PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Duloxetine Sandoz 30 mgenterokapslar, hårda

Duloxetine Sandoz 60 mgenterokapslar, hårda

2. KVALITATIV OCHKVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Duloxetine Sandoz 30 mg

Varje kapselinnehåller30 mgduloxetin (somhydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje kapsel innehåller 1,95 mg laktos (som monohydrat) och 0,167 mg allurarött AC (E 129).

Duloxetine Sandoz 60 mg

Varje kapselinnehåller60 mgduloxetin (somhydroklorid).

Hjälpämne med känd effekt:

Varje kapsel innehåller 0,152 mg para-orange (E 110), 3,9 mg laktos (som monohydrat) och 0,390 mg allurarött AC (E 129).

Förfullständigförteckningöverhjälpämnen, seavsnitt6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Enterokapsel, hård

Duloxetine Sandoz 30 mg

Kapselmedogenomskinlig mörkblå överdel och ogenomskinlig vit underdel märkt med ”30” som innehållerfyravita tillbenvita, runda, bikonvexa tabletter.

Kapselstorlek: ungefär 18 mm.

Duloxetine Sandoz 60 mg

Kapselmedogenomskinlig mörkblå överdel och ogenomskinlig gul-grön underdel märkt med ”60” som innehålleråttavita tillbenvita, runda, bikonvexa tabletter.

Kapselstorlek: ungefär 24 mm.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Behandlingavegentligdepression.

Behandlingavsmärtsamdiabetesneuropati.

Behandlingavgeneraliseratångestsyndrom.

Duloxetine Sandoz ärindiceratförvuxna.

Förytterligareinformation, seavsnitt5.1.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Egentlig depression

Startdosoch rekommenderad underhållsdosär60 mgen gångdagligen.

Dosen kan intasoberoendeav måltid. Doseröverstigande60 mgen gångdagligen upp tillen högstadospå120 mgperdag, har bedömtsursäkerhetssynpunktikliniskastudier. Detfinnsdockingakliniskadatasomtyderpåatt patientersomintesvararpåden initialtrekommenderadedosen harnågon fördelavattdosen upptitreras.

Terapeutiskeffektobserverasvanligen efter2-4 veckorsbehandling.

Efterdetattden antidepressivaeffekten uppnåttsrekommenderasfortsattbehandlingunderflera månaderförattundvikaåterfall. Förpatientersomharsvaratpåduloxetinbehandlingoch somtidigare haftfleraåterinsjuknanden iegentligdepression kan långtidsbehandlingmed doseringen 60-120 mg/dagövervägas.

Generaliseratångestsyndrom

Rekommenderad startdosförpatientermed generaliseratångestsyndromär30 mgdagligen. Dosen kan intasoberoendeavmåltid. Förpatientersomintesvarartillfredsställandebördosen ökastill60 mg, somärden vanligaunderhållsdosen fördeflestapatienter.

Förpatientersomsamtidigtharegentligdepression börstart-och underhållsdosen vara60 mg dagligen (seocksådoseringsrekommendationernaovan).

Doserpåupp till120 mgdagligen harvisatsigeffektivaoch harbedömtsursäkerhetssynpunkti kliniskastudier. Hospatientermed otillräckligtsvarpå60 mg, kan man behövaövervägaattöka dosen upp till90 mgeller120 mg. Dosökningen börbaseraspådetkliniskasvaretoch tolerabiliteten.

Efterdetatteffektuppnåttsrekommenderasfortsattbehandlingunderfleramånaderförattundvika återfall.

Smärtsam diabetesneuropati

Startdosoch rekommenderad underhållsdosär60 mgdagligen. Dosen kan intasoberoendeavmåltid. Doseröverstigande60 mgen gångdagligen upp tillen högstadospå120 mgperdag, jämntfördelad överdagen, harbedömtsursäkerhetssynpunktikliniskastudier. Plasmakoncentrationen avduloxetin visarstorvariabilitetmellan individer(seavsnitt5.2). Patientersomintesvarartillfredsställandepå dosen 60 mgkan därförblihjälptaaven högredos.

Behandlingssvaretskallutvärderasefter2 månadersbehandling. Förpatientermed otillfredsställande initialtbehandlingssvar ärdetintetroligtattytterligareeffektsesefterdennatid.

Förnyad bedömningavden terapeutiskanyttan skallgörasregelbundet(minstvartredjemånad)(se avsnitt5.1).

Särskilda populationer

Äldre

Ingen dosjusteringrekommenderasföräldrepatienterbaseratenbartpåålder. Vid behandlingaväldre skalldock, liksomförandraläkemedel, försiktighetiakttas. Dettagällersärskiltvid behandlingmed Duloxetine Sandoz 120 mgperdagföregentligdepression ellergeneraliseratångestsyndrom, därdetfinns begränsadedata(seavsnitten 4.4 och 5.2).

Nedsattleverfunktion

Duloxetin fårinteanvändastillpatientermed leversjukdomsommedförförsämrad leverfunktion

(seavsnitten 4.3 och 5.2).

Nedsattnjurfunktion

Ingen dosjusteringerfordrasförpatientermed lättellermåttligtnedsattnjurfunktion (kreatininclearance30 till80 ml/min). Duloxetin fårinteanvändastillpatientermed gravtnedsatt njurfunktion (kreatininclearance<30 ml/min;seavsnitt4.3).

Pediatriskpopulation

Duloxetin skaintegestillbarn och ungdomarunder18 årförbehandlingavegentligdepression av säkerhetes-och effektmässigaskäl(seavsnitt4.4, 4.8 och 5.1).

Säkerhetoch effektförduloxetin förbehandlingavgeneraliseratångestsyndromförbarn iåldern 7-17 årharintefastställts. Tillgängliginformation finnsiavsnitt4.8, 5.1 och 5.2.

Säkerhetoch effektförduloxetin förbehandlingavsmärtsamdiabetesneuropatiharintefastställts. Ingadatafinnstillgängliga.

Utsättning avbehandling

Abruptavbrytandeavbehandlingbörundvikas. Dåbehandlingmed duloxetin skallupphörabör dosen minskasgradvisöveren period avminst1 till2 veckorförattreducerarisken för utsättningssymtom(seavsnitten 4.4 och 4.8). Omoacceptablasymtomuppstårefteren dosminskning ellerisamband med behandlingensavslutandekan en återgångtillden tidigareanvändadosen övervägas. Därefterkan dosen återminskasmergradvis.

Administreringssätt

Föroralanvändning.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighetmotden aktivasubstansen ellermotnågothjälpämnesomangesiavsnitt6.1.

Samtidigbehandlingmed duloxetin och icke-selektiva, irreversiblamonoaminoxidashämmare

^{(MAO-hämmare)ärkontraindicerad (seavsnitt4.5).}

Leversjukdommed försämrad leverfunktion (seavsnitt5.2).

Duloxetin skallinte användasikombination med fluvoxamin, ciprofloxacin ellerenoxacin (dvs potentaCYP1A2-hämmare), eftersomkombinationen ledertillökad plasmakoncentration avduloxetin (seavsnitt4.5).

