Donepezil Mylan
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Donepezil Mylan 5 mg munsönderfallande tabletter
Donepezil Mylan 10 mg munsönderfallande tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje 5 mg tablett innehåller 5 mg donepezilhydroklorid (som monohydrat), motsvarande 4,56 mg donepezil fri bas.
Varje 10 mg tablett innehåller 10 mg donepezilhydroklorid (som monohydrat), motsvarande 9,12 mg donepezil fri bas.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Munsönderfallande tablett
Donepezil Mylan 5 mg är en vit, rund, platt tablett med fasad kant märkt med ”DL 5” på en sida och ”M” på andra sidan.
Donepezil Mylan 10 mg är en gul, rund, platt tablett med fasad kant märkt med ”DL 10” på en sida och ”M” på andra sidan.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Donepezil Mylan är indicerad för symtomatisk behandling av mild till medelsvår Alzheimers sjukdom.
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Vuxna/Äldre:
Behandlingen inleds med 5 mg/dag (dosering en gång per dag).
Dosen på 5 mg/dag skall bibehållas minst en månad för att möjliggöra en bedömning av de tidigaste kliniska svaren och för att uppnå en steady-state koncentration av donepezilhydroklorid. Efter en månads klinisk bedömning med doseringen 5 mg/dag, kan dosen av donepezilhydroklorid ökas till 10 mg/dag (dosering en gång per dag). Den maximala rekommenderade dagliga dosen är 10 mg. Doser överstigande 10 mg/dag har inte studerats i kliniska prövningar.
Behandlingen bör initieras och övervakas av en läkare med erfarenhet av diagnos och behandling av Alzheimers sjukdom. Diagnosen bör ställas enligt accepterade riktlinjer (t.ex. DSM IV, ICD 10). Behandling med donepezilhydroklorid bör endast påbörjas om det finns en vårdare som regelbundet kan kontrollera patientens läkemedelsintag. Underhållsbehandling kan fortgå så länge som det finns terapeutisk nytta för patienten. Därför bör den kliniska nyttan av donepezilhydroklorid utvärderas regelbundet. När bevis för terapeutisk effekt inte längre finns bör det övervägas att avsluta behandlingen. Individuellt svar på behandlingen med donepezilhydroklorid kan inte förutsägas.
Efter avslutad behandling ses en gradvis minskning av de gynnsamma effekterna av donepezilhydroklorid.
Patienter med nedsatt njur- och leverfunktion:
Samma doseringsschema kan följas för patienter med nedsatt njurfunktion eftersom clearence för donepezilhydroklorid inte påverkas i detta tillstånd.
Eftersom exponeringen kan öka vid milt till måttligt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2) bör dosupptrappning ske med hänsyn till individuell tolerabilitet. Det finns inga data på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.
Pediatrisk population:
Donepezilhydroklorid rekommenderas inte att användas till barn och ungdomar.
Administreringssätt
För oral användning.
Donepezil Mylan skall tas oralt, på kvällen strax innan sänggåendet. Tabletten ska placeras på tungan och smälta ner innan man sväljer, med eller utan vatten enligt patientens önskemål.
Kontraindikationer
Överkänslighet mot den aktiva substansen, piperidinderivat eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Behandling med donepezilhydroklorid hos patienter med svårartad Alzheimers sjukdom, andra demenssjukdomar eller typer av minnesstörningar (t.ex. åldersrelaterad, avtagande kognitiv funktion) har inte studerats.
Anestesi:
Donepezilhydroklorid, i egenskap av kolinesterashämmare, ökar sannolikt muskelrelaxation av succinylkolintyp under anestesi.
Kardiovaskulära tillstånd:
På grund av sin farmakologiska effekt, kan kolinesterashämmare ha en vagoton effekt på hjärtfrekvensen (t.ex. bradykardi). Denna risk bör man särskilt tänka på för patienter med ”sick sinus syndrom” eller andra superventrikulära kardiella ledningsproblem, såsom sinoatriellt eller atrioventrikulärt block.
Rapporter angående synkope och kramper har förekommit. Vid utredning av dessa patienter bör risken för hjärtblock eller långa sinusuppehåll övervägas.
Gastrointestinala tillstånd:
Patienter med ökad risk för att utveckla ulcus t.ex. de som har ulcussjukdom i anamnesen eller som samtidigt intar icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), ska övervakas med avseende på symtom. De kliniska studierna med donepezilhydroklorid visade dock inte på någon ökad incidens av vare sig peptisk ulcussjukdom eller gastrointestinal blödning, jämfört med placebo.
