Produktresumé

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Doxorubicin Actavis 2 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 ml innehåller 2 mg doxorubicinhydroklorid.

En 5 ml injektionsflaska innehåller 10 mg doxorubicinhydroklorid.

En 10 ml injektionsflaska innehåller 20 mg doxorubicinhydroklorid.

En 25 ml injektionsflaska innehåller 50 mg doxorubicinhydroklorid.

En 50 ml injektionsflaska innehåller 100 mg doxorubicinhydroklorid.

En 75 ml injektionsflaska innehåller 150 mg doxorubicinhydroklorid.

En 100 ml injektionsflaska innehåller 200 mg doxorubicinhydroklorid.

Hjälpämne med känd effekt: natrium 3,54 mg per ml koncentrat (0,154 mmol/l).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMELDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, röd lösning med pH 3 (2,8‑3,2) och en osmolaritet på 286 mOsm/kg.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Doxorubicin Actavis är indicerat för behandling av

• Småcellig lungcancer

• Bröstcancer

• Återkommande äggstockskarcinom

• Intravesikal profylax mot återfall av ytligt karcinom i urinblåsan efter transuretral resektion (TUR)

• Systemisk behandling av lokalt, långt framskridet eller metastaserande karcinom i urinblåsan

• Neoadjuvant och adjuvant behandling av osteosarkom

• Långt framskridet mjukdelssarkom hos vuxna

• Ewings sarkom

• Hodgkins lymfom

• Högmalignt Non-Hogdkins lymfom

• Induktionsbehandling och konsolideringsbehandling vid akut lymfatisk leukemi

• Akut myeloblastisk leukemi

• Långt framskridet multipelt myelom

• Långt framskridet eller återkommande endometriecarcinom

• Wilms tumör (i stadium II av högmaligna varianter, i alla långt framskridna stadier [III‑IV])

• Långt framskriden papillär eller follikulär cancer i sköldkörteln

• Anaplastisk cancer i sköldkörteln

• Långt framskridet neuroblastom

Doxorubicin används ofta i kombinationsbehandlingar med andra cytostatika.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Doxorubicin ska endast administreras under övervakning av läkare med omfattande erfarenhet från behandling med cytotoxiska läkemedel.‎ Patienterna måste dessutom övervakas noga och ofta under behandlingen (se avsnitt 4.4).

På grund av risken för dödlig kardiomyopatimåste riskerna för den enskilda patienten noga vägas mot fördelarna före varje behandling.

Doxorubicin är endast avsett för intravenös eller intravesikal administrering.

Intravenös administrering

Doxorubicin kan ges intravenöst som bolus inom minuter eller som kort infusion under en timme eller som kontinuerlig infusion under upp till 24 timmar (se även avsnitt 6.3). Då det används som monoterapi kan dosen också delas upp och administreras under 2–3 på varandra följande dagar. Lösningen ges genom en fritt rinnande intravenös infusion av natriumkloridlösning 9 mg/ml (0,9 %) eller dextroslösning 50 mg/ml (5 %) för injektioner på 2–15 minuter. På detta sätt minskas risken för tromboflebit eller perivenös extravasering som kan leda till allvarliga lokala celluliter, blåsbildning och vävnadsnekros. Direkt intravenös injektion rekommenderas inte på grund av risken för extravasering. Sådan kan uppkomma även då blodflödet kommer igång i tillräcklig utsträckning när nålen dras ut (se även avsnitt 6.6).

Doxorubicindosen varierar beroende på behandlingsschemat samt patientens allmäntillstånd och tidigare behandlingar. Behandlingsschemat för administrering av doxorubicin kan variera beroende på indikation (solida tumörer eller akut leukemi) och användning för den särskilda behandlingen (som monoterapi, kombinationsterapi med andra cytotoxiska läkemedel eller som en del av en mängd olika ingrepp som innefattar en kombination av kemoterapi, kirurgi, strål- och hormonbehandling).

Monoterapi: dosen beräknas vanligen utifrån kroppsytan (mg/m²). När doxorubicin ges som monoterapi rekommenderas med detta beräkningssätt en dos om 60–75 mg/m²kroppsyta var tredje vecka.

Kombinationsterapi: när doxorubicinhydroklorid ges tillsammans med andra tumörhämmande läkemedel med överlappande toxicitet (t.ex. intravenös högdosbehandling med cyklofosfamid eller liknande antracykliner som daunorubicin, idarubicin och/eller epirubicin) bör dosen minskas till 30–60 mg/m² var tredje till fjärde vecka.

Patienter som inte kan ges full dos (t.ex. på grund av immunhämning eller hög ålder) kan som alternativ dos få 15–20 mg/m² kroppsyta per vecka.

För att förebygga kardiomyopati ska den rekommenderade kumulativa totala livstidsdosen doxorubicin (jämte liknande läkemedel som daunorubicin) inte vara högre än 450–550 mg/m²kroppsyta. För patienter med samtidig hjärtsjukdom som får strålbehandling riktad mot mediastinum och/eller hjärta, som tidigare behandlats medalkylerande läkemedel eller fått samtidig behandling med potentiellt hjärttoxiska medel, samt patienter med hög risk (med arteriell hypertoni i mer än fem år med tidigare koronär, valvulär eller myokardiell hjärtskada, äldre än 70 år)ska en maximaldos på 400 mg/m²kroppsyta inte överskridas. Dessa patienters hjärtfunktion ska kontrolleras (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt leverfunktion

För patienter med nedsatt leverfunktion ska dosen minskas i enlighet med följande tabell:

Serumbilirubin	Rekommenderad dos
20–50 mikromol/l	½ av normaldosen
> 50–85 mikromol/l	¼ av normaldosen

Doxorubicin är kontraindicerat för patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (> 85 mikromol/l) (se avsnitt 4.3).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Patienter med njurinsufficiens (GFR < 10 ml/min) bör endast ges 75 % av beräknad dos.

