Information för alternativet: Dysport 300 Enheter Pulver Till Injektionsvätska, Lösning, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Dysport 300 Enheter Pulver Till Injektionsvätska, Lösning
2. Dysport 500 Enheter Pulver Till Injektionsvätska, Lösning

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Dysport 300 enheter (E), pulver till injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex 300 enheter (E)*

* En enhet (E) definieras som genomsnittlig letal intraperitoneal dos till mus.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till injektionsvätska, lösning

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Dysport är indicerat för:

4.2 Dosering och administreringssätt

Dysport får endast administreras av läkare som har genomgått särskild utbildning.

De angivna enheterna (E) för Dysport är specifika och är ej utbytbara med andra produkter av botulinumtoxin.

Blandningsinstruktionerna är specifika för injektionsflaskan med 300 enheter. Volymerna ger koncentrationer som är specifika för användning för varje indikation.

Den synliga gummiproppens mittdel ska rengöras med sprit omedelbart före perforeringen. En steril kanyl med nålstorleken 23 eller 25 bör användas.

Symtomatisk behandling av fokal spasticitet i övre extremiteterna hos vuxna

Dosering

Den maximala dosen får inte överstiga 1000 enheter.

Den initiala dosen och dosen vid efterföljande behandlingstillfällen bör anpassas till individen baserat på storlek, antal och lokalisering av de involverade musklerna, spasticitetens svårighetsgrad, förekomst av lokal muskelsvaghet, patientens svar på tidigare behandling och/eller biverkningshistorik avbotulinumtoxin typ A hemagglutininkomplex. I kliniska prövningar fördelades doser om 500 E och 1000 E på utvalda muskler vid ett givet behandlingstillfälle som visas nedan.

Mer än 1 ml bör i allmänhet inte administreras på ett och samma injektionsställe.

Även om placeringen av injektionsställena kan bestämmas genom palpation, rekommenderas användning av injektionsvägledande teknik t.ex. elektromyografi (EMG), elektrisk stimulering eller ultraljud för att lokalisera injektionsställena.

Upprepad behandling med Dysport bör ges när effekten av en tidigare injektion har minskat, men inte tidigare än 12 veckor efter föregående injektion. En majoritet av patienterna i kliniska studier fick en upprepad behandling efter 12-16 veckor, men en del patienter hade en förlängd responsduration på 20 veckor. Det kan bli nödvändigt att ändra Dysportdosen och de muskler som ska injiceras, beroende på graden och mönstret av muskelspasticitet vid tidpunkten för ny injektion. Klinisk förbättring kan förväntas en vecka efter administrering av Dysport.

Barn: Säkerhet och effekt för Dysport vid behandling av spasticitet i övre extremiteterna hos barn har inte visats.

Äldre (≥65 år): Klinisk erfarenhet har inte identifierat skillnader i respons hos äldre jämfört med yngre vuxna patienter.

Administreringssätt

Vid behandling av fokal spasticitet i övre extremiteterna hos vuxna blandas Dysport 300 E med natriumkloridlösning (0,9 %) för att erhålla en lösning med en koncentration motsvarande 100 enheter per ml, 200 enheter per ml eller 500 enheter per ml. Dysport injiceras intramuskulärt i de ovan nämnda musklerna.

Spastisk torticollis

Dosering

De rekommenderade doserna för behandling av torticollis gäller vuxna patienter i alla åldrar, förutsatt att de har normal vikt utan tecken på låg halsmuskelmassa. En reducerad dos kan krävas om patienten är uppenbart underviktig eller till äldre där reducerad muskelmassa kan förekomma.

Den initiala rekommenderade dosen för behandling av spastisk torticollis är 500 enheter, vilken ska ges som en uppdelad dos och injiceras i de två eller tre mest aktiva halsmusklerna.