Gravtnedsattnjurfunktion (kreatininclearance<30 ml/min)(seavsnitt4.4).

Initieringavbehandlingmed duloxetin ärkontraindicerad hospatientermed okontrollerad hypertonipågrund aven potentiellriskförhypertoniskkris(seavsnitt4.4 och 4.8).

4.4 Varningaroch försiktighet

Manioch kramper

Duloxetin skallanvändasmed försiktighettillpatientermed maniellerbipolärsjukdomoch/eller kramperianamnesen.

Mydriasis

Mydriasisharrapporteratsisamband med duloxetinbehandling. Därförskallförsiktighetiakttasdå duloxetin förskrivstillpatientermed ökatintraokulärttryckellerpatientermed riskförakut glaukommed trångkammarvinkel.

Blodtryckoch hjärtfrekvens

Hosvissapatienterharblodtrycksförhöjningoch klinisktsignifikanthypertoniobserverats, vilketkan bero påduloxetinsnoradrenergaeffekt. Fallavhypertoniskkrisharrapporteratsförduloxetin, särskilt hospatientermed tidigarehypertoni. Adekvatkontrollavblodtrycketrekommenderasdärför, särskilt underden förstabehandlingsmånaden, hospatientermed känd hypertonioch/ellerannan

hjärtsjukdom. Duloxetin böranvändasmed försiktighethospatientervilkastillstånd kan äventyrasav ökad hjärtfrekvensellerförhöjtblodtryck. Försiktighetbörocksåiakttasnärduloxetin gessamtidigt med läkemedelsomkan hämmadessmetabolism(seavsnitt4.5). Hospatientersomerhålliten beståendeblodtrycksförhöjningunderbehandlingmed duloxetin bördossänkningelleren gradvis utsättningavbehandlingen övervägas(seavsnitt4.8).

Behandlingmed duloxetin skallintepåbörjas hospatientermed okontrollerad hypertoni(seavsnitt4.3).

Nedsattnjurfunktion

Förhöjdaplasmakoncentrationeravduloxetin förekommerhospatientermed gravtnedsatt

njurfunktion sombehandlasmed hemodialys(kreatininclearance<30 ml/min). Förpatientermed gravt nedsattnjurfunktion, seavsnitt4.3. Förinformation ompatientermed lätttillmåttligtförsämrad njurfunktion, seavsnitt4.2.

Serotonergtsyndrom

Liksomvid behandlingmed andraserotonergaläkemedelkan serotonergtsyndrom, ettpotentiellt livshotandetillstånd, förekomma underduloxetinbehandling, isynnerhetvid samtidiganvändningav andraserotonergaläkemedel(inklusiveSSRI-läkemedel, SNRI-läkemedel, tricykliskaantidepressiva och triptaner), med läkemedelsomhämmarmetabolismen avserotonin såsomMAO-hämmare, eller

antipsykotikaellerandradopaminantagoinistersomkan påverkadetserotonerga neurotransmittorsystemet(seavsnitt4.3 och 4.5).

Symtompåserotonergtsyndromkan omfatta förändringaripsykiskstatus(t.ex. agitation, hallucinationer, koma), autonominstabilitet(t.ex. takykardi, instabiltblodtryck, hypertermi), neuromuskuläraavvikelser(t.ex. hyperreflexi, koordinationssvårigheter)och/ellergastrointestinala symtom(t.ex. illamående, kräkningar, diarré).

Omsamtidigbehandlingmed duloxetin och andraläkemedelsomkan påverkadetserotonerga och/ellerdopaminerganeurotransmittorsystemetärklinisktmotiverad börpatienten observeras noggrant, isynnerhetibörjan avbehandlingen och vid dosökningar.

Johannesört

En ökningavbiverkningarnakan förekommavid samtidiganvändningavduloxetin och naturläkemedelsominnehållerjohannesört(Hypericum perforatum).

Suicidrisk

Egentlig depression och generaliseratångestsyndrom:Vid depressionstillstånd föreliggeren ökad riskförsjälvmordstankar, självdestruktivtbeteendeoch självmord (självmordsrelateradehändelser). Dennariskkvarstårtillssignifikantremission uppnåtts. Eftersomdetkan tafleraveckorinnan förbättringuppnåsbörpatienternaföljasupp noggrantframtill dessförbättringsker. Kliniskerfarenhetärattsjälvmordsrisken kan varaförhöjd idettidigaskedetav förbättringen.

Andrapsykiatriskaåkommorsomduloxetin kan förskrivasförkan ocksåförknippas med en ökad riskförsuicidrelateradehändelser. Dessutomkan dessaåkommorvarakomorbidamed egentlig depression. Sammaförsiktighetsåtgärdersomman vidtarnärman behandlarpatientermed egentlig depression, börvidtasnärman behandlarpatientermed andrapsykiatriskaåkommor.

Patientermed suicidrelateradehändelserianamnesen eller desomvisarpåtagligasjälvmordstankar förebehandlingharhögreriskförsjälvmordstankarellersjälvmordsbeteende och börnoggrant övervakasunderbehandlingen. En meta-analysavplacebokontrolleradekliniskastudiermed antidepressivaläkemedelförpsykiatriskasjukdomarvisadeatten ökad riskförsjälvmordsbeteende förelågmed antidepressivaläkemedeljämförtmed placebo hospatienterunder25 år.

Fallavsjälvmordstankaroch självmordsbeteendeharrapporteratsunderellerkortefteravslutad duloxetinbehandling(seavsnitt4.8).

Patienterna, framförallthögriskpatienter, börnoggrantövervakasunderbehandlingen, särskiltunder dettidigaskedetavbehandlingen och efterdosändringar. Patienter(och derasvårdgivare)bör uppmanasvaraobservantapåomnågon kliniskförsämring, självmordsbeteende, självmordstankar elleronormalaförändringaribeteendetinträffaroch attomedelbartsökamedicinskhjälp omsådana symtomuppkommer.

Smärtsam diabetesneuropati

Liksomandraläkemedelmed liknandefarmakologiskverkan (antidepressiva)harenstakafallav självmordsfantasieroch självmordsbeteenderapporteratsunderellerkortefteravslutad duloxetinbehandling. Seovan beträffanderiskfaktorerförsjälvmord vid depression. Läkaren bör uppmanapatienternaattrapporterasådanaobehagligatankaroch känslornärdeän uppkommer.

Barn och ungdomarunder18 år

Duloxetin skallinteanvändasvid behandlingavbarn och ungdomarunder18 år. Ikliniskastudier förekomsjälvmordsrelateratbeteende(självmordsförsökoch självmordstankar)och fientlighet(främst aggression, trotsoch ilska)merfrekventhosbarn och ungdomarsombehandlatsmed antidepressiva läkemedel, jämförtmed patientersombehandlatsmed placebo. Omman pågrundvalavkliniska

behovändåbeslutarombehandlingskallpatienten noggrantövervakasmed avseendepå självmordssymtom(seavsnitt5.1). Dessutomsaknasuppgifteromsäkerhetpålångsikthosbarn och ungdomarbeträffandetillväxtoch mognad samtkognitivoch beteendemässigutveckling(seavsnitt 4.8).