Pediatrisk population

Med tanke på den väsentliga risken för doxorubicininducerad hjärttoxicitet under barndomen ska vissa maximala kumulativa doser tillämpas som beror på hur unga patienterna är. För barn (under 12 år) anses den maximala kumulativa dosen vara 300 mg/m², medan den för ungdomar (över 12 år) har fastställts till 450 mg/m². För spädbarn är den maximala kumulativa dosen fortfarande inte fastställd, men man antar att tolerabiliteten är lägre.

Dosen till barn bör minskas, eftersom de har en ökad risk för hjärttoxicitet, särskilt sen toxicitet. Myelotoxicitet bör förväntas, med nadirvärden 10 till 14 dagar efter behandlingsstarten.

Överviktiga patienter

Dessa patienter kan behöva en lägre startdos eller längre intervall mellan behandlingscyklerna (se avsnitt 4.4).

Intravesikal administrering

Doxorubicin kan administreras genom intravesikal instillation för behandling av ytliga karcinom i urinblåsan eller för att förhindra återkomst av tumör efter transuretral resektion (TUR). Den rekommenderade dosen för intravesikal behandling av ytliga blåstumörer är 30–50 mg i 25–50 ml koksaltlösning per instillation. Den optimala koncentrationen är ca 1 mg/ml. Lösningen bör hållas kvar i urinblåsan i 1–2 timmar. Under denna period bör patienten vändas 90° var femtonde minut. För att undvika att preparatet späds med urin bör patienten avstå från vätskeintag i 12 timmar före instillationen (vilket bör minska urinproduktionen till ca 50 ml/timme). Instillationen kan upprepas med en veckas upp till en månads mellanrum, beroende på om behandlingen är terapeutisk eller profylaktisk.

Anmärkning:

Doseringen för S-liposomal doxorubicin och (konventionell) doxorubicin som i Doxorubicin Actavis är olika. De två beredningarna är inte utbytbara.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

Överkänslighet mot antracykliner eller antracendioner.

Kontraindikationer vid intravenös administrering:

• Kvarstående myelosuppression och/eller allvarlig stomatit som uppkom under tidigare cytostatikabehandling och/eller strålbehandling

• Allmäninfektion

• Kraftigt nedsatt leverfunktion

• Allvarliga arytmier, nedsatt hjärtfunktion, tidigare hjärtinfarkt, akut inflammatorisk hjärtsjukdom

• Tidigare behandling med maximala kumulativa doser av antracykliner

• Förhöjd risk för blödningar

• Amning

Kontraindikationer vid intravesikal administrering:

• Invasiva tumörer som har trängt igenom blåsväggen (över T1)

• Urinvägsinfektioner

• Inflammation i urinblåsan

• Problem vid insättning av urinkateter, t.ex. vid uretrastenos

• Hematuri

• Amning

4.4 Varningar och försiktighet

Doxorubicininjektioner ska endast ges under övervakning av läkare med erfarenhet från behandling med kemoterapi mot cancer.

Patienter måste ha återhämtat sig från akuta toxiska symtom från tidigare behandling med cytotoxiska läkemedel (som stomatit, neutropeni, trombocytopeni och allmäninfektion) före doxorubicinbehandling.

Följande tester och undersökningar rekommenderas före eller under behandling med Doxorubicin Actavis (hur ofta testerna och undersökningarna utförs beror på patientens allmäntillstånd, dos och andra läkemedel som ges samtidigt):

• Röntgen av lungor och bröstkorg, EKG

• Regelbunden observation av hjärtfunktionen (mätning av ejektionsfraktion för vänster kammare genom t.ex. EKG, ekokardiografi, MUGA-scint)

• Daglig undersökning av mun och svalg för se om det uppstått förändringar i slemhinnorna

• Blodprov: hematokrit, blodplättar, differentialräkning av vita blodkroppar, ASAT, ALAT, LDH, bilirubin, urinsyra

Behandlingskontroll

Patientens leverfunktion bör kontrolleras med konventionella tester som ASAT, ALAT, ALP och bilirubin före insättning av behandling. Patientens njurfunktion bör också kontrolleras.

Kontroll av vänsterkammarfunktionen

För att uppnå bästa möjliga hjärttillstånd för patienten bör ejektionsfraktionen för vänster kammare analyseras med ultraljud eller hjärtskintigrafi. Denna kontroll bör utföras före insättning av behandling och efter varje ackumulerad dos på cirka 100 mg/m².

Hjärtfunktion

Behandling med antracykliner kan orsaka hjärttoxicitet som medför tidiga (dvs. akuta) eller sena (dvs. fördröjda) effekter.