Vid följande behandlingstillfälle anpassas doserna till klinisk respons och observerade biverkningar. Doser om 250-1000 enheter rekommenderas. Doser inom den övre delen av detta intervall kan dock leda till ökning av biverkningar i synnerhet dysfagi. Den maximala dosen får inte överstiga 1000 enheten. Torticollissymtomen kan förväntas avta inom en vecka efter injektionen. Injektionerna kan upprepas ungefär var 16:e vecka eller vid lämplig tidpunkt för att upprätthålla den kliniska effekten, men inte oftare än var 12:e vecka.

Vid rotationstorticollis rekommenderas att de 500 enheterna delas upp på följande sätt: 350 enheter administreras i musculus splenius capitis ipsilateralt till riktningen på hakans/huvudets rotation och 150 enheter i musculus sternocleidomastoideus kontralateralt till rotationen.

Vid laterocollis rekommenderas att de 500 enheterna delas upp enligt följande: 350 enheter i den ipsilaterala splenius capitis och 150 enheter i den ipsilaterala sternocleidomastoideus.

I fall där elevation av skuldran ingår, kan de ipsilaterala trapezius- eller levator scapulaemusklerna också kräva behandling om hypertrofi av muskeln är märkbar eller observeras vid undersökning med elektromyogram (EMG). När tre muskler måste injiceras rekommenderas att de 500 enheterna delas upp på följande sätt: 300 enheter i splenius capitis, 100 enheter i sternocleidomastoideus och 100 enheter i tredje muskeln.

Vid retrocollis fördelas de 500 enheterna genom att administrera 250 enheter i varje splenius capitis. Bilaterala injektioner i splenii kan öka risken för svaghet i halsmuskulaturen.

Vid alla andra former av torticollis krävs specialistkännedom och EMG vid identifiering och behandling av de mest aktiva musklerna. EMG bör tillämpas diagnostiskt vid alla komplicerade fall av torticollis, vid omvärdering av icke-komplicerade fall då behandling inte har uppvisat tillfredsställande resultat, för vägledning vid injektioner i djup muskulatur samt hos överviktiga patienter med halsmuskler som är svåra att palpera.

Barn:Säkerhet och effekt för Dysport vid behandling av spastisk torticollis hos barn har inte visats.

Administreringssätt

Vid behandling av spastisk torticollis, blandas Dysport 300 E med 0,6 ml natriumkloridlösning (0,9 %) för att erhålla en lösning med en koncentration motsvarande 500 enheter per ml. Dysport injiceras intramuskulärt som beskrivs ovan vid behandling av spastisk torticollis.

Spasticitet hos barn med cerebral pares

Dosering

Den rekommenderade initiala dosen är 20 enheter/kg kroppsvikt vilken ska ges som en uppdelad dos i vardera vadmuskeln. Om endast en vad är påverkad, ska en dos på 10 enheter/kg kroppsvikt användas. Vid nästa behandlingstillfälle ska dosen justeras beroende på klinisk respons och eventuella biverkningar. Den maximala dosen får inte överstiga 30 enheter/kg kroppsvikt eller 700 enheter per patient och behandlingstillfälle.

Elektromyogram (EMG) kan användas för att identifiera de mest aktiva musklerna. Injektioner kan upprepas ungefär var 16:e vecka eller vid lämplig tidpunkt för att upprätthålla den kliniska effekten, men inte oftare än var 12:e vecka. Den initiala dosen bör minskas om misstanke finns att denna dos kan ge uttalad försvagning av målmuskeln, t ex för patienter vars målmuskler har liten volym eller patienter som behöver injektioner i andra muskelgrupper samtidigt.

Efter utvärdering av effekten av initialdosen bör efterföljande behandling titreras inom intervallet 10 enheter/kg kroppsvikt och 30 enheter/kg kroppsvikt fördelat mellan båda benen. I första hand ska injektionen ges i musculus gastrocnemii men injektion i musculus soleus och tibialis posterior kan också övervägas.