Blödningar

Blödningar, tex ekkymos, purpuraoch gastrointestinalblödning, harrapporteratsvid behandlingmed selektivaserotoninåterupptagshämmare(SSRI-läkemedel)och serotonin/noradrenalinåterupptags- hämmare(SNRI-läkemedel), inkluderande duloxetin. Försiktighetböriakttashospatientersomfår antikoagulantiaoch/ellerläkemedelsompåverkartrombocytfunktionen (t.ex. NSAID eller acetylsalicylsyra(ASA)), och hospatientermed känd blödningsbenägenhet.

Hyponatremi

Hyponatremiharrapporteratsunderduloxetinbehandling, inklusivefallmed serumnatriumlägre än 110 mmol/l. Hyponatremikan varaetttecken påinadekvatinsöndringavantidiuretiskthormon (SIADH). Majoriteten avhyponatremifallen harrapporteratshosäldre, särskilthosdesomtidigare haft, ellerdevarshälsotillstånd gördemsärskiltkänsligaförändrad vätskebalans. Försiktighetkrävs hospatientermed förhöjd riskförhyponatremi, tex äldre, cirrotiskaelleruttorkadepatientereller patientersombehandlasmed diuretika.

Utsättning avbehandling

Utsättningssymtomvid avbrytandeavbehandlingärvanliga, särskiltomdettaskerabrupt(seavsnitt

4.8). Ikliniskaprövningarförekombiverkningarvid abruptavbrytandeavbehandlinghosungefär

45 %avpatienternasombehandladesmed duloxetin jämförtmed 23 %avdemsomerhöll placebo.

Risken förutsättningssymtommed SSRI-och SNRI-läkemedelkan bero påflerafaktorer, inklusive behandlingensduration och doseringsamthastigheten med vilken dosen reduceras. Devanligaste biverkningarnanämnsiavsnitt4.8. Vanligtvisärdessasymtomlättatillmåttliga, men hosvissa patienterkan devaraallvarliga. Deuppträdervanligtvisunderdeförstadagarnaefteravbrytandeav behandling, men harimycketsällsyntafalläven rapporteratshospatientersomavmisstagglömten dos. Iallmänhetärdessasymtomövergåendeoch upphörvanligtvisinom2 veckor, men hosvissa individerkan devaralångvariga(2-3 månaderellermer). Detrekommenderasdärförattduloxetin trappasutgradvisunderminst2 veckornärbehandlingen avslutas, beroendepåpatientensbehov(se avsnitt4.2).

Äldre

Databeträffandeanvändningavduloxetin 120 mgtilläldrepatientermed egentligdepression och generaliseratångestsyndromärbegränsade. Försiktighetskalldärföriakttasvid behandlingaväldre patientermed maximaldos(seavsnitten 4.2 och 5.2).

Akatisi/psykomotoriskoro

Behandlingmed duloxetin harassocieratsmed utvecklingavakatisisomkaraktäriserasaven känsla avrastlöshetoch psykomotoriskständigoro, såsomoförmågaattenssittaellerståstill. Detta uppträderföreträdesvisinomdeförstabehandlingsveckorna. Hospatientersomutvecklardessa symtomkan dosökningvaraskadlig.

Läkemedelinnehållandeduloxetin

Duloxetin användsunderolikavarumärken förolikaindikationer(behandlingavsmärtsam diabetesneuropati, egentligdepression, generaliseratångestsyndromoch ansträngningsinkontinens). Användningavflerän ettavdessaläkemedelsamtidigtbörundvikas.

Hepatit/Förhöjda leverenzymvärden

Fallavleverskador, sominkluderadeallvarligtförhöjdaleverenzymvärden (> 10 gångerövre normalgräns), hepatitoch gulsotharrapporteratsmed duloxetin (seavsnitt4.8). Deflestafallen inträffadeunderdeförstabehandlingsmånaderna. Leverskadornavarövervägandehepatocellulära.

Duloxetin skallanvändasmed försiktighethospatientersombehandlasmed andraläkemedelsomkan geleverskador.

Duloxetine Sandoz 30 mg och 60 mg hårdaenterokapslarinnehållerlaktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel:galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Duloxetine Sandoz 30 mg och 60 mg hårda enterokapslar innehåller allurarött AC (E 129) som kan ge allergiska reaktioner.

Duloxetine Sandoz 60 mg hårda enterokapslar innehållerpara-orange (E 110) som kan ge allergiska reaktioner

4.5 Interaktionermed andra läkemedeloch övriga interaktioner

Monoaminoxidashämmare(MAO-hämmare)

Pågrund avriskförserotonergtsyndromskallduloxetin inteanvändasikombination med icke-selektiva, irreversiblamonoaminoxidashämmare(MAO- hämmare). Minst14 dagarbörförflytaefteravslutad behandlingmed en MAO-hämmare. Baseratpå duloxetinshalveringstid, börminstfemdagarförflytaefteravslutad behandlingmed Duloxetine Sandoz, innan behandlingmed en monoaminoxidashämmarestartas(seavsnitt4.3).

Samtidiganvändningavduloxetin och selektiva, reversiblaMAO-hämmare, sommoklobemid, rekommenderasinte(seavsnitt4.4). Linezolid, ettantibiotikum, ären reversibeloch icke-selektiv MAO-hämmareoch börintegestillpatientersombehandlasmed duloxetin (seavsnitt4.4).

HämmareavCYP1A2

EftersomCYP1A2 ärinvolveratimetabolismen avduloxetin, ledersamtidig användningavduloxetin och potentahämmareavCYP1A2 sannolikttillhögrekoncentrationerav duloxetin. Fluvoxamin (100 mgen gångdagligen), en potentCYP1A2-hämmare, minskadeoralt plasmaclearanceavduloxetin med cirka77 %och ökadeAUC_0-t6-faldigt. Duloxetine Sandoz skalldärför integestillsammansmed potentaCYP1A2-hämmaresomfluvoxamin (seavsnitt4.3).

CNS-läkemedel

Risken attanvändaduloxetin ikombination med andraCNS-aktivaläkemedelhar intesystematisktutvärderats, utomidefallsombeskrivsidettaavsnitt. Följaktligen tillrådsförsiktighetnärDuloxetine Sandoz gesikombination med andracentraltaktiva läkemedelellersubstanser, inklusivealkoholoch sedativa(t ex bensodiazepiner, morfinliknande substanser, neuroleptika, fenobarbital, sederandeantihistaminer).

Serotonerga läkemedel

Isällsyntafallharserotonergtsyndromrapporteratshospatientersom använderSSRI-preparat/SNRI-preparatikombination med andraserotoninaktivaläkemedel. FörsiktighettillrådsomDuloxetine Sandoz användsikombination med serotonergtpotentaantidepressiva medelsomSSRI-preparat, SNRI-preparat, tricykliskaantidepressivasomklomipramin eller amitriptylin, MAO-hämmaresåsommoklobemid ellerlinezolid, johannesört(Hypericum perforatum), ellertriptaner, tramadol, petidin och tryptofan (seavsnitt4.4).