Tidiga (dvs. akuta) effekter: Tidig hjärttoxicitet förorsakad av doxorubicin består huvudsakligen av sinustakykardi och/eller EKG-förändringar som icke specifik ST–T- vågsförändring. Takyarytmi, inklusive prematura ventrikulära kontraktioner och ventrikulär takykardi, bradykardi, samt atrioventrikulär block och grenblock har också rapporterats. Dessa effekter är oftast symtom på akut övergående hjärttoxicitet. Onormalt breda och platta QRS-komplex kan vara tecken på kardiomyopati som orsakats av doxorubicinhydroklorid. Hos patienter med normalt utgångsvärde för ejektionsfraktionen för vänster kammare (= 50 %) är i regel en minskning på 10 % av det absoluta värdet, eller en minskning till under tröskelvärdet på 50 %, ett tecken på försämrad hjärtfunktion och behandling med doxorubicinhydroklorid bör då endast ske efter noggrann avvägning.

Sena (dvs. fördröjda) effekter: Fördröjd hjärttoxicitet utvecklas vanligen sent under doxorubicinbehandlingen eller inom 2–3 månader efter avslutad behandling, men senare effekter, åtskilliga månader eller år efter avslutad behandling, har också rapporterats. Fördröjd kardiomyopati visar sig som minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) och/eller som tecken eller symtom på kronisk hjärtsvikt som dyspné, lungödem, benödem, hjärtförstoring och leverförstoring, oliguri, ascites, pleurautgjutning och galopprytm. Subakuta effekter som perikardit/myokardit har också rapporterats. Livshotande kronisk hjärtsvikt är den allvarligaste formen av antracyklininducerad kardiomyopati och representerar den kumulativt dosbegänsande toxiciteten för läkemedlet.

Hjärtfunktionen måste utvärderas före behandling med doxorubicin och följas under hela behandlingen för att minska risken att patienten ska drabbas av allvarlig nedsatt hjärtfunktion. Risken kan minskas genom regelbunden kontroll av LVEF under behandlingen och genom att omedelbart avbryta doxorubicinbehandlingen vid första tecken på försämrad hjärtfunktion. Lämplig kvantitativ metod för upprepad bedömning av hjärtfunktionen (utvärdering av LVEF) inkluderar MUGA-scint och ekokardiografi. En utvärdering av hjärtfunktionen med EKG och antingen MUGA-scint eller ekokardiografi rekommenderas före behandling, särskilt för patienter med riskfaktorer för ökad hjärttoxicitet. Bestämning av LVEF med MUGA-scint eller ekokardiografi bör upprepas, speciellt vid högre, kumulativa doser av antracykliner. Den teknik som används för utvärdering ska vara densamma under hela uppföljningen.

Sannolikheten för att patienten ska utveckla kronisk hjärtsvikt, som uppskattas till ca 1–2 % vid en kumulativ dos om 300 mg/m², ökar långsamt upp till den totala kumulativa dosen på 450–550 mg/m². Därefter ökar risken för att utveckla kronisk hjärtsvikt markant och en kumulativ dos på 550 mg/m²bör inte överskridas. Om det finns andra riskfaktorer för hjärttoxicitet (tidigare hjärtsjukdom, tidigare behandling med andra antracykliner eller antracendioner, tidigare eller pågående strålbehandling riktad mot mediastinum/perikardium samt samtidig tillförsel av läkemedel med förmåga att hämma hjärtkontraktilitet, t.ex. cyklofosfamid och 5-fluorucacil) kan doxorubicininducerad hjärttoxicitet uppstå vid lägre kumulativa doser. Det är därför viktigt att noggrant övervaka hjärtfunktionen.

Det är troligt att toxiciteten hos doxorubicin och andra antracykliner eller antracendioner är additiv.

Leverfunktion

Doxorubicin elimineras huvudsakligen via det hepatobiliära systemet. Serumbilirubinvärden bör därför utvärderas före och under behandling med doxorubicin. Hos patienter med förhöjda bilirubinvärden kan clearance ske långsammare och orsaka högre generell toxicitet. Dosreducering rekommenderas för dessa patienter (se avsnitt 4.2). Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion bör inte behandlas med doxorubicin (se avsnitt 4.3).

Mage och tarm

Antimetiskt profylax rekommenderas.

Doxorubicin bör inte användas hos patienter med inflammationer, sår eller diarré.

Hematologisk toxicitet

Doxorubicin kan orsaka myelosuppression (se avsnitt 4.8). Om allvarlig myelosuppression föreligger ska doxorubicin inte användas. En dosminskning eller fördröjd administrering är då nödvändig. Försiktighet måste iakttas för att säkerställa att det finns möjlighet att snabbt och effektivt behandla en allvarlig infektion och/eller en blödning. Blodbilden, inklusive differentialräkning av vita blodkroppar, ska utvärderas före och under varje behandlingscykel. En dosberoende, reversibel leukopeni och/eller granulocytopeni (neutropeni) är det sätt doxorubicins hematologiska toxicitet huvudsakligen yttrar sig på och är den vanligaste akut dosbegränsande toxiciteten hos detta läkemedel. Leukopeni och neutropeni når vanligtvis sina lägsta nivåer 10 till 14 dagar efter administrering, men de vita blodkropparna och neutrofilerna har i de flesta fall återgått till normalvärden dag 21. Dosreducering eller längre intervall mellan behandlingscyklerna bör övervägas om blodvärdena inte återgår till normalvärden. Trombocytopeni och anemi kan också uppkomma. Kliniska följder av allvarlig myelosuppression är feber, infektioner, sepsis/septikemi, septisk chock, blödningar, vävnadshypoxi eller dödsfall.