Urogenitalt:
Även om det inte observerats i kliniska prövningar med donepezilhydroklorid, kan kolinomimetika orsaka blåstömningshinder.
Neurologiska tillstånd:
Kramper: Kolinomimetika tros ha viss potential att orsaka generaliserande konvulsioner. Krampaktivitet kan dock även vara ett uttryck för Alzheimers sjukdom.
Kolinomimetika kan möjligen förvärra eller inducera extrapyramidala symtom.
Malignt neuroleptikasyndrom (NMS): NMS, ett potentiellt livshotande tillstånd som kännetecknas av hypertermi, muskelstelhet, autonom instabilitet, påverkad medvetandegrad och förhöjda serumnivåer av kreatinfosfokinas, har rapporterats uppträda i mycket sällsynta fall i samband med donepezil, särskilt hos patienter med annan samtidig användning av antipsykotika. Ytterligare tecken kan vara myoglobinuri (rabdomyolys) och akut njursvikt. Om en patient utvecklar tecken eller symtom som tyder på NMS, eller får oförklarligt hög feber utan andra kliniska tecken på NMS, ska behandlingen avbrytas.
Pulmonella tillstånd:
På grund av deras kolinomimetiska effekter, ska kolinesterashämmare förskrivas med försiktighet till patienter som har astma eller obstruktiv lungsjukdom i anamnesen.
Samtidig behandling med donepezilhydroklorid och andra acetylkolinesterashämmare, agonister eller antagonister till det kolinerga systemet, bör undvikas.
Svår nedsatt leverfunktion:
Det finns inga data på patienter med svårt nedsatt leverfunktion.
Mortalitet i kliniska prövningar i vaskulär demens
Tre kliniska prövningar med 6 månaders varaktighet utfördes för att studera individer som uppfyller NINDS-ARIEN kriterierna för sannolik eller möjlig vaskulär demens (VaD). NINDS-AIREN kriterierna är skapade för att identifiera patienter vars demens förefaller att enbart bero på vaskulära orsaker och att utesluta patienter med Alzheimers sjukdom. I den första studien var mortalitetsgraden 2/198 (1.0%) för donepezilhydroklorid 5 mg, 5/206 (2,4%) för donepezilhydroklorid 10 mg och 7/199 (3,5%) för placebo. I en andra studie var mortalitetsgraden 4/208 (1,9%) för donepezilhydroklorid 5 mg, 3/215 (1,4%) för donepezilhydroklorid 10 mg och 1/193 (0,5%) för placebo. I den tredje studien var mortalitetsgraden 11/648 (1,7%) för donepezilhydroklorid 5 mg och 0/326 (0%) för placebo. Mortalitetsgraden för de tre VaD-studierna kombinerade i donepezilhydrokloridgruppen (1,7%) var numeriskt högre än placebogruppen (1,1%). Denna skillnad var dock inte statistiskt signifikant. Majoriteten av dödsfallen hos patienter som antingen intog donepezilhydroklorid eller placebo förefaller vara resultatet av olika vaskulär-relaterade orsaker, som kan förväntas i den här äldre populationen med underliggande vaskulär sjukdom. En analys av samtliga allvarliga ickedödliga och dödliga vaskulära händelser visade ingen skillnad i förekomst i donepezilhydrokloridgruppen jämfört med placebo.
I poolade studier med Alzheimers sjukdom (n=4146) och när dessa studier med Alzheimers sjukdom slogs samman med andra demensstudier inkluderande studierna med vaskulär demens (totalt n=6888) översteg mortalitetsgraden i placebogrupperna numeriskt mortalitetsgraden i donepezilhydrokloridgrupperna.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Donepezilhydroklorid och/eller någon av dess metaboliter inhiberar inte metabolismen av teofyllin, warfarin, cimetidin eller digoxin hos människa. Metabolismen av donepezilhydroklorid påverkas inte av samtidig administrering av digoxin eller cimetidin.
In vitro studier har visat att cytokrom P450 isoenzymerna 3A4 och till mindre del 2D6 har betydelse för metabolismen av donepezil. Interaktionsstudier in vitro har visat att ketokonazol och kinidin, som hämmar CYP 3A4 respektive 2D6, hämmar metabolismen av donepezil. Därför kan dessa båda och andra hämmare av CYP 3A4 såsom itrakonazol och erytromycin och hämmare av CYP 2D6 såsom fluoxetin, hämma metabolismen av donepezil.