Symtomen kan förväntas avta inom två veckor efter injektionen.

Administreringssätt

Vid behandling av spasticitet hos barn med cerebral pares, blandas Dysport 300 E med 0,6 ml natriumkloridlösning (0,9 %) för att erhålla en lösning med en koncentration motsvarande 500 enheter per ml. Dysport injiceras intramuskulärt i vadmuskeln vid behandling av spasticitet.

Blefarospasm och facialishemispasm

Dosering

Vid behandling av bilateral blefarospasm är den rekommenderade initiala dosen 40 enheter per öga. Vid nästa behandling ska dosen justeras efter klinisk respons och observerade biverkningar. En ökning av dosen till 80 enheter per öga kan komma att resultera i längre varaktighet av effekten men kan också leda till ökade biverkningar, framför allt ptos. Vid behandling av blefarospasm och facialishemispasm får den maximala dosen inte överstiga en total dos om 120 enheter per öga.

10 enheter (0,05 ml) ska injiceras medialt och 10 enheter (0,05 ml) ska injiceras lateralt vid övergången mellan den preseptala och orbitala delen av både den övre (3 och 4) och undre (5 och 6) orbikularismuskeln i varje öga.

För att minska risken för ptos, ska injektioner nära levator palpebrae superioris undvikas.

Vid injektion i det övre ögonlocket ska nålen riktas bort från centrum för att undvika levatormuskeln. Diagrammet ovan visar hur dessa injektioner bör placeras. Symtomen kan förväntas börja avta inom två till fyra dagar med maximal effekt inom två veckor.

Injektionerna ska upprepas ungefär var 12:e vecka eller vid behov för att förhindra återfall av symtomen, men inte oftare än var 12:e vecka. Vid sådana upprepade injektioner, ska dosen justeras efter klinisk respons och observerade biverkningar. Hos patienter där responsen på behandlingen inte är tillräcklig kan dosen per öga behöva ökas, till 60 enheter: 10 enheter (0,05 ml) per injektionsställe medialt och 20 enheter (0,1 ml) per injektionsställe lateralt, till 80 enheter: 20 enheter (0,1 ml) per injektionsställe medialt och 20 enheter (0,1 ml) per injektionsställe lateralt, eller upp till 120 enheter: 20 enheter (0,1 ml) per injektionsställe medialt och 40 enheter (0,2 ml) per injektionsställe lateralt ovan och nedan varje öga på det sätt som tidigare beskrivits.

Ytterligare platser i pannans muskulatur ovan ögonbrynen (1 och 2) kan injiceras om spasmer i den regionen påverkar synen.

Vid ensidig blefarospasm ska injektionen begränsas till det påverkade ögat. Patienter med facialishemispasm ska behandlas som vid ensidig blefarospasm. De rekommenderade doserna är tillämpbara på vuxna i alla åldrar inklusive äldre.

Barn: Säkerhet och effekt för Dysport vid behandling av blefarospasm och facialishemispasm hos barn har inte visats.

Administreringssätt

Vid behandling av blefarospasm och facialishemispasm, blandas Dysport 300 E med 1,5 ml natriumkloridlösning (0,9 %) för att erhålla en lösning med en koncentration motsvarande 200 enheter per ml. Dysport ges som subkutan injektion medialt och lateralt vid övergången mellan den preseptala och orbitala delen av både den övre och undre orbikularismuskeln i ögat.

Hyperhidros i axillerna

Dosering

Den maximala dosen får inte överskrida 200 enheter per axill.