Sekundär leukemi

Sekundär leukemi med eller utan en preleukemisk fas har rapporterats hos patienter som behandlats med antracykliner. Sekundär leukemi är vanligare då sådana läkemedel ges i kombination med andra antineoplastiska medel som skadar DNA, om patienterna tidigare har behandlats med höga doser cytotoxiska läkemedel eller när antracyklindoserna har eskalerats. Dessa leukemier kan ha en latensperiod på 1–3 år.

Tumörlyssyndrom

Doxorubicin kan medföra hyperurikemi som en följd av den omfattande purin-katabolismen som åtföljer den läkemedelsinducerade snabba lysen av neoplastiska celler (tumörlyssyndrom) (se avsnitt 4.8). Nivåerna av urinsyra, kalium, kalciumfosfat och kreatinin i blodet bör därför följas efter den inledande behandlingen. Vätsketillförsel, alkalisering av urinen och profylax med allopurinol för att förebygga hyperurikemi kan minska de eventuella komplikationerna av tumörlyssyndromet.

Karcinogens, mutagenes och försämrad fertilitet

Doxorubicin var gentoxiskt och mutagent i in vitro- och in vivo-tester och kan orsaka infertilitet (se avsnitt 4.6 och avsnitt 5.3).

Intravesikal administrering

Intravesikal administrering av doxorubicin kan medföra symtom på kemisk cystit (såsom dysuri, polyuri, nokturi, stranguri, hematuri och nekros av urinblåseväggen).

Speciell uppmärksamhet är nödvändig vid kateteriseringsproblem (t.ex. vid uretärobstruktion på grund av intravesikala tumörer).

Intravesikal administrering är kontraindikerad för tumörer som har trängt igenom urinblåsan (över T1).

Läkemedlet bör inte ges intravesikalt hos patienter med invasiva tumörer som har trängt igenom urinblåseväggen, som har urinväginfektioner eller inflammation i urinblåsan.

Strålbehandling

Särskild försiktighet bör iakttas för patienter som fått, får eller ska få strålbehandling. Hos dessa patienter finns särskild risk för lokala reaktioner i strålningsområdet (recall-fenomen) vid användning av Doxorubicin Actavis. Svår och ibland dödlig hepatotoxicitet (leverskada) har rapporterats i detta sammanhang. Tidigare strålbehandling riktad mot mediastinum ökar doxorubicinets hjärttoxicitet. Det är i dessa fall särskilt viktigt att inte överskrida en kumulativ dos om 400 mg/m².

Behandling mot cancer

Doxorubicin kan potentiera toxiciteten av annan behandling mot cancer. Förvärrad cyklofosfamidinducerad hemorragisk cystit samt förvärrad hepatotoxicitet av 6-merkaptopurin har rapporterats. Som med andra cytotoxiska läkemedel har tromboflebit och tromboemboliska sjukdomar som lungembolism (i vissa fall med dödlig utgång) rapporterats i samband med behandling med doxorubicin (se avsnitt 4.8).

Vacciner

Vacciner rekommenderas inte (se avsnitt 4.5). Under behandling med doxorubicinhydroklorid bör patienter undvika kontakt med personer som nyligen vaccinerats mot polio.

Övrigt

Hos överviktiga patienter (dvs. >130 % av optimal kroppsvikt) är systemisk clearance av doxorubicin minskad (se avsnitt 4.2).

Doxorubicinhydroklorid kan ge rödfärgat urin, i synnerhet vid det första urineringstillfället efter administreringen. Patienter bör underrättas om att detta inte är något att oroa sig för.

En svidande eller brännande känsla vid administreringsstället kan vara ett tecken på mindre extravasering. Om extravasering misstänks eller inträffar, ska injektionen avbrytas och påbörjas i annat blodkärl. Besvären lindras genom nedkylning av området under 24 timmar. Patienten ska därefter följas noga under flera veckor. Eventuellt kan kirurgisk åtgärd behövas (se avsnitt 4.8)

Doxorubicin Actavis innehåller 3,54 mg (< 1 mmol) natrium per ml koncentrat. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Hjärttoxiciteten hos doxorubicin förstärks av tidigare eller pågående behandling med andra antracykliner, andra potentiellt hjärttoxiska läkemedel (t.ex. 5-fluorouracil, cyklofosfamid eller paclitaxel) eller produkter som påverkar hjärtfunktionen (såsom kalciumantagonister). När doxorubicin används tillsammans med ovan nämnda medel måste hjärtfunktionen noga följas.

Trastuzumab i kombination med antracykliner (som t.ex. doxorubicin) är förknippad med hög risk för hjärttoxicitet. För närvarande bör trastuzumab och antracykliner inte ges samtidigt, utom i mycket väl kontrollerade kliniska studier där hjärtfunktionen övervakas. Patienter som ges antracykliner after avslutad behandling med trastuzumab kan löpa ökad risk att utveckla hjärttoxicitet. Om det är möjligt bör det gå tillräckligt lång tid efter avslutad behandling med trastuzumab (upp till 22 veckor) innan patienten ges antracykliner. Det är mycket viktigt att noga övervaka hjärtfunktionen.

