterligare tecken kan inkludera myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njursvikt. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller får oförklarligt hög feber utan andra kliniska tecken på NMS, så ska behandlingen med donepezil avbrytas.

Pulmonella tillstånd:På grund av deras kolinomimetiska effekter, ska kolinesterashämmare förskrivas med försiktighet till patienter som har astma eller obstruktiv lungsjukdom i anamnesen.

Samtidig behandling med donepezil och andra acetylkolinesterashämmare, agonister eller antagonister till det kolinerga systemet, bör undvikas.

Svårt nedsatt leverfunktion: Det finns inga data på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

Det här läkemedlet innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktos intolerans, total laktasbrist, eller glukos-galaktosmalabsorbtion.

Mortalitet i kliniska prövningar i vaskulär demens

Tre kliniska prövningar med 6 månaders varaktighet utfördes för att studera individer som uppfyller NINDS-AIREN kriterierna för sannolik eller möjlig vaskulär demens (VaD). NINDS-AIREN kriterierna är skapade för att identifiera patienter vars demens förefaller att enbart bero på vaskulära orsaker och att utesluta patienter med Alzheimers sjukdom. I den första studien var mortalitetsgraden 2/198 (1,0%) för donepezilhydroklorid 5 mg, 5/206 (2,4%) för donepezilhydroklorid 10 mg and 7/199 (3,5%) för placebo. I en andra studie var mortalitetsgraden 4/208 (1,9%) för donepezilhydroklorid 5 mg, 3/215 (1,4%) för donepezil hydroklorid 10 mg och 1/193 (0,5%) för placebo. I den tredje studien var mortalitetsgraden 11/648 (1,7%) för donepezilhydroklorid 5 mg och 0/326 (0%) för placebo. Mortalitetsgraden för de tre VaD-studierna kombinerade i donepezilhydrokloridgruppen (1,7%) var numeriskt högre än i placebogruppen (1,1%). Denna skillnad var dock inte statistiskt signifikant. Majoriteten av dödsfallen hos patienter som antingen intog donepezilhydroklorid eller placebo förefaller vara resultatet av olika vaskulär-relaterade orsaker, som kan förväntas i den här äldre populationen med underliggande vaskulär sjukdom. En analys av samtliga allvarliga icke-dödliga och dödliga vaskulära händelser visade ingen skillnad i förekomst i donepezilhydroklorid-gruppen jämfört med placebo.

I poolade studier med Alzheimers sjukdom (n=4146) och när dessa studier med Alzheimers sjukdom slogs samman med andra demensstudier inkluderande studierna med vaskulär demens (total n=6888) översteg mortalitetsgraden i placebogrupperna numeriskt mortalitetsgraden i donepezilhydrokloridgrupperna.

Donepezil och/eller någon av dess metaboliter inhiberar inte metabolismen av teofyllin, warfarin, cimetidin eller digoxin hos människa. Metabolismen av donepezil-hydroklorid påverkas inte av samtidig administrering av digoxin eller cimetidin. In vitro studier har visat att cytokrom P450 isoenzymerna 3A4 och till mindre del 2D6 har betydelse för metabolismen av donepezil. Interaktionsstudier in vitro har visat att ketokonazol och kinidin, som hämmar CYP 3A4 respektive 2D6, hämmar metabolismen av donepezil. Därför kan dessa båda och andra hämmare av CYP 3A4 såsom itrakonazol och erytromycin och hämmare av CYP 2D6 såsom fluoxetin, hämma metabolismen av donepezil. I en studie på friska frivilliga ökade ketokonazol medelkoncentrationen för donepezil med cirka 30%. Substanser med enzyminducerande effekt såsom rifampicin, fenytoin, karbamazepin och alkohol kan reducera nivåerna av donepezil. Då betydelsen av den hämmande eller inducerande effekten ännu inte är känd, bör sådana läkemedelskombinationer användas med försiktighet. Donepezil har en potential att interferera med läkemedel som har antikolinerg aktivitet. Det finns också en potential för synergistisk aktivitet vid samtidig behandling med läkemedel såsom succinylkolin, andra neuromuskulära hämmande medel, kolinerga agonister eller betablockerare som har effekt på hjärtats retledningssystem.