Den rekommenderade initiala dosen är 100 enheter per axill. Om den önskade effekten ej uppnås, kan upp till 200 enheter per axill administreras vid efterföljande injektioner. Injektionsområdet bör fastställas på förhand genom att använda jod-stärkelseprovet. Båda axillerna ska rengöras och desinficeras. Därefter administreras Dysport via intradermala injektioner på tio ställen, med 10 enheter per ställe och totalt 100 enheter per axill. Maximal effekt bör noteras två veckor efter injektion. I de flesta fallen kommer den rekommenderade dosen att medföra adekvat suppression av svettsekretion i ungefär ett år. Tidpunkten för upprepad behandling bestäms individuellt och sker när den kliniska effekten av den tidigare injektionen avtagit och den behandlande läkaren bedömer att behov föreligger. Injektioner ska inte upprepas med kortare intervall än var 16:e vecka. Det finns tecken på kumulativ effekt vid upprepade doser och behandlingstidpunkten för varje enskild patient bör därför värderas individuellt.

Barn: Säkerhet och effekt för Dysport vid behandling av hyperhidros i axillerna hos barn har inte visats.

Administreringssätt

Vid behandling av hyperhidros i axillerna löses Dysport 300 E i 1,5 ml natriumkloridlösning (0,9 %), för att erhålla en lösning med en koncentration motsvarande 200 enheter per ml. Vid behandling av axillär hyperhidros ges Dysport som intradermala injektioner på tio ställen per axill.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

4.4 Varningar och försiktighet

Dysport får endast administreras av läkare som har genomgått särskild utbildning.

Biverkningar som beror på att toxinets effekter har spridits till ställen som ligger långt från administreringsstället har rapporterats (se avsnitt 4.8). Patienter som behandlas med terapeutiska doser kan uppvisa kraftig muskelsvaghet. Risken för sådana oönskade effekter kan minskas genom användning av lägsta effektiva dos och genom att inte överskrida den rekommenderade dosen.

I mycket sällsynta fall har dödsfall rapporterats efter behandling med botulinumtoxin A eller B, ibland i samband med dysfagi, pneumopati (inbegripet med ej begränsat till dyspné, andningssvårigheter, andningsstillestånd) och/eller hos patienter med betydande asteni.

Patienter med störningar i form av nedsatt neuromuskulär överföring, svårighet att svälja eller att andas riskerar i större utsträckning att drabbas av dessa effekter. Hos dessa patienter måste behandlingen ges av en specialist och endast om nyttan av behandlingen anses vara större än risken.

Dysport ska injiceras med försiktighet till patienter med sväljnings- eller andningssvårigheter, eftersom dessa problem kan förvärras vid spridning av effekten av toxinet till de relevanta musklerna. Aspiration har uppträtt i sällsynta fall och är en risk när man behandlar patienter som har en kronisk respiratorisk sjukdom.

Dysport ska endast användas med försiktighet och under noggrann medicinsk övervakning till patienter med klinisk eller sub-klinisk evidens av påtagligt nedsatt neuromuskulär överföring (t ex myasthenia gravis). Dessa patienter kan ha en ökad känslighet för läkemedel som Dysport, vilken kan resultera i uttalad muskelsvaghet.

Rekommenderad dosering och administreringsfrekvens för Dysport får inte överskridas (se avsnitt 4.2).

Patienter och deras vårdgivare måste informeras om att omedelbart söka läkarvård om svälj-, tal- eller andningssvårigheter uppstår.

Dysport ska inte användas för behandling av spasticitet i de fall patienten utvecklat en fixerad kontraktur.

Vid behandling av spasticitet associerad till cerebral pares hos barn, ska Dysport endast användas till barn över 2 års ålder.

Liksom med andra intramuskulära injektioner, bör Dysport endast användas när det är absolut nödvändigt hos patienter med förlängd blödningstid, infektioner eller inflammation på det föreslagna injektionsstället.

Varje enskild Dysport-spruta ska enbart användas för behandling av en enskild patient vid ett behandlingstillfälle. Överblivet läkemedel ska tas om hand enligt anvisningar i avsnitt 6.6. Särskilda försiktighetsåtgärder ska vidtas vid tillredning och administrering av läkemedlet samt vid inaktivering och destruktion av icke använd beredd lösning (se avsnitt 6.6).