(För) behandling med läkemedel som påverkar benmärgsfunktionen (t.ex. cytostatika, sulfonamider, kloramfenikol, fenytoin, amidopyrinderivat, antiretrovirala läkemedel) kan leda till svåra hematopoetiska störningar. Doxorubicindosen måste justeras vid behov. De toxiska effekterna av doxorubicinbehandling kan öka om det används i kombination med andra cytostatika (t.ex. cytarabin, cisplatin, cyklofosfamid).

Levertoxiciteten hos doxorubicin kan förstärkas av annan levertoxisk behandling (t.ex. 6- merkaptopurin).

Doxorubicin metaboliseras via cytokrom P450 (CYP450) och är ett substrat för Pgp-transporter. Samtidig tillförsel av CYP450- och/eller Pgp-hämmare kan orsaka förhöjda plasmakoncentrationer av doxorubicin och därigenom ökad toxicitet. I motsats till detta kan samtidig administrering av CYP450-inducerare, som rifampicin och barbiturater, minska plasmakoncentrationen av doxorubicin och därmed minska läkemedlets effekter.

Ciklosporin, en CYP3A4- och Pgp-hämmare, ökade AUC för doxorubicin och doxorubicinol med 55 % respektive 350 %. Vid denna kombination förslås en dosminskning av doxorubicin med 40 %. Cimetidin har också visats reducera plasmaclearance och öka AUC för doxorubicin.

Paclitaxel kan minska clearance och öka plasmakoncentrationen av doxorubicin då administreringen sker en kort tid före doxorubicinadministreringen. Det finns data som tyder på att denna interaktion är mindre uttalad när doxorubicin administreras före paclitaxel.

Absorptionen av antikonvulsiva medel (t.ex. karbamazepin, fenytoin, valproat) är minskad när de administreras i kombination med doxorubicin.

Förhöjda serumkoncentrationer av doxorubicin rapporterades efter samtidig administrering av doxorubicin och ritonavir.

Doxorubicinbehandlingens toxiska effekter kan öka vid kombination med andra cytostatika (t.ex. cytarabin, cisplatin, cyklofosfamid). Nekros av kolon med massiv blödning och allvarliga infektioner kan förekomma vid behandling med doxorubicin i kombination med cytarabin.

Clozapin kan öka risken och svårighetsgraden av doxorubicinets hematologiska toxicitet.

Uttalad nefrotoxicitet av amfotericin B kan förekomma under behandling med doxorubicin.

Eftersom doxorubicin snabbt metaboliseras och huvudsakligen elimineras via det hepatobiliära systemetskulle samtidig behandling med kända hepatotoxiska cellgifter (som merkaptopurin, metotrexat och streptozocin) kunna öka doxorubicinets toxicitet på grund av minskad hepatisk clearance av läkemedlet. Doxorubicindosen bör ändras då samtidig behandling med hepatotoxiska läkemedel är nödvändig.

Doxorubicin är ett potent strålningssensibiliserande läkemedel och recall-fenomen som orsakas av det kan vara livshotande. Tidigare, pågående eller efterföljande strålbehandling kan öka hjärt- eller levertoxiciteten hos doxorubicin. Det gäller även samtidig behandling med hjärttoxiska eller levertoxiska läkemedel.

Doxorubicin kan förvärra hemorragisk cystit som orsakats av tidigare behandling av cyklofosfamid.

Behandling med doxorubicin kan ge ökad halt urinsyra i serum och dosjustering av urinsyresänkande medel kan vara nödvändig.

Doxorubicin kan minska den orala biotillgängligheten för digoxin.

Vid behandling med doxorubicin bör patienten inte aktivt vaccineras och patienten ska undvika kontakt med nyligen poliovaccinerade personer.

Doxorubicin binder till heparin och 5-fluorouracil. Utfällningar och förlorad aktivitet är därför möjlig för båda substanserna. Se avsnitt 6.2 för närmare detaljer.

Kvinnor i fertil ålder

Doxorubicin var gentoxiskt och mutagent i in vitro- och in vivo-tester (se avsnitt 5.3).

Preventivmetoder hos män och kvinnor

Män och kvinnor som är sexuellt aktiva och som behandlas med doxorubicin bör använda en effektiv preventivmetod. Män och kvinnor bör också använda en effektiv preventivmetod upp till sex månader efter behandling.

Graviditet

Doxorubicin ska inte ges under graviditet. Under graviditet ska i allmänhet cytostatika ges endast på strikt indikation och sedan moderns behov vägts mot riskerna för fostret. Doxorubicin har rapporterats ge embryo-, foster-, och teratogena effekter i djurstudier (se avsnitt 5.3).

Amning

Doxorubicin har rapporterats passera över i human modersmjölk. Risk för påverkan på barnet som ammas kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under doxorubicinbehandling (se avsnitt 4.3).

Fertilitet

Hos kvinnor kan doxorubicin orsaka infertilitet under tiden för läkemedelsadministreringen. Doxorubicin kan ge upphov till amenorré (se avsnitt 4.8). Ägglossning och menstruation verkar återkomma efter avslutad behandling, men tidig menopaus kan förekomma.