Effektavduloxetin på andra läkemedel

Läkemedelsom metaboliserasavCYP1A2:Farmakokinetiken avteofyllin, ettCYP1A2-substrat, påverkadesintesignifikantgenomsamtidigadministreringavduloxetin (60 mgtvågångerdagligen).

Läkemedelsom metaboliserasavCYP2D6:Duloxetin hämmarCYP2D6 tillvissgrad. När60 mg duloxetin gavstvågångerdagligen samtidigtmed en enkeldosavdesipramin, ettCYP2D6 substrat, ökadeAUC fördesipramin trefalt. Samtidigadministreringavduloxetin (40 mgtvågångerdagligen) ökarAUC förtolterodin (2 mgtvågångerdagligen)vid steadystatemed 71 %men farmakokinetiken hosdessaktiva5-hydroximetabolitpåverkasinte. Någon dosjusteringrekommenderasdärförinte. FörsiktighetrekommenderasnärDuloxetine Sandoz gessamtidigtmed läkemedelsomhuvudsakligen metaboliserasavCYP2D6 (risperidon, tricykliskaantidepressivatex nortriptylin, amitriptylin och imipramin)särskiltomdeharettsnävtterapeutisktindex (tex flekainid, propafenon och metoprolol).

Orala antikonceptionsmedeloch andra steroider:Resultatfrån in vitro-studiervisarattduloxetin inte inducerarden katalytiskaaktiviteten avCYP3A. Specifikastudieravläkemedelsinteraktionerin vivo harintegenomförts.

Antikoagulantia och trombocytaggregationshämmandemedel:Försiktighetböriakttasnärduloxetin gessamtidigtmed oralaantikoagulantiaellertrombocytaggregationshämmandemedelpågrund aven potentielltökad riskförblödningsomansesbero påen farmakodynamiskinteraktion. Dessutomhar en ökningavINR (InternationalNormalized Ratio)rapporteratsvid samtidigadministreringtill patientersombehandlasmed warfarin. Somdelien klinisk, farmakologiskstudieundersöktes samtidigadministreringavduloxetin och warfarin tillfriskaförsökspersonerundersteadystate förhållanden. Idennastudiekonstateradesdockintenågon klinisktsignifikantförändringfrån studiestartavINR, ejhellerifarmakokinetiken avR-ellerS-warfarin.

Effekteravandra läkemedelpå duloxetin

Antacida och H₂-antagonister: Samtidigadministreringavduloxetin och antacidainnehållande aluminiumoch magnesiumellerduloxetin och famotidin påverkadeintesignifikant absorptionshastighetellerabsorptionsgrad avduloxetin efteradministreringaven 40 mgoraldos.

CYP1A2-inducerare:Populationsfarmakokinetiskaanalyserharvisatattrökareharnästan 50 %lägre plasmakoncentration avduloxetin, jämförtmed icke-rökare.

4.6 Fertilitet, graviditetoch amning

Graviditet

Adekvatadatafrån behandlingavgravidakvinnormed duloxetin saknas. Djurstudierharvisat reproduktionstoxikologiskaeffektervid en lägresystemiskexponering(AUC)avduloxetin än den högstakliniskaexponeringen (seavsnitt5.3).

Risken förmänniskaärokänd.

EpidemiologiskadatatyderpåattanvändningavSSRIvid graviditet, särskiltislutetavgraviditeten, kan ökarisken förpersistentpulmonellhypertension hosden nyfödde(PPHN). Trotsattingastudier harundersöktettsamband mellan PPHN och SNRI-behandlingkan inteden potentiellarisken uteslutasförduloxetin dåman tarhänsyn tillverkningsmekanismen (hämningav serotoninåterupptaget).

Liksomförandraserotonergaläkemedelkan utsättningssymtomförekommahosnyfödda, vars mödraranväntduloxetin islutetavgraviditeten. Utsättningssymtomförduloxetin kan varahypotoni, tremor, darrningar, matningssvårigheter, andnöd och krampanfall. Majoriteten avfallen harinträffat vid förlossningen ellerinomettpardagarefterförlossningen.

Duloxetine Sandoz skallendastanvändasundergraviditetomden potentiellanyttan förmodern överväger den potentiellarisken förfostret. Kvinnorskallrådasattinformeraläkaren omdeblirgravidaeller planerarattbligravidaunderbehandlingen.

Amning

En studiepå6 lakterandepatientersominteammadesinabarn visadeattduloxetin utsöndrasi modersmjölkimycketringagrad. Barnetsdagligados(mg/kg)uppskattastillungefär0,14 %av modernsdos(seavsnitt5.2). Eftersomsäkerheten avduloxetin påbarn ärokänd rekommenderasinte Duloxetine Sandoz underamning.

Fertilitet

Duloxetin hadeingen effektpåfertiliteten hoshanar, och effektpåfertiliteten hoshonorsågsendast vid dosersomorsakartoxicitet.

4.7 Effekterpå förmågan attframföra fordon och använda maskiner

Ingastudierharutförts. Detfinnsen riskattduloxetin kan varasederandeoch geyrsel. Patienternabörinformerasomattundvikaattframförafordon ellerhandhafarligamaskinerifallde uppleverattläkemedletärsederandeellergeryrsel.

4.8 Biverkningar

Summering avsäkerhetsprofilen

Devanligastrapporteradebiverkningarnahospatientersombehandlatsmed duloxetin var illamående, huvudvärk, muntorrhet, somnolensoch yrsel. Deflestaavdevanligabiverkningarnavar docklättatillmåttliga, inträffadevanligtvisibörjan avbehandlingen, och deflestavisadetendensatt avtavid fortsattbehandling.

Summering avbiverkningaritabellform

Tabell1 upptarspontantrapporteradebiverkningaroch biverkningarsomobserveratsiplacebo- kontrolleradestudier.

Tabell1:Biverkningar

Frekvensangivelser:Mycketvanliga(≥1/10), vanliga(≥1/100, < 1/10), mindrevanliga(≥1/1 000,

< 1/100), sällsynta(≥1/10 000, < 1/1 000), mycketsällsynta(< 1/10 000).

Biverkningarnapresenterasinomvarjefrekvensområdeefterfallandeallvarlighetsgrad.

Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta
Infektioner och infestationer
		Laryngit
Immunsystemet
			Anafylaktisk reaktion Överkänslig- hetsreaktion
Endokrina systemet
			Hypotyreos
Metabolism och nutrition
	Aptitnedsättning	Hyperglykemi (särskilt hos diabetespatienter)	Dehydrering Hyponatremi SIADH6
Psykiska störningar
	Sömnlöshet Agitation Minskad libido Ångest Onormal orgasm Abnorma drömmar	Självmords- fantasier5,7 Sömnstörningar Bruxism Desorientering Apati	Självmords- beteende5,7 Mani Hallucinationer Aggression och vrede4
Centrala och perifera nervsystemet
Huvudvärk Somnolens	Yrsel Letargi Tremor Parestesier	Myoklonus Akatisi7 Oro Uppmärksam- hetsstörning Dysgeusi Dyskinesi Restless legs Dålig sömn	Serotonergt syndrom6 Krampanfall1 Psykomotorisk oro6 Extrapyramidala symtom6
Ögon
	Dimsyn	Mydriasis Försämrad syn	Glaukom

Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta
Öron och balansorgan
	Tinnitus1	Svindel Öronsmärta
Hjärtat
	Hjärtklappning	Takykardi Supraventrikulär arytmi, huvudsakligen förmaksflimmer
Blodkärl
	Blodtrycks- ökning3 Rodnad	Synkope2 Hypertoni3,7 Ortostatisk hypotoni2 Extremitetskyla	Hypertonisk kris3,6
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
	Gäspningar	Svullnad i svalget Näsblödning
Magtarmkanalen
Illamående Muntorrhet	Förstoppning Diarré Buksmärta Kräkningar Dyspepsi Flatulens	Gastrointestinal blödning7 Gastroenterit Rapningar Gastrit Dysfagi	Stomatit Hematochezi Dålig andedräkt Mikroskopisk kolit9
Lever och gallvägar
		Hepatit3 Förhöjda leverenzym- värden (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatas) Akut leverskada	Leversvikt6 Gulsot6
Hud och subkutan vävnad
	Ökad svettning Utslag	Nattsvettning Urtikaria Kontaktdermatit Kallsvettning Fotosensitivi- tetsreaktioner Ökad benägenhet att få blåmärken	Stevens-Johnsons syndrom6 Angioneurotiskt ödem6	Kutan vaskulit
Muskuloskeletala systemet och bindväv
	Muskuloskeletal smärta Muskelkramp	Muskelspänning Muskelryckningar	Trismus
Njurar och urinvägar
	Dysuri Pollakiuri	Blåstömnings- svårigheter Urinretention Nykturi Polyuri Minskat urinflöde	Avvikande urinlukt

Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
	Erektil dysfunktion Ejakulations- störningar Fördröjd ejakulation	Gynekologisk blödning Menstruations- störningar Sexuell funktions- störning Testikelsmärta	Menopausala symtom Galaktorré Hyper-prolaktinemi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
	Ökad fallrisk8 Trötthet	Bröstsmärta7 Känna sig avvikande Känna sig kall Törst Frossa Sjukdomskänsla Känna sig varm Gångrubbning
Undersökningar
	Viktminskning	Viktökning Förhöjning av kreatinkinas i blodet Förhöjning av kalium i blodet	Ökning av blodkolesterol

¹_{Fallavkrampanfalloch fallavtinnitusharäven rapporteratsefterattbehandlingen avslutats.}

² Fallavortostatiskhypotonioch synkopeharrapporterats, särskiltibörjan avbehandlingen.

³Seavsnitt4.4.

⁴ Fallavaggression och vredeharrapporteratsspecielltibörjan avbehandlingen ellerefteratt behandlingen avslutats.

⁵ Fallavsjälvmordsfantasieroch självmordsbeteendeharrapporteratsunderduloxetinbehandlingeller kortefteravslutatbehandling(seavsnitt4.4).

⁶ Beräknad frekvensavbiverkningarefterattläkemedletbörjatmarknadsföras;ejobserveradei placebo-kontrolleradekliniskaprövningar.

⁷ Ingen statistisktsignifikantskillnad motplacebo.

⁸Ökad fallriskvarvanligarehosäldre(≥65 årsålder).

⁹ Beräknad frekvens baserad på data från alla kliniska prövningar.

Beskrivning avutvalda biverkningar

Utsättningssymtomärvanligavid avbrytandeavbehandlingmed duloxetin (särskiltvid abrupt utsättning). Yrsel, känselstörningar(inklusiveparestesierellerförnimmelseravelektriskastötar, särskiltihuvudet), sömnstörningar(inklusiveinsomnioch intensivadrömmar), trötthet, sömnighet, agitation ellerångest, illamåendeoch/ellerkräkning, tremor, huvudvärk, myalgi, irritabilitet, diarré, kraftigasvettningaroch svindelärdevanligastrapporteradebiverkningarna.

Vanligtvisärdessabiverkningarmed SSRI-och SNRI-läkemedellättatillmåttligaoch övergående. Emellertid kan dehosvissapatientervaraallvarligaoch/ellerlångvariga. Närbehandlingmed duloxetin intelängrebehövsrekommenderasdärfören gradvisnedtrappningavdosen (seavsnitten

4.2 och 4.4).

Underden 12 veckorlångaakutafasen itrekliniskastudierpåpatientermed smärtsam diabetesneuropatisågsen liten men statistisktsignifikantökningavblodglukosvid fastahospatienter behandlademed duloxetin. HbA1cvarstabilthosbådeduloxetin-och placebobehandladepatienter. Understudiernasfortsättningsfas, sompågickiupp till52 veckor, förekomen ökningavHbA1chos bådeduloxetin-och rutinvårdsgruppen. Den genomsnittligaökningen vardock0,3 %högreiden duloxetinbehandladegruppen. Detförekomocksåen liten ökningavblodglukosvid fastaoch totalkolesterolhosduloxetinbehandladepatienter, medan laboratorietestvisadeen liten sänkningi rutinvårdsgruppen.

QT-tider, korrigeradeförhjärtfrekvens, skiljdesigintemellan duloxetinbehandladepatienteroch placebobehandladepatienter. Ingaklinisktsignifikantaskillnaderobserveradesmed avseendepåQT, PR, QRS ellerQTcB mellan duloxetinbehandladeoch placebobehandladepatienter.

Pediatriskpopulation

Totalt509 patientermed egentligdepression iåldrarna7-17 åroch 241 patientermed generaliserat ångestsyndromiåldrarna7-17 årbehandladesmed duloxetin ikliniskaprövningar. Iallmänhetvar biverkningarnaavduloxetin hosbarn och ungdomarsammasomhosvuxna.

Totalt467 pediatriskapatientersominitialtrandomiseratstillduloxetin ikliniskaprövningar, ficken genomsnittligviktnedgångpå0,1 kgefter10 veckorjämförtmed en genomsnittligviktuppgångpå0,9 kghos353 placebobehandladepatienter. Därefter, underen 4-6-månadersförlängningsperiod tenderadepatienteriallmänhetattåtergåtillsin ursprungligaförväntadepercentilvikt,baseratpå populationsdatafrån barn och ungdomarmed hänsyn tillålderoch kön.