Denna produkt innehåller en liten mängd humant albumin. Risken för överföring av virusinfektion kan inte med absolut säkerhet uteslutas vid användning av humant blod eller blodprodukter.

Antikroppsbildning mot botulinumtoxin har i enstaka fall rapporterats hos patienter som fått Dysport. Kliniskt kan neutraliserande antikroppar misstänkas genom en påtagligt försämrad effekt av behandlingen och/eller ett ständigt behov av ökade doser. Risken för bildning av antikroppar ökar när höga doser av Dysport används och när intervallen mellan injektionerna är korta. För samtliga indikationer ska intervallen mellan injektionerna vara minst 3 månader och boosterdoser ska inte ges.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Effekten av botulinumtoxin anses kunna potentieras av läkemedel som direkt eller indirekt interagerar med den neuromuskulära funktionen och sådana läkemedel ska användas med försiktighet till patienter behandlade med botulinumtoxin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Den kliniska erfarenheten gällande behandling av gravida kvinnor med Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex är begränsad. Djurexperimentella data indikerar inga direkt eller indirekt skadliga effekter med avseende på graviditet, embryonal/fetal utveckling, förlossning eller postnatal utveckling, annat än vid höga doser som orsakar toxicitet hos modern (se avsnitt 5.3).

Dysport ska användas under graviditet endast om fördelarna motiverar eventuella risker för fostret. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning till gravida kvinnor.

Det är inte känt om Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex utsöndras i modersmjölk. Utsöndringen av Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex i mjölk har inte studerats hos djur. Användningen av Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex kan inte rekommenderas vid amning.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Det finns en potentiell risk för muskelsvaghet eller synrubbningar som, om de uppstår, tillfälligt kan försämra förmågan att köra bil eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Mycket vanliga ≥1/10; Vanliga ≥1/100, <1/10; Mindre vanliga ≥1/1000, <1/100; Sällsynta ≥1/10 000,< 1/1000; Mycket sällsynta < 1/10 000.

Av de patienter som behandlades med Dysport i kliniska prövningar upplevde ca 25 % biverkningar.

Generella

Följande biverkningar observerades hos patienter som behandlades för ett flertal indikationer inkluderande blefarospasm, facialishemispasm, torticollis, spasticitet till följd av cerebral pares, spasticitet i övre extremiteterna hos vuxna och hyperhidros i axillerna.

Biverkningar kan inträffa på grund av djupa eller felplacerade injektioner av Dysport som därmed tillfälligt paralyserar andra närliggande muskelgrupper.

Centrala och perifera nervsystemet

Sällsynta: Neuralgisk amyotrofi

Hud och subkutan vävnad

Mindre vanliga: Pruritus

Sällsynta: Utslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: Lokal muskelsvaghet

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: Asteni, trötthet, influensaliknande sjukdom, smärta,blåmärke på injektionsstället

Följande biverkningar observerades, specifika för en viss indikation:

Symtomatisk behandling av fokal spasticitet i övre extremiteterna

Följande biverkningar observerades hos patienter som behandlats med Dysport för symtomatisk behandling av fokal spasticitet i övre extremiteterna hos vuxna.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: Muskelsvaghet

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: reaktioner vid injektionsstället (t.ex. smärta, erytem, svullnad o.s.v.) rapporterats efter administrering, asteni, influensaliknande sjukdom

Mindre vanliga: trötthet

I oblindade studier har följande biverkningar observerats:

Centrala och perifera nervsystemet

Hypertoni

Magtarmkanalen

Dysfagi

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Muskuloskeletal smärta, smärta i extremiteter

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Gångstörning, blåmärke eller blödning vid injektionsstället

Spastisk torticollis

Följande biverkningar observerades hos patienter som behandlats med Dysport för spastisk torticollis.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Huvudvärk, yrsel, facial pares