Doxorubicin är mutagent och kan ge kromosomskador i humana spermier. Oligozoospermi och azoospermi kan bli permanent, men spermiemängden har rapporterats återgå till normala värden i vissa fall. Detta kan inträffa många år efter avslutad behandling.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

På grund av ofta förekommande illamående och kräkningar avråds från att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Behandling med doxorubicin medför ofta biverkningar och en del av dessa är av så allvarlig natur, att patienten noga bör övervakas. Frekvensen och arten av biverkningar påverkas av administrationshastighet och dos. Benmärgshämning är en akut dosbegränsande biverkan men är mestadels av övergående natur. Kliniska följder av doxorubicins benmärgs- och hematologiska toxicitet är feber, infektioner, sepsis/septikemi, septisk chock, blödning, vävnadshypoxi eller dödsfall. Illamående och kräkningar samt alopeci ses hos nästan alla patienter.

Intravesikal administrering kan orsaka följande biverkningar: hematuri, irritation i urinblåsan och urinröret, stranguri och pollakisuri. Dessa reaktioner är i allmänhet av måttlig svårighetsgrad och har kort durationstid. Intravesikal administrering av doxorubicin kan ibland ge upphov till hemorragisk cystit, vilket kan minska urinblåsans kapacitet.

Extravasering kan leda till svår cellulit, blåsbildning, tromboflebit, lymfangit och lokal vävnadsnekros som kan kräva kirurgiska åtgärder (inklusive hudtransplantationer).

Frekvensberäkning:mycket vanliga (≥1/10), vanliga (1/100, <1/10), mindre vanliga (1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer		sepsis, septikemi
Neoplasier; benigna och maligna			akut lymfatisk leukemi, akut myelo-genisk leukemi	sekundär leukemi när läkemedlet admini-streras i kombination med antineoplastiska läkemedel som skadar DNA (se avsnitt 4.4.), tumörlys-syndrom
Blodet och lymf-systemet	myelo-suppression inklusive leukopeni, neutropeni, trombo-cytopeni, anemi*)
Immun-systemet				anafyla-ktiska reaktioner
Endokrina systemet					blod-vallningar
Ögon				konjun-ktivit		ökat tårflöde
Hjärtat	hjärt-toxicitet**)	livs-hotande kardiomyo-pati (dilaterande) (efter kumulativ dos på 550 mg/m2); sinus-takykardi, ventrikulär takykardi, takyarytmi, supraventrikulär och ventrikulär extrasystole, brady-kardi, arytmi; asymtom-atisk minskning av ejektionsfraktionen för vänster kammare			ospecifika EKG-förän-dringar (ST-förän-dringar, låg spänning, långa QT-intervall); enskilda fall av livshotande arytmier, akut vänster-kammar-svikt, perikardit, dödlig perikardit-myokardit-syndrom; atrio-ventrikulär block, grenblock	arytmi, hjärtsvikt
Blodkärl		blödning	flebit		tromboembolism
Magtarm-kanalen	gastro-intestinal störning***), diarré, illamående och kräkningar, mukosit, stomatit, esofagit	anorexi	blödning i magtarm-kanalen, sårbildning i slem-hinnorna i munnen, svalget, matstrupen och magtarm-kanalen kan förekomma; i kombina-tion med cytarabin har sår-bildning och nekros av kolon, särskilt blindtarmen (cekum) rapporterats (se avsnitt 4.5).		hyperpigmentering av slemhinnan i munnen
Andnings-vägar, bröstkorg och mediastinum						bronkospasmer, strålningspneumonit
Hud och subkutan vävnad	alopeci (dosberoende och i de flesta fall reversibel); rodnad; ljusöver-känslighet	lokala över-känslighets-reaktioner i strålnings-området (recall fenomen); klåda		urtikaria, exantem, hyper-pigmentering av hud och naglar, onykolys; extravaser-ing (kan leda till svår cellulit, blås-bildning, trombo-flebit, lymfangit och lokal vävnadsnekros)	akralt erytem, blåsbild-ning; palmar-plantar erytro-dysestesi	aktinisk keratos
Muskulo-skeletala systemet och bindväv						artralgi
Njurar och urinvägar	rödfärgad urin	dysuri, kemisk cystit efter intravesikal admini-strering (med dysuri-besvär som irritation i urinblåsa och urinrör, dysuri, stranguri, pollakisuri, hematuri, vesikulära spasmer, blödande cystit)			akut njursvikt, (enstaka fall); hyper-urikemi och efter-följande urinsyra-nefropati som en följd av omfattande tumörlys
Reprodu-ktionsorgan och bröstkörtel					amenorré, oligozoo-spermi, azoospermi
Allmänna symtom och/eller symtom vid admini-strerings-stället	feber		uttorkning	frossbrytningar, yrsel; reaktioner vid injektionsstället (lokala erytematösa reaktioner längs venen, smärta, flebit, flebo-skleros)		sjukdomskänsla/svag-het
Lever och gallvägar						hepato-toxicitet (framskrider ibland till cirros), övergående ökning av lever-enzymer
Kirurgiska och medicinska åtgärder						strålskador (hud, lungor, matstrupe, slemhinnan i magtarm-kanalen) som läker kan återkomma efter admini-strering av doxorubicin

^*)Myelosuppression är en av de dosbegränsande biverkningarna och kan vara allvarlig. Den visar sig huvudsakligen som en minskning av antalet leukocyter. Leukopeni observerades hos nästan 75 % av patienterna med tillräcklig benmärgsreserv som behandlades med 60 mg/m²BSA var 21:e dag. Även trombocytopeni, neutropeni och anemi rapporterades, även om dessa inte var lika vanliga. Superinfektioner (mycket vanliga) och blödningar observerades på samma sätt i samband med uppträdandet av benmärgssuppression. Myelosuppression når vanligtvis sin topp 10 till 14 dagar efter administrering av doxorubicin och avklingar i de flesta fall mellan dag 21 och 28. Om trombocytopeni eller anemi förekommer, uppträder de under samma period, men är vanligtvis inte lika allvarliga (se avsnitt 4.4).