Studierpåupptill9månadervisademinskadpercentillängdpåimedeltal1%(minskning på 2%hos barn(7-11år)ochökning på0,3%hosungdomar(12-17 år))hosduloxetinbehandladepediatriska patienter(seavsnitt4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Fallavöverdoseringmed duloxetin, enbartellerikombination med andraläkemedel, harrapporterats idoserpå5400 mg. Någradödsfallharinträffat, huvudsakligen ikombination med överdoseringav andraläkemedel, men även förenbartduloxetin vid en dosomungefär1000 mg. Tecken och symtom påöverdosering(duloxetin ensamtellerikombination med andraläkemedel)inkluderadesomnolens, koma, serotonergtsyndrom, krampanfall, kräkningoch takykardi.

Detfinnsingen specifikantidotförduloxetin, men särskild behandlingkan övervägas(tex cyproheptadin och/ellertemperaturkontroll)omserotonergtsyndromuppstår. Frialuftvägarbör säkerställas. Samtidigtmed lämpligsymtomatiskoch understödjandebehandlingrekommenderas övervakningavhjärtfunktion och vitalatecken. Ventrikelsköljningkan varaindicerad omdetsker tidigtefterintagellerhospatientermed symtom. Aktivtkolkan varaavvärdeförattbegränsa absorptionen. Duloxetin haren stordistributionsvolym, varförforcerad diures, hemoperfusion och utbytesperfusion sannoliktinteäravvärde.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutiskgrupp:Övrigaantidepressivamedel. ATC-kod:N06AX21.

Verkningsmekanism

Duloxetin ären kombinerad serotonin(5-HT)-och noradrenalinåterupptagshämmare. Detgeren svag hämningavdopaminåterupptagetmed obetydligaffinitettillhistaminreceptorer, dopaminerga, kolinergaoch adrenergareceptorer. Duloxetin ökar, beroendepådos, deextracelluläraserotonin-och noradrenalinnivåernapåfleraolikaområden ihjärnan pådjur.

Farmakodynamiskeffekt

Duloxetin normaliseradesmärttröskeln ifleraprekliniskamodelleravneuropatiskoch inflammatorisk smärtaoch försvagadesmärtbeteendetien modellavihållandesmärta. Duloxetinssmärthämmande effektantasbero påpotentieringavdenedåtgåendesmärthämmandebanornainomcentrala nervsystemet.

Kliniskeffektoch säkerhet

Egentlig depression

Duloxetin harundersöktsien kliniskstudieomfattande3158 patienter(exponeringunder1285 patientår), somuppfylldeDSM-IV-kriteriernaföregentligdepression. Effekten avden rekommenderadedosen duloxetin 60 mgen gångdagligen visadesitreavtrerandomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, akutstudiermed fastdospåvuxnaöppenvårdspatientermed egentligdepression. Totaltharduloxetinseffektvisatsfördagsdosermellan 60 och 120 mgi totaltfemavsju randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, akutstudiermed fastdostill vuxnaöppenvårdspatientermed egentligdepression.

Duloxetin visadestatistisköverlägsenhetgentemotplacebo med bättretotalpoängmättpå Hamilton Depression RatingScale17-punktsskala(HAM-D)(inkluderandebådeemotionellaoch somatiskadepressionssymtom). Frekvensen patientersomsvaradepåbehandlingen och remissionsfrekvensen varocksåstatistisktsignifikanthögremed duloxetin än med placebo. Endasten liten andelavdepatientersomingickidekliniskanyckelstudiernahadesvårdepression (basvärdeHAM-D >25).

Förattstuderaförebyggandeavåterfall, randomiseradespatientersomsvaratpåen öppen, 12-veckors akutbehandlingmed duloxetin 60 mgen gångdagligen tillytterligare6 månadersbehandling

med antingen duloxetin 60 mgen gångdagligen ellerplacebo. Duloxetin 60 mgen gång dagligen visadesigstatistisktsignifikantöverlägsetplacebo (p=0,004)vad gällerden primära resultatparametern, förebyggandeavåterfallidepression, mättsomtid tillåterfall. Återfallunderden dubbelblindauppföljningsperioden om6 månadervar17 %respektive29 %förduloxetin och placebo.

Under52 veckorsplacebokontrollerad dubbelblind behandlinghadeduloxetinbehandladepatienter med recidiverandeegentligdepression signifikantlängresymtomfriperiod (p<0,001)jämförtmed patienterrandomiseradetillplacebo. Allapatienterhadetidigaresvaratpåduloxetin vid öppen duloxetinbehandling(28 till34 veckor)med dosen 60-120 mg/dag. Återfallsfrekvensen under52 veckorsplacebokontrollerad dubbelblind behandlingvar14,4 %förduloxetinbehandladepatienter och 33,1 %förplacebobehandladepatienter(p<0,001).

Effekten avduloxetin ien dosav60 mgen gångdagligen påäldredeprimeradepatienter(≥65 år) undersöktesspecifiktien studie. Statistisktsignifikantskillnad visadesiminskningavHAM-D 17 poängförduloxetinbehandladepatienterjämförtmed placebo. Tolerabiliteten avduloxetin 60 mg en gångdagligen hosäldrevarjämförbarmed den somobserveradeshosyngrevuxnapatienter. Data påäldrepatientersomfåttmaximaldos(120 mgperdag)ärdockbegränsadeoch försiktighet rekommenderasdärförvid behandlingavdennapatientpopulation.

Generaliseratångestsyndrom

Duloxetin visadesigvarastatistisktsignifikantöverlägsetplacebo ifemavfemstudier, inkluderandefyrarandomiserade, dubbelblinda, placebokontrolleradeakutastudieroch en återfallsförebyggandestudiehosvuxnapatientermed generaliseratångestsyndrom.

Duloxetin visadesigvarastatistisktsignifikantöverlägsetplacebo mättsomförbättringi totalpoängiHamilton AnxietyScale(HAM-A)och ipoängförtotalfunktionsnedsättningiSheehan DisabilityScale(SDS). Frekvensen förbehandlingssvaroch förbättringvarocksåbättreför duloxetin jämförtmed placebo. Duloxetin visadejämförbareffektmed venlafaxin närdet gällerförbättringavtotalpoängiHAM-A.

Ien återfallsförebyggandestudie, randomiseradespatientersomsvaradepå6 månadersakut behandlingmed duloxetin tillantingen duloxetin ellerplacebo iytterligare6 månader. Duloxetin 60 mgtill120 mgen gångdagligen visadesigvarastatistisktsignifikantöverlägsetmot placebo (p<0.001)närdetgällerförebyggandeavåterfall, mättsomtid tillåterfall. Frekvensen av återfallunderden 6-månadersdubbelblindauppföljningsperioden var14%förduloxetin och 42% förplacebo.

Effekten avduloxetin 30-120 mg(flexibeldosering)en gångdagligen tilläldrepatienter (> 65 år) med generaliseratångestsyndromutvärderadesien studie somvisadestatistisktsignifikantförbättring iHAM-A totalpoängförduloxetinbehandlade patienterjämförtmed placebobehandladepatienter. Effekten och säkerheten avduloxetin 30-120 mgen gångdagligen tilläldrepatientermed generaliseratångestsyndromvarliknande den somsågsistudiermed yngrevuxnapatienter. Data beträffandeäldre patientersomfåttmaximaldos(120 mgperdag)ärdockbegränsadeoch därmed rekommenderasförsiktighetvid användningavdennadostilläldre patienter.