Ögon

Vanliga: Dimsyn, nedsatt synskärpa

Mindre vanliga: Dubbelseende, ptos

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: Dysfoni, dyspné

Sällsynta: Aspiration

Magtarmkanalen

Mycket vanliga: Dysfagi, muntorrhet

Mindre vanliga: Illamående

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket vanliga: Muskelsvaghet

Vanliga: Nacksmärta, muskuloskeletal smärta, myalgi, smärta i extremiteter, muskuloskeletal stelhet

Mindre vanliga: Muskelatrofi, funktionsstörning i käken

Dysfagi verkade vara dosrelaterad och uppstod mest frekvent efter injektion i musculus sternocleidomastoideus. Flytande föda kan krävas tills symtomen släpper.

Hos svårt drabbade patienter har ansamling av saliv påvisats med laryngoskop.

Spasticitet i benet hos barn på grund av cerebral pares

Följande biverkningar observerades hos patienter som behandlats med Dysport för spasticitet i benet hos barn på grund av cerebral pares.

Magtarmkanalen

Vanliga: Diarré

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: Svaghet i benmuskel, muskelsmärta

Njurar och urinvägar

Vanliga: Urininkontinens

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: Onormal gång

Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer

Vanliga: Skada på grund av fall

Olycksfall på grund av fall och onormal gång kan ha uppstått på grund av alltför uttalad försvagning av benmuskulaturen och/eller lokal spridning av Dysport till andra muskler som används vid gång eller för att hålla balansen.

Blefarospasm och facialishemispasm

Följande biverkningar observerades hos patienter som behandlats med Dysport för blefarospasm och facialishemispasm.

Centrala och perifera nervsystemet

Vanliga: Facialispares

Mindre vanliga: Förlamning i 7:e kranialnerven

Ögon

Mycket vanliga: Ptos

Vanliga: Dubbelseende, torra ögon, ökad lakrimationSällsynta: Ögonmuskelpares

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Ögonlockssvullnad

Sällsynta: Entropion

Biverkningar kan uppkomma som en följd av djupa eller felplacerade injektioner av Dysport, vilka tillfälligt kan förlama andra närliggande muskelgrupper.

Hyperhidros i axillerna

Följande biverkningar observerades hos patienter som behandlats med Dysport för hyperhidros:

Centrala och perifera nervsystemet

Mindre vanliga: Yrsel, huvudvärk, parestesier, ofrivillig muskelkramp i ögonlock

Blodkärl

Mindre vanliga: Rodnad

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Vanliga: Dyspné

Mindre vanliga: Näsblod

Hud och subkutan vävnad

Vanliga: Kompensatorisk svettning

Sällsynta: Allergiska reaktioner såsom hudutslag

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Vanliga: Smärta i skuldror, överarm och nacke, myalgi i skuldra och vad

Erfarenhet efter godkännandet för försäljning

Biverkningsprofilen som rapporterats till företaget efter godkännandet för försäljning avspeglar produktens farmakologi och de biverkningar som setts i kliniska prövningar. Sporadiska fall av överkänslighet har rapporterats.

Biverkningar som beror på att toxinets effekt har spridits till ställen långt från injektionsstället har rapporterats i mycket sällsynta fall (kraftig muskelsvaghet, dysfagi, aspirationspneumoni som kan vara fatal) (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Höga doser kan orsaka avlägsen och påtaglig neuromuskulär paralys. Överdosering kan leda till en ökad risk för att neurotoxin kommer in i blodomloppet och kan orsaka komplikationer liknande effekterna av oral botulinum förgiftning (t.ex. dysfagi och dysfoni). Respiratorisk support kan behövas där höga doser orsakat paralys av andningsmuskler. Det finns ingen specifik antidot; antitoxin ska ej förväntas ha effekt och symtomatisk behandling tillråds.

Vid en eventuell överdos skall patienten övervakas medicinskt avseende alla tecken och/eller symtom på uttalad muskelsvaghet och muskelparalys. Symtomatisk behandling ska sättas in om nödvändigt.