I en studie på friska frivilliga ökade ketokonazol medelkoncentrationen för donepezil med cirka 30%.
Substanser med enzyminducerande effekt såsom rifampicin, fenytoin, karbamazepin och alkohol kan reducera nivåerna av donepezil. Då betydelsen av den hämmande eller inducerande effekten ännu inte är känd, bör sådana läkemedelskombinationer användas med försiktighet.
Donepezilhydroklorid har en potential att interferera med läkemedel som har antikolinerg aktivitet. Det finns också en potential för synergistisk aktivitet vid samtidig behandling med läkemedel såsom succinylkolin, andra neuromuskulära hämmande medel, kolinerga agonister eller betablockare som har effekt på hjärtats retledningssystem.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet:
Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med donepezilhydroklorid saknas.
Djurstudier har inte visat på teratogen effekt men har visat på peri- och postnatal toxicitet (se avsnitt 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter). Risken för människa är okänd.
Donepezilhydroklorid skall användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt.
Amning:
Donepezilhydroklorid utsöndras i mjölk hos råtta. Det är inte känt om donepezil utsöndras i human bröstmjölk och det finns inga studier på ammande kvinnor. Därför bör kvinnor som behandlas med donepezilhydroklorid inte amma.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Donepezilhydroklorid har mindre eller måttliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.
Demens kan orsaka en försämrad förmåga att köra bil eller handha maskiner. Donepezilhydroklorid kan också medföra trötthet, yrsel och muskelkramper särskilt i början av behandling eller vid doshöjning. Hos Alzheimerpatienter som står på donepezilhydroklorid bör förmågan att köra bil eller handha komplicerade maskiner rutinmässigt utvärderas av behandlande läkare.
4.8 Biverkningar
De vanligaste biverkningarna är diarré, muskelkramper, trötthet, illamående, kräkningar och sömnlöshet.
Biverkningarna där fler än några enstaka fall har rapporterats anges nedan efter organsystem och frekvens. Frekvenser definieras som: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100 till <1/10), mindre vanliga (≥1/1000 till <1/100), sällsynta (≥1/10 000 till <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000) och okänd (kan inte beräknas från tillgängliga data).
|
Organsystem |
Mycket vanliga |
Vanliga |
Mindre vanliga |
Sällsynta |
Mycket sällsynta |
|
Infektioner och infestationer |
|
Förkylning |
|
|
|
|
Metabolism och nutrition |
|
Anorexi |
|
|
|
|
Psykiska störningar |
|
Hallucinationer** Agitation** Aggressivitet** Onormala drömmar och mardrömmar** |
|
|
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
|
Synkope* Yrsel Sömnlöshet |
Krampanfall* |
Extrapyramidala symtom |
Malignt neuroleptika-syndrom (NMS) |
|
Hjärtat |
|
|
Bradykardi |
Sinoatriellt block Atrioventrikulärt block |
|
|
Magtarmkanalen |
Diarré Illamående |
Kräkningar Mag-tarmrubbningar |
Gastrointestinal blödning Ventrikel- och duodenalsår |
|
|
|
Lever och gallvägar |
|
|
|
Leverpåverkan inklusive hepatit*** |
|
|
Hud och subkutan vävnad |
|
Hudutslag Pruritus |
|
|
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
|
Muskelkramp |
|
|
Rabdomyolys**** |
|
Njurar och urinvägar |
|
Urininkontinens |
|
|
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Huvudvärk |
Trötthet Smärta |
|
|
|
|
Undersökningar |
|
|
Lättare stegring av muskulärt kreatinkinas i serum |
|
|
|
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer |
|
Olycksfall |
|
|
|
*Vid utredning av patienter med synkope och krampanfall bör risken för hjärtblock eller långa sinusuppehåll övervägas (se avsnitt 4.4).
**I de fall av hallucinationer, onormala drömmar och mardrömmar, agitation och aggressivitet som har rapporterats har symtomen upphört efter dosreduktion eller efter utsatt behandling.
***Vid fall av oförklarlig leverpåverkan bör utsättning av donepezilhydroklorid övervägas.
****Rabdomyolys har rapporterats inträffa oberoende av malignt neuroleptikasyndrom och med ett tidsmässigt nära samband till start av behandling med eller doshöjning av donepezil.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan):
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala.
Webbplats: www.lakemedelsverket.se.
4.9 Överdosering
Donepezilhydroklorid är en specifik reversibel acetylkolinesterashämmare.