Graviditet:

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med donepezil saknas.

Djurstudier har inte visat på teratogen effekt men har visat på peri- och postnatal toxicitet (se avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter). Risken för människa är okänd.

Donepezil skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.

Amning:

Donepezil utsöndras i mjölk hos råtta. Det är inte känt om donepezil utsöndras i human bröstmjölk och det finns inga studier på ammande kvinnor. Därför bör kvinnor som behandlas med donepezil inte amma.

Donepezil har liten eller måttlig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Demens kan orsaka en försämrad förmåga att köra bil eller att handha maskiner. Donepezil kan också medföra trötthet, yrsel och muskelkramper särskilt i början av behandling eller vid doshöjning. Hos Alzheimerpatienter som står på donepezil bör förmågan att köra bil eller handha komplicerade maskiner rutinmässigt utvärderas av behandlande läkare.

De vanligaste biverkningarna är diarré, muskelkramper, trötthet, illamående, kräkningar och sömnlöshet.

Biverkningar där fler än några enstaka fall har rapporterats anges nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), och sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000) och okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Organsystem	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta
Infektioner och infestationer		Förkylning
Metabolism och nutrition		Anorexi
Psykiska störningar		Hallucinationer** Agitation** Aggressivitet** Onormala drömmar och mardrömmar**
Centrala och perifera nervsystemet		Synkope* Yrsel Sömnlöshet	Krampanfall*	Extrapyramidala symtom	Neuroleptiskt malignt syndrom
Hjärtat			Bradykardi	Sinoatriellt block Artrioventrikulärt block
Magtarmkanalen	Diarré Illamående	Kräkningar Mag-tarmrubbningar	Gastrointestinal blödning Ventrikel- och duodenalsår
Lever och gallvägar				Leverpåverkan inklusive hepatit***
Hud och subkutan vävnad		Hudutslag Pruritus
Muskuloskeletala systemet och bindväv		Muskelkramp			Rabdomyolys#
Njurar och urinvägar		Urininkontinens
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Huvudvärk	Trötthet Smärta
Undersökningar			Lättare stegring av muskulärt kreatinkinas i serum
Skador och förgiftningar		Olycksfall

* Vid utredning av patienter med synkope och krampanfall bör risken för hjärtblock eller långa sinusuppehåll övervägas (se avsnitt 4.4).

** I de fall av hallucinationer, onormala drömmar och mardrömmar, agitation och aggressivitet som har rapporterats har symtomen upphört efter dosreduktion eller efter utsatt behandling.

*** Vid fall av oförklarlig leverpåverkan bör utsättning av donepezil övervägas.

^#Rabdomyolys har rapporterats inträffa oberoende av malignt neuroleptikasyndrom och med ett tidsmässigt nära samband till start av behandling med eller doshöjning av donepezil.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Den beräknade letala mediandosen för donepezilhydroklorid vid en enstaka peroral dos till möss och råttor är 45 respektive 32 mg/kg, eller cirka 225 respektive 160 gånger den maximala rekommenderade humana dosen på 10 mg per dag. Dosrelaterade tecken på kolinerg stimulering observerades hos djur och inkluderade minskade spontana rörelser, framstupa läge, stapplande gång, tårflöde, kloniska konvulsioner, andningsdepression, salivering, mios, fascikulering och minskad temperatur på kroppsytan.

Överdosering med kolinesterashämmare kan leda till kolinerg kris, som karakteriseras av kraftigt illamående, kräkningar, salivering, svettning, bradykardi, hypotension, andningsdepression, kollaps och konvulsioner. Ökande muskelsvaghet är en risk och kan leda till döden om andningsmuskulaturen är involverad.