Smärtsam diabetesneuropati

Duloxetinseffektpåsmärtsamdiabetesneuropatifastställdesi2 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade, 12-veckorsstudiermed fastdospåvuxnapatienter(22 till88 år)somhaft smärtsamdiabetesneuropatiiminst6 månader. Patientersomuppfylldediagnostiskakriteriaför egentligdepression exkluderadesfrån dessastudier. Den primäraresultatparametern var veckomedelvärdetpåden genomsnittligasmärtan under24 timmar, registreratdagligen ien dagbokpå en 11 punktersLikertskala.

Ibådastudiernareduceradessmärtan signifikantav60 mgduloxetin en gångrespektivetvå gångerdagligen jämförtmed placebo. Hosvissapatientervareffekten märkbarunderbehandlingens förstavecka. Skillnaden igenomsnittligförbättringmellan detvåaktivabehandlingsarmarnavarinte signifikant. Minst30 %smärtreduktion rapporteradeshoscirka65 %avdeduloxetinbehandlade patienternajämförtmed 40 %hosdeplacebobehandlade. Motsvarandesiffrorförminst50 % smärtreduktion var50 %respektive26 %. En analysgenomfördesförpatientermed klinisk svarsfrekvens(50 %ellerstörreförbättring)beträffandeförekomstavsomnolensunderbehandlingen. Förpatientersominteupplevdesomnolensobserveradeskliniskresponshos47 %avde duloxetinbehandladepatienternaoch 27 %avdepatientersomfickplacebo. Förpatientersomblev somnolentaobserveradeskliniskresponshos60 %avdeduloxetinbehandladepatienternaoch 30 %

avdepatientersomfickplacebo. Detansågsosannoliktattpatientersominteerhöllen smärtreduktion på30 %inom60 dagarskulleuppnådennanivåavsmärtlindringmed fortsattbehandling.

En öppen okontrollerad långtidsstudie, visadeattpatientersomsvaratpå8 veckorsakutbehandling med duloxetin 60 mgen gångdagligen hadefortsattsmärtreduktion vid ytterligare6 månaders behandling, mättsomförändringidygnsmedelsmärta(BriefPain Inventory(BPI)).

Pediatriskpopulation

Duloxetin harintestuderatspåpatienterunder7 årsålder.

Tvårandomiserade, dubbelblinda, parallellakliniskaprövningargenomfördesmed 800 pediatriska patienteriåldern 7-17 årmed egentligdepression (seavsnitt4.2). Bådastudiernainkluderadeen 10 veckorskontrollerad inledningsfasmed placebo och aktiv(fluoxetin)kontroll, följtaven 6 månders period avförlängd behandlingmed aktivkontroll.

Varken duloxetin (30-120 mg)elleraktivkontroll (fluoxetin 20-40 mg)visadeen statistisksignifikantskillnad från placebo, från studiensbörjan till dessslut, iChildren’sDepression RatingScale-Revised (CDRS-R)totalscore. Andelen avbrotti

behandlingen p.g.a. biverkningarvarhögrehospatientersomtagitduloxetin jämförtmed desomtagit fluoxetin, huvudsakligen p.g.a. illamående. Underden 10-veckorsinledandebehandlingsperioden rapporteradessjälvmordsbeteende(duloxetin 0/333 [0%], fluoxetin 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). Underhela36-veckorsperioden somstudien pågickuppvisade6 av333 patientersominitialt randomiseradestillduloxetin och 3 av225 patientersominitialtrandomiseratstillfluoxetin självmordsbeteende(exponeringsjusterad incidens0,039 händelserperpatientårförduloxetin och 0,026 perpatientårförfluoxetin). Dessutomuppvisadeen patientsomgicköverfrån placebo till duloxetin ettsjälvmordsbeteendenärpatienten togduloxetin.

En randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad studiegenomfördesmed 272 patienteriåldern 7-17 årmed generaliseratångestsyndrom(GAD). Studien inkluderadeen 10 veckorsplacebo- kontrollerad inledningsfasföljtaven 18 veckorsbehandlingsperiod. En flexibeldoseringsregim användesidennastudieförattmöjliggöra långsamupptrappningavdosen från 30 mgen gång dagligen tillhögredos(maximalt120 mgen gångdagligen). Behandlingmed duloxetin visadeen statistisktsignifikantstörreförbättringavGAD symtomen, mättmed PARS severityscoreförGAD (genomsnittligskillnad mellan duloxetin och placebo på2,7 poäng[95%CI1,3-4,0]), efter10 veckors behandling. Bibehållandetaveffekten harinteutvärderats. Detfannsingen statistisktsignifikant skillnad ibehandlingsavbrottpågrund avbiverkningarmellan duloxetin och placebo underden 10 veckorlångainledande behandlingsfasen. Två patientersomövergåttfrån placebo tillduloxetin efter den inledandefasen upplevdesjälvmordsbeteendeunderförlängningsfasen med duloxetin. En slutsats avden övergripandenyttan/risken hosdennaåldersgrupp harintefastställts(seäven avsnitt4.2 och4.8).

Europeiskaläkemedelsmyndigheten hartagitbortkravetattskickain studieresultatförreferensläkemedel som innehåller duloxetin förallagrupperavden pediatriskapopulationen förbehandlingavegentligdepression, smärtsam diabetesneuropatioch generaliseratångestsyndrom. Seavsnitt4.2 förinformation ompediatrisk användning

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Duloxetin gessomen endaenantiomer. Duloxetin metaboliserasistorutsträckningavoxiderande enzymer(CYP1A2 och polymorftCYP2D6)och konjugerasdärefter. Duloxetinsfarmakokinetik uppvisarstorinterindividuellvariation (vanligen 50-60 %), delvisberoendepåkön, ålder, rökningoch förmågatillmetabolismviaenzymetCYP2D6.

Absorption

Duloxetin absorberasvälefteroraladministreringmed C_max6 timmarefterdosintag. Absolutoralbiotillgänglighetavduloxetin varierarfrån 32 %till80 %(medelvärde50 %). Föda fördröjertiden tillmaximalkoncentration från 6 till10 timmaroch minskarabsorptionsgraden marginellt(cirka11 %). Dessaförändringarharingen kliniskbetydelse.

Distribution

Duloxetin bindstillcirka96 %tillhumanaplasmaproteiner. Duloxetin bindertillbåde albumin och surtalfa-1-glykoprotein. Proteinbindningen påverkasejavnedsattnjur-eller leverfunktion.

Biotransformering

Duloxetin metaboliserasistorutsträckning, och metaboliternautsöndras huvudsakligen iurinen. BådeCYP2D6 och CYP1A2 katalyserarbildningen avdetvå huvudmetaboliternaglukuronidkonjugatav4-hydroxiduloxetin och sulfatkonjugatav5-hydroxi-6- metoxiduloxetin. Baseratpåstudierin vitro ansesmetaboliternaavduloxetin icirkulationen vara farmakologisktinaktiva. DuloxetinsfarmakokinetikhoslångsammametaboliserareavseendeCYP2D6 harinteundersöktsspecifikt. Begränsadedatatyderpåattplasmanivåernaavduloxetin ärhögrehos dessapatienter.