Den beräknade letala mediandosen för donepezilhydroklorid vid en enstaka peroral dos till möss och råttor är 45 respektive 32 mg/kg, eller ca 225 respektive 160 gånger den maximala rekommenderade humana dosen på 10 mg per dag.
Dosrelaterade tecken på kolinerg stimulering observerades hos djur och inkluderade minskade spontana rörelser, framstupa läge, stapplande gång, tårflöde, kloniska konvulsioner, andningsdepression, salivering, mios, fascikulering och minskad temperatur på kroppsytan.
Överdosering med kolinesterashämmare kan leda till kolinerg kris, som karakteriseras av kraftigt illamående, kräkningar, salivering, svettning, bradykardi, hypotension, andningsdepression, kollaps och konvulsioner. Ökande muskelsvaghet är en risk och kan leda till döden om andningsmuskulaturen är involverad.
Liksom vid alla fall av överdosering, skall allmänna understödjande åtgärder vidtas. Tertiära antikolinerga såsom atropin kan användas som antidot vid överdosering av donepezilhydroklorid. Intravenöst atropinsulfat som titreras till effekt rekommenderas: en initial dos på 1,0 till 2,0 mg iv med efterföljande doser baserade på det kliniska svaret. Atypiska reaktioner i blodtryck och hjärtfrekvens har rapporterats med andra kolinomimetika när de administrerats tillsammans med kvartära antikolinergika såsom glykopyrrolat. Det är inte känt om donepezilhydroklorid och/eller dess metaboliter kan avlägsnas genom dialys (hemodialys, peritonealdialys eller hemofiltration).
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Medel vid demenssjukdomar, antikolinesteras, ATC-kod N06DA02
Donepezilhydroklorid är en specifik och reversibel hämmare av acetylkolinesteras, det dominerande kolinesteraset i hjärnan. Donepezilhydroklorid är in vitro en över 1000 gånger mer potent hämmare av detta enzym än av butyrylkolinesteras, ett enzym som huvudsakligen förekommer utanför det centrala nervsystemet.
Alzheimers sjukdom
Hos patienter med Alzheimers sjukdom som deltog i kliniska prövningar, gav donepezilhydroklorid 5 mg eller 10 mg en gång dagligen en hämning vid steady-state av acetylkolinesterasaktivitet efter dos (mätt i erytrocytmembran) på 63,6% respektive 77,3%. Hämningen av acetylkolinesteras (AChE) i röda blodkroppar av donepezilhydroklorid har visat god överrensstämmelse med förändringar i ADAS-cog, en känslig skattningsskala för kognitiv funktion. Potentialen för donepezilhydroklorid att ändra underliggande neuropatologi har inte studerats och därför kan donepezilhydroklorid inte anses ha någon effekt på sjukdomsförloppet.
Effekten av behandlingen med donepezilhydroklorid har studerats i fyra placebokontrollerade kliniska studier, två 6-månadersstudier och två ettårsstudier.
I 6-månadersstudierna gjordes en analys efter avslutad behandling med donepezilhydroklorid där en kombination av tre effektparametrar användes: ADAS-cog (skattningsskala av kognitiv funktion), Clinican Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (en skattningsskala av den globala funktionen), Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (en skattningsskala för att mäta förmågan att klara samhällsuppgifter, hemmet, fritidssysslor och personlig skötsel).
Patienter som uppfyllde nedan listade kriterier ansågs som ”responders”.
Effekt= Förbättring av ADAS-cog med minst 4 poäng
Ingen försämring av CIBIC
Ingen försämring av Activity of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale.
|
|
% effekt |
|
|
ITT grupp n=365 |
Evaluerbar grupp n= 352 |
|
|
Placebogrupp |
10% |
10% |
|
Donepezil 5 mg grupp |
18%* |
18%* |
|
Donepezil 10 mg grupp |
21%** |
22%** |
|
*p<0,05 **p<0,01 |
|
|
Donepezilhydroklorid gav en dosberoende statistiskt signifikant ökning av procenten patienter som bedömdes som “responders”.
Farmakokinetiska egenskaper
Absorption:
Maximala plasmakoncentrationer uppnås cirka 3 till 4 timmar efter oral dos. Plasmakoncentrationerna och AUC stiger i proportion till dosen. Den terminala halveringstiden för eliminationen är cirka 70 timmar, vilket innebär att administrering av upprepade dagliga doser resulterar i ett gradvis närmande till steady-state. Ungefärligt steady-state uppnås inom 3 veckor efter påbörjad terapi. När steady-state väl uppnåtts uppvisar plasmakoncentrationerna av donepezilhydroklorid och den relaterade farmakodynamiska aktiviteten liten variabilitet under dagens lopp.