^**)Doxorubicin är hjärttoxiskt. Risken för att hjärttoxiska biverkningar uppkommer är förhöjd under och efter strålning av mediastinum, efter förbehandling med potentiellt hjärttoxiska medel (t.ex. antracykliner, cyklofosfamid) samt hos äldre patienter (över 60 år) och patienter med manifest arteriell hypertoni (se avsnitt 4.4).

Doxorubicins hjärttoxiska effekter är av två typer:

Akuta effekter

De akuta biverkningarna visar sig oftast inom de första 24 till 48 timmarna efter behandlingsstarten, är inte dosberoende och kännetecknas av följande symtom: tillfällig arytmi (vanlig), i synnerhet sinustakykardi (vanlig) och supraventrikulär och ventrikulär extrasystole. De kännetecknas (mycket sällsynt) av ospecifika EKG-förändringar (ST-förändringar, låg spänning och långa QT-intervall).

Dessa förändringar är i allmänhet reversibla och de är inte kontraindikationer för upprepad användning av doxorubicin. Livshotande arytmier kan emellertid uppträda under eller några få timmar efter doxorubicinadministrering; i enstaka fall har akut vänsterkammarsvikt, perikardit eller dödlig perikardit rapporterats.

Fördröjda effekter

De fördröjda effekterna är uttryck för dosberoende kumulativ organtoxicitet, vilken i allmänhet är irreversibel och ofta livshotande. De tar sig ofta uttryck som dilaterande kardiomyopati med tecken på vänsterkammarsvikt inom ett fåtal månader efter avslutad behandling. Hjärttoxicitet kan emellertid uppträda för första gången så sent som flera år efter avslutad behandling; incidensen ökar med den totala kumulativa dosen (se avsnitt 4.4).

^***)Doxorubicins emetogena potential är hög; relativt svårt illamående och kräkningar uppträder hos omkring 80 % av patienterna på behandlingens första dag, men även senare (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Akut överdosering av doxorubicin kan ge upphov till myelosuppression (huvudsakligen leukopeni och trombocytopeni) som vanligtvis kommer 10–14 dagar efter överdosering. Överdosering kan även ge gastrointestinala toxiska effekter (huvudsakligen mukosit) och akut hjärtpåverkan, vilka kan uppkomma inom 24 timmar. Behandlingen består av intravenös antibiotikabehandling, transfusion av granulocyter och trombocyter samt behandling av de gastrointestinala symtomen och hjärtpåverkan. Förflyttning av patienten till sterilrum och användning av hematopoetisk tillväxtfaktor bör övervägas.

Engångsdoser på 250 och 500 mg doxorubicin har visat sig vara dödliga.

Kronisk överdosering, när den kumulativa dosen överstiger 550 mg/m², ökar risken för kardiomyopati och kan ge upphov till hjärtsvikt, för vilket patienterna ska behandlas på konventionellt sätt. Fördröjd hjärtsvikt kan förekomma upp till sex månader efter överdosering.

Hemodialys är troligen inte användbart vid doxorubicinförgiftning, efterson doxorubicin har en mycket stor distributionsvolym och endast 5 % av dosen elimineras via njurarna.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatiska/cytotoxiska medel, Antracykliner och närbesläktade ämnen

ATC-kod: L01DB01

Doxorubicin är ett antracyklinantibiotikum. Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd. Doxorubicin Actavis antas utöva sina antineoplastiska effekter via cytotoxiska verkningsmekanismer, framför allt genom att interkalera med DNA, hämma enzymet topoisomeras II och bilda reaktiva syreföreningar (ROS), vilka alla har en skadlig effekt på DNA-syntesen. Doxorubicinmolekylens interkalering hämmar RNA- och DNA-polymeraser genom att störa igenkänningen av RNA- och DNA-baserna och sekvensspecificiteten. Topoisomeras II-hämningen leder till enkel- och dubbelsträngsbrott i DNA-spiralen. Den kemiska reaktionen med mycket reaktiva syreföreningar, som hydroxylradikalen OH^•, leder också till brott på DNA-spiralen. Konsekvenserna är mutagenes och kromosomavvikelser.

Doxorubicins toxiska specificitet verkar huvudsakligen hänföra sig till celldelningen hos normal vävnad. Därför är det främst benmärgen, mag-tarmkanalen och gonaderna som är den normala vävnad som skadas.

Resistensutveckling är en viktig orsak till att behandling med doxorubicin och andra antracykliner misslyckas. Eftersom det primära målet är cellmembranet har kalciumantagonister som verapamil övervägts för att överkomma cellulär doxorubicinresistens. Verapamil hämmar den långsamma kanalen för kalciumtransport och kan öka cellernas upptag av doxorubicin. Doxorubicin i kombination med verapamil är förknippad med svåra hjärttoxiska effekter.