Elimination

Halveringstiden föreliminationen avduloxetin varierarfrån 8 till17 timmar(medelvärde 12 timmar). Duloxetinsplasmaclearancevarierarefteren intravenösdosfrån 22 l/timmetill46 l/timme(medelvärde36 l/timme). Oraltplasmaclearanceavduloxetin efteren oraldosvarierar från 33 l/timmetill261 l/timme(medelvärde101 liter/timme).

Särskilda patientgrupper

Kön

Farmakokinetiskaskillnaderförekommermellan män och kvinnor(oraltplasmaclearanceär cirka50 %lägrehoskvinnor). Lägredostillkvinnorrekommenderasdockej, eftersomde könsspecifikafarmakokinetiskaskillnadernafallerinomvariationen förclearance.

Ålder

Farmakokinetiskaskillnaderförekommermellan yngreoch äldrekvinnor(≥65 år)(AUC ökar med ungefär25 %och halveringstiden ärungefär25 %längrehosäldre). Storleken påförändringarna ärdockintetillräckligförattmotiveraen dosjustering. Generellttillrådsförsiktighetvid behandling aväldre(seavsnitten 4.2 och 4.4).

Nedsattnjurfunktion

Dialyspatientermed njursjukdomislutstadietuppvisadedubbeltsåhögaC_max- och AUC-värden förduloxetin, jämförtmed friskaförsökspersoner. Farmakokinetiskadataför patientermed lättellermåttligtnedsattnjurfunktion ärbegränsade.

Leverinsufficiens

Måttligtnedsattleverfunktion (Child Pugh klassB)påverkadeduloxetins farmakokinetik. Oraltplasmaclearanceförduloxetin var79 %lägre, terminalhalveringstid 2,3 gånger längreoch AUC 3,7 gångerstörrehospatientermed måttligtnedsattleverfunktion, jämförtmed friska försökspersoner. Duloxetinsoch dessmetabolitersfarmakokinetikharintestuderatspåpatientermed lättellergravleversjukdom.

Ammandemödrar

Distributionen avduloxetin harundersöktshossex ammandekvinnor, förvilka minst12 veckorförflutitsedan förlossningen. Duloxetin påvisadesibröstmjölkoch koncentrationen vid steadystatevarungefären fjärdedelavden iplasma. Mängden duloxetin ibröstmjölkärungefär

7 µg/dagvid en doseringpå40 mgtvågångerdagligen. Amningpåverkadeinteduloxetins farmakokinetik.

Pediatriskpopulation

Farmakokinetiken förduloxetin hospediatriskapatienteriåldern 7-17 årmed egentligdepression efteroraladministration med doseringen 20-120 mgen gångdagligen karakteriseradesgenomattanvändaanalyseravbefolkningsmodeller, baseradepådatafrån 3 studier. Steadystate-koncentrationen avduloxetin iplasmaförpediatriskapatientersomförutsågsimodellen varmestadelsinomkoncentrationsintervalletsomobserveratsförvuxnapatienter.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Duloxetin varintegenotoxisktigängsestandardtestoch varintekarcinogentpåråtta.

Ikarcinogenicitetstudien påråttasågsmultinukleäracellerilevern utan andrahistopatologiska förändringar. Bakomliggandemekanismoch kliniskbetydelseärokända. Honmöss, somerhållit duloxetin i2 år, hadeen ökad incidensavhepatocelluläraadenomoch karcinommen endastvid den högredoseringen (144 mg/kg/dag), och dessaansågsvarasekundäratillden mikrosomala leverenzyminduktionen. Betydelsen förmänniskaavdessadatapåmössärokänd. Hoshonråttor, som erhållitduloxetin (45 mg/kg/dag)föreoch underparningoch undertidigdräktighet, observerades minskad födokonsumtion och kroppsvikthosmodern, störd estruscykel, minskatantalfödslarmed levandeavkomma, minskad överlevnad och en hämmad tillväxthosavkomman vid en systemisk exponeringsomhögstberäknatsmotsvaraden klinisktmaximala(AUC).

Ien embryotoxicitetsstudie påkanin observeradesen högrefrekvenskardiovaskuläramissbildningaroch skelettdeformitetervid lägresystemiskexponeringän den klinisktmaximala(AUC). Ingamissbildningarobserveradesien annan studiemed högredosavettannatduloxetinsalt. Ien pre-/postnataltoxicitetsstudiepåråtta framkalladeduloxetin negativaeffekterpåbeteendethosavkomman vid lägresystemiskexponering än den klinisktmaximala(AUC).

Studierpåungaråttorvisarövergåendekognitivaeffekter, samtsignifikantminskad kroppsviktoch födokonsumtion, hepatiskenzymindution och hepatocellulärvakuoliseringvid 45 mg/kg/dag. Toxicitetsprofilen förduloxetin hosungaråttorvarliknandeden hosvuxnaråttor. Nivån därman inte sågnågon negativeffektbestämdestill20 mg/kg/dag.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning överhjälpämnen

Kapselinnehåll:

Pregelatiniserad stärkelse (majs)

Mikrokristallin cellulosa

Povidon K 30

Talk

Magnesiumstearat

Natriumstearylfumarat

Hypromellosacetatsuccinat

Titandioxid (E 171)

Laktosmonohydrat

Hypromellos/HPMC 2910 3 cP

Hypromellos/HPMC 2910 15 cP

Hypromellos/HPMC 2910 50 cP

Makrogol 4000

Kapselhölje:

Gelatin

Titandioxid (E 171)

Brilliantblått FCF (E 133)

Allurarött AC (E 129)

Kinolingult (E 104) (gäller endast Duloxetine Sandoz 60 mg)

Para-orange (E 110) (gäller endast Duloxetine Sandoz 60 mg)

Tryckbläck:

Shellack

Indigokarmin aluminium lack (E 132)

Titandioxid (E 171)

Propylenglykol (E1520)

6.2 Inkompatibiliteter

Ejrelevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

HDPE-burkar: Efter första öppnandet: används inom 3 månader.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvarasvid högst30°C.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PE/PCTFE//Alblister

PA/Al/PVC//Al blister

Förpackningsstorlekar:
Duloxetine Sandoz 30 mg: 7, 14, 28, 30 och 98 kapslar.

Duloxetine Sandoz 60 mg: 14, 28, 30, 56, 84 och 98 kapslar.

HPDE-burkar med barnskyddande PP-skruvlock

Förpackningsstorlekar: 30, 120 och 200 kapslar.

Burk med 120 och 200kapslaräravseddendast fördosdispenseringochsjukhusbruk.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningarfördestruktion och övrig hantering

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

30 mg: 53592

60 mg: 53593

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-03-10

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-08-15