Föda påverkar inte absorptionen av donepezilhydroklorid.
Distribution:
Donepezil är till cirka 95% bundet till humana plasmaproteiner. Plasmaproteinbindningen för den aktiva metaboliten 6-O-desmetyldonepezil är inte känd. Distributionen av donepezil i olika kroppsvävnader har inte undersökts slutgiltigt. I en massbalansstudie som genomfördes med manliga, friska, frivilliga, som intagit en enstaka dos av 5 mg 14C-märkt donepezilhydroklorid hade efter 240 timmar ca 28% av radioaktivt material ej återfunnits. Detta tyder på att donepezil och/eller dess metaboliter kan stanna kvar i kroppen under mer än 10 dagar.
Metabolisering/utsöndring:
Donepezil utsöndras oförändrat i urinen och metaboliseras av cytokrom P450-systemet till ett flertal metaboliter, av vilka alla ännu inte identifierats. Efter administrering av en enstaka dos på 5 mg av 14C-märkt donepezilhydroklorid, förekom radioaktiviteten i plasma, uttryckt som procent av administrerad dos, primärt som oförändrat donepezil (30%), 6-O-desmetyldonepezil (11% - den enda metaboliten, som uppvisar liknande aktivitet som donepezilhydroklorid), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O-desmetyldonepezil (7%) och glukuronidkonjugatet av 5-O-desmetyldonepezil (3%). Cirka 57% av den totala administrerade radioaktiviteten återfanns i urinen (17% som oförändrat donepezil) och 14,5% återfanns i feces, vilket tyder på att biotransformering och urinutsöndring är de primära elimineringsvägarna. Det finns inga tecken som tyder på enterohepatisk recirkulation av donepezil och/eller någon av dess metaboliter.
Plasmakoncentrationerna av donepezilhydroklorid sjunker med en halveringstid på cirka 70 timmar.
Kön, ras och rökningsanamnes har ingen kliniskt signifikant påverkan på plasmakoncentrationerna av donepezil. Farmakokinetiken för donepezil har inte formellt studerats på friska äldre eller Alzheimerpatienter eller på patienter med vaskulär demens. Dock har plasmanivåns medelvärde hos patienter visat sig nästan helt överrensstämma med den för unga friska frivilliga.
Patienter med mild till måttligt nedsatt leverfunktion hade ökade steady-state koncentrationer av donepezil; AUC ökade i medeltal 48% och Cmax 39% (se avsnitt 4.2).
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Omfattande tester med försöksdjur har visat att substansen orsakar få effekter utöver de avsedda farmakologiska effekter som följer av dess verkan som kolinerg stimulerare (se avsnitt 4.9). Donepezil är inte mutagen i bakterie- och däggdjursceller vid mutationstest. Vissa klastogena effekter observerades in vitro vid koncentrationer direkt toxiska för cellerna och mer än 3000 gånger plasmakoncentrationen vid steady-state. Inga klastogena eller andra genotoxiska effekter har observerats i musmikrokärnmodellen in vivo. I långtidsstudier avseende karcinogenicitet fann man inga belägg för tumörframkallande potential vare sig på råtta eller på möss.
Donepezil hade ingen effekt på fertiliteten hos råttor och var inte teratogent hos råttor eller kaniner men hade en liten effekt på dödföddheten och tidig överlevnad hos ungarna, när det gavs i doser 50 gånger större än humandosen till dräktiga råttor (se avsnitt 4.6).
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Mannitol
Kolloidal vattenfri kiseldioxid
Hydroxipropylcellulosa
Acesulfamkalium
Glycin
Natriumstärkelseglykolat (typ A)
Krospovidon (typ A)
Mikrokristallin cellulosa
Magnesiumstearat
Gul järnoxid E172 (enbart 10 mg)
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
3 år
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
5 mg och 10 mg:
OPA/Alu/PVC-Alu-blister i förpackningar om 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 120 och 180 munsönderfallande tabletter.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion
Inga särskilda anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Mylan AB, Box 230 33, 104 35 Stockholm, Sverige
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
5 mg: 42311
10 mg: 42312
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2010-05-21
Datum för den senaste förnyelsen: 2015-03-31
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-06-03
9