Liksom vid alla fall av överdosering, skall allmänna understödjande åtgärder vidtas. Tertiära antikolinergika såsom atropin kan användas som antidot vid överdosering av donepezil. Intravenöst atropinsulfat som titreras till effekt rekommenderas: en initial dos på 1,0 till 2,0 mg iv med efterföljande doser baserade på det kliniska svaret. Atypiska reaktioner i blodtryck och hjärtfrekvens har rapporterats med andra kolinomimetika när de administrerats tillsammans med kvartära antikolinergika såsom glykopyrrolat. Det är inte känt om donepezil och/eller dess metaboliter kan avlägsnas genom dialys (hemodialys, peritonealdialys eller hemofiltration).

Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid demenssjukdomar, antikolinesteras; ATC-kod N06D A02

Donepezil är en specifik och reversibel hämmare av acetylkolinesteras, det dominerande kolinesteraset i hjärnan. Donepezil är in vitro en över 1 000 gånger mer potent hämmare av detta enzym än av butyrylkolinesteras, ett enzym som huvudsakligen förekommer utanför det centrala nervsystemet.

Alzheimers sjukdom

Hos patienter med Alzheimers sjukdom som deltog i kliniska prövningar, gav donepezil 5 mg eller 10 mg en gång dagligen en hämning vid steady-state av acetylkolinesterasaktivitet efter dos (mätt i erytrocytmembran) på 63,6 respektive 77,3%. Hämningen av acetylkolinesteras (AChE) i röda blodkroppar av donepezilhydroklorid har visat god överensstämmelse med förändringar i ADAS-cog, en känslig skattningsskala för kognitiv funktion. Potentialen för donepezilhydroklorid att ändra underliggande neuropatologi har inte studerats och därför kan donepezil inte anses ha någon effekt på sjukdomsförloppet.

Effekten av behandling med donepezil har studerats i fyra placebokontrollerade kliniska studier, två 6-månadersstudier och två ettårsstudier.

I 6-månadersstudierna gjordes en analys efter avslutad behandling med donepezil där en kombination av tre effektparametrar användes: ADAS-cog (skattningsskala av kognitiv funktion), Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (en skattningsskala av den globala funktionen), Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (en skattningsskala för att mäta förmågan att klara samhällsuppgifter, hemmet, fritidssysslor och personlig skötsel)

Patienter som uppfyllde nedan listade kriterier ansågs som ”responders”.

Effekt = Förbättring av ADAS-cog med minst 4 poäng

Ingen försämring av CIBIC

Ingen försämring av Activity of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale

	% effekt
	ITT (Intention to treat) grupp n = 365	Evaluerbar grupp n = 352
Placebo grupp	10%	10%
Donepezilhydroklorid 5 mg grupp	18% *	18% *
Donepezilhydroklorid 10 mg grupp	21% **	22% **

* p <0,05

** p <0,01

Donepezil gav en dosberoende statistiskt signifikant ökning av procenten patienter som bedömdes som ”responders”.

Absorption: Maximala plasmakoncentrationer uppnås cirka 3 till 4 timmar efter oral dos. Plasmakoncentrationerna och AUC stiger i proportion till dosen. Den terminala halveringstiden för elimination är cirka 70 timmar, vilket innebär att administrering av upprepade dagliga doser resulterar i ett gradvis närmande till steady-state. Ungefärligt steady-state uppnås inom 3 veckor efter påbörjad terapi. När steady-state väl uppnåtts uppvisar plasmakoncentrationerna av donepezilhydroklorid och den relaterade farmakodynamiska aktiviteten liten variabilitet under dagens lopp.

Föda påverkade inte absorptionen av donepezilhydroklorid.

Distribution: Donepezil är till cirka 95% bundet till humana plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen för den aktiva metaboliten 6-O-desmetyldonepezil är inte känd. Distributionen av donepezilhydroklorid i olika kroppsvävnader har inte undersökts slutgiltigt. I en massbalansstudie som genomfördes med manliga, friska, frivilliga, som intagit en enstaka dos av 5 mg ¹⁴C-märkt donepezilhydroklorid hade efter 240 timmar ca 28% av radioaktivt material ej återfunnits. Detta tyder på att donepezil och/eller dess metaboliter kan stanna kvar i kroppen under mer än 10 dagar.