Distribution

Efter intravenös administrering distribueras doxorubicin mycket snabbt från blodet till ett stort antal vävnader, bl.a. lungor, lever, hjärta, mjälte, lymfkörtlar, benmärg och njurar. Distributionsvolymen är ca 25 l/kg. Proteinbindningsgraden är 60–70 %.

Doxorubicin passerar inte blod-hjärnbarriären, men högre halter kan vid hjärnmetastaser eller leukemisk spridning i hjärnan uppnås i likvor. Doxorubicin distribueras snabbt till ascites och uppnår där högre koncentrationer än i plasma. Doxorubicin utsöndras i modersmjölk.

Elimination

Eliminationen från blodet är trifasisk med genomsnittliga halveringstider på 12 minuter (distribution), 3,3 timmar och ca 30 timmar. Doxorubicin metaboliseras snabbt via levern. Huvudsaklig metabolit är farmakologiskt aktivt doxorubicinol. Andra metaboliter är deoxyrubicinaglykon, -glukuronid och -sulfatkonjugat. Ungefär 40–50 % av en dos utsöndras inom 7 dagar i gallan, varav ca hälften som oförändrat läkemedel och resten som metaboliter. Endast 5–15 % av administrerad dos elimineras i urinen.

Särskilda populationer

Eftersom doxorubicinelimineringen huvudsaklingen är hepatisk ger nedsatt leverfunktion upphov till långsammare utsöndring och därmed ökad retention och ackumulering i plasma och vävnader.

Även om doxorubicin i mindre utsträckning elimineras genom utsöndring i njurarna kan en allvarlig nedsättning av njurfunktionen påverka den totala elimineringen.

I en studie med överviktiga patienter (>130 % av den ideala kroppsvikten) var clearance av doxorubicin lägre och halveringstiden längre jämfört med den normalviktiga kontrollgruppen.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Litteraturdata från djurstudier visar att doxorubicin påverkar fertiliteten, är embryo- och fetotoxiskt samt teratogent. Andra data visar att doxorubicin är mutagent.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

natriumklorid

saltsyra (för pH-justering)

vatten för injektionsvätskor

Doxorubicin ska inte blandas med heparin då detta kan medföra utfällning. Läkemedlet ska inte heller blandas med 5-fluorouracil då det kan medföra nedbrytning. Långvarig kontakt med alkaliska lösningar ska alltid undvikas, eftersom det medför hydrolys av läkemedlet.

Det är inte lämpligt att blanda doxorubicin med andra läkemedel så länge det inte finns data från kompatibilitetsstudier.

6.3 Hållbarhet

Oöppnade injektionsflaskor: 2 år

Öppnade injektionsflaskor: Kemisk och fysisk stabilitet har påvisats för 28 dagar vid 2–8 C. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör produkten användas omedelbart, om inte öppningsmetoden utesluter risken för mikrobiologisk kontaminering. Om läkemedlet inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden.

Beredd infusionslösning:Kemisk och fysikalisk stabilitet efter spädning, i skydd från ljus, har visats i upp till:

• 7 dagar vid 2–8 °C och 2 dagar vid 25 °C i 0,9 % natriumkloridlösning (PE-flaska) för koncentrationen 1,25 mg/ml.

• 24 timmar vid 2–8 °C och 25 °C i 5 % glukoslösning (PP-påse) för koncentrationen 1,25 mg/ml.

• 2 dagar vid 2–8 °C och 7 dagar vid 25 °C i 0,9 % natriumkloridlösning (PE-flaska) för koncentrationen 0,5 mg/ml.

• 24 timmar vid 2–8 °C och 7 dagar vid 25 °C i 5 % glukoslösning (PP-påse) för koncentrationen 0,5 mg/ml.

Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör produkten användas omedelbart. Om det beredda läkemedlet inte används omedelbart ansvarar användaren för förvaringstid och förvaringsförhållanden före användning. Normalt bör läkemedlet inte förvaras under längre tid än 24 timmar vid 2–8 °C, om inte spädning skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Förvaringstider för den öppnade injektionsflaskan och spädda infusionslösningen är inte additiva.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp (2°C–8ºC).

Förvara injektionsflaskan i ytterkartongen. Ljuskänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter spädning finns i avsnitt 6.3.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Klar injektionsflaska av glas (typ I) med brombutylgummipropp (typ I) med aluminiumförsegling med polypropenskiva. Injektionsflaskan förpackas med eller utan ett skyddande ytterhölje av plast.

Förpackningsstorlekar:

1 5 ml injektionsflaska

10 5 ml injektionsflaska

1 10 ml injektionsflaska

10 10 ml injektionsflaska

1 25 ml injektionsflaska

1 50 ml injektionsflaska

1 75 ml injektionsflaska

1 100 ml injektionsflaska

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Doxorubicin är ett starkt cytotoxiskt läkemedel och ska endast ordineras, beredas och administreras av yrkeskunnig personal med utbildning i säker hantering av lösningen. För rekommendationer om dosering och administreringssätt se avsnitt 4.2. Följande riktlinjer ska följas vid hantering, beredning och destruktion av doxorubicin.

Beredning

Kontaminering

Destruktion

Endast för engångsbruk. Oanvänd produkt och avfall ska kasseras enligt lokala bestämmelser. Följ riktlinjer för hantering av cytotoxiska läkemedel.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavikurvegur 76-78

220 Hafnarfjördur

Island

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE AV FÖRSÄLJNING

45636

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2011-12-09/2016-06-30

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-04-15