Metabolisering/utsöndring:Donepezil utsöndras oförändrat i urinen och metaboliseras av cytokrom P450-systemet till ett flertal metaboliter, av vilka alla ännu inte identifierats. Efter administrering av en enstaka dos på 5 mg av ¹⁴C-märkt donepezilhydroklorid, förekom radioaktiviteten i plasma, uttryckt som procent av administrerad dos, primärt som oförändrat donepezil (30%), 6-O-desmetyldonepezil (11% - den enda metaboliten som uppvisar liknande aktivitet som donepezilhydroklorid), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-desmetyldonepezil (7%) och glukuronidkonjugatet av 5-O-desmetyldonepezil (3%). Cirka 57% av den totala administrerade radioaktiviteten återfanns i urinen (17% som oförändrat donepezil) och 14,5% återfanns i feces, vilket tyder på att biotransformering och urinutsöndring är de primära elimineringsvägarna. Det finns inga tecken som tyder på enterohepatisk recirkulation av donepezil och/eller någon av dess metaboliter.

Plasma koncentrationerna av donepezil sjunker med en halveringstid på cirka 70 timmar.

Kön, ras och rökningsanamnes har ingen kliniskt signifikant påverkan på plasmakoncentrationerna av donepezilhydroklorid. Farmakokinetiken för donepezil har inte formellt studerats på friska äldre eller på Alzheimerpatienter eller på patienter med vaskulär demens. Dock har plasmanivåns medelvärde hos patienter visat sig nästan helt överensstämma med den för unga friska frivilliga.

Patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion hade ökade steady-state koncentrationer av donepezil; AUC ökade i medeltal 48% och C_max39% (se avsnitt 4.2).

Omfattande tester med försöksdjur har visat att substansen orsakar få effekter utöver de avsedda farmakologiska effekter som följer av dess verkan som kolinerg stimulerare (se avsnitt 4.9).

Donepezil är inte mutagen i bakterie- och däggdjursceller vid mutationstest. Vissa klastogena effekter observerades in vitro vid koncentrationer direkt toxiska för cellerna och mer än 3 000 gånger plasmakoncentrationen vid steady-state. Inga klastogena eller andra genotoxiska effekter har observerats i musmikrokärnemodellen in vivo. I långtidsstudier avseende karcinogenicitet fann man inga belägg för tumörframkallande potential vare sig på råtta eller möss.

Donepezil hade ingen effekt på fertiliteten hos råttor och var inte teratogent hos råttor eller kaniner men hade en liten effekt på dödföddheten och tidig överlevnad hos ungarna, när det gavs i doser 50 gånger större än humandosen till dräktiga råttor (se avsnitt 4.6).

Kärna:

Laktosmonohydrat

Stärkelse, pregelatiniserad (majs)

Mikrokristallin cellulosa

Hydroxipropylcellulosa, lågsubstituerad

Magnesiumstearat

Skal:

Hypromellos

Makrogol 6000

Talk

Titandioxid (E171)

Gul järnoxid (E172) (enbart för 10 mg)

Ej relevant.

3 år.

Blisterförpackning: Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

HDPE-burk: Håll HDPE burken ordentligt stängd. Fuktkänsligt.

Donepezil Aurobindo filmdragerade tabletter finns i PVC/ PE/ PVdC-aluminium blisterförpackning och HDPE-burk med polypropenlocksom innehåller torkmedlet kiselgel.

Förpackningsstorlekar:

Blisterförpackning: 14, 28, 50, 56 och 98 tabletter

HDPE-burk: 30, 250 och 1000 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

47736 (5 mg filmdragerade tabletter)

47737 (10 mg filmdragerade tabletter)

2013-06-13

2016-11-03