Symtom på överdosering uppkommer inte alltid i samband med injektionen. Vid händelse av oavsiktlig injektion eller oralt intag skall patienten övervakas medicinskt i flera veckor avseende alla tecken och/eller symptom på uttalad muskelsvaghet eller muskelparalys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga muskelavslappnande medel, perifert verkande

ATC-kod: M03AX01;

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga dermatologiska medel

ATC kod: D11AA

Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex blockerar perifer kolinerg neuromuskulär överföring genom presynaptisk verkan vid frigörandet av acetylkolin. Toxinet verkar i nervterminalen genom att motverka de processer som styrs av kalciumjoner och som medför frisättning av transmittorer. Det påverkar ej den postganglionära kolinerga eller sympatiska överföringen.

Toxinets verkan involverar ett initialt bindningssteg under vilket toxinet snabbt binder sig till det presynaptiska nervmembranet. Därefter sker ett internaliseringssteg då toxinet passerar det presynaptiska membranet utan att förorsaka paralys. Slutligen förhindrar toxinet frisättning av acetylkolinet genom att avbryta den kalciumjonmedierade mekanismen för frigörelse av acetylkolin och minskar därmed nervändplattans potential och förorsakar paralys.

Återhämtning av impulsöverföring sker efterhand som nya nervändar växer ut och får kontakt med postsynaptiska motorändplattan, en process som tar 6-8 veckor i djurmodeller.

Symtomatisk behandling av fokal spasticitet i övre extremiteterna hos vuxna

Effekt och säkerhet hos Dysport vid behandling av spasticitet i övre extremiteterna utvärderades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie som inkluderade 238 patienter (159 Dysport och 79 placebo) med spasticitet i övre extremiteterna minst 6 månader efter stroke eller traumatisk hjärnskada. Orsaken till spasticiteten i studierna var stroke hos 90,3% av patienterna och traumatisk hjärnskada hos 9,7% av patienterna.

Den primära effektvariabeln var muskeltonus i den primära målmuskelgruppen (PTMG) vid vecka 4, vilken mättes enligt Modified Ashworth Scale (MAS) och första sekundära endpoint var Physician Global Assessment (PGA) för respons på behandling. De huvudsakliga resultaten vid vecka 4 och vecka 12 visas nedan:

	Vecka 4			Vecka 12
	Placebo (N=79)	Dysport (500 enheter) (N=80)	Dysport (1000 enheter) (N=79)	Placebo (N=79)	Dysport (500 enheter) (N=80)	Dysport (1000 enheter) (N=79)
LS medeländring från baslinjen i PTMG-muskeltonus enligt MAS	-0,3	-1,2**	-1,4**	-0,1 n=75	-0,7** n=76	-0,8** n=76
LS medel PGA för respons på behandling	0,7	1,4*	1,8**	0,4 n=75	0,5 n=76	1,0* n=76
LS medeländring från baslinjen i muskeltonus i handledens flexorer enligt MAS	-0,3 n=54	-1,4** n=57	-1,6** n=58	-0,3 n=52	-0,7* n=54	-0,9* n=56
LS medeländring från baslinjen i muskeltonus i fingrets flexorer enligt MAS	-0,3 n=70	-0,9* n=66	-1,2** n=73	-0,1 n=67	-0,4* n=62	-0,6* n=70
LS medeländring från baslinjen i muskeltonus i armbågens flexorer enligt MAS	-0,3 n=56	-1,0* n=61	-1,2** n=48	-0,3 n=53	-0,7* n=58	-0,8* n=46
Medeländring från baslinjen i muskeltonus i axelns extensorer enligt MAS (1)	-0,4 n=12	-0,6 n=7	-0,7 n=6	0,0 n=12	-0,9 n=7	0,0 n=6
*p<0,05; ** p<0,0001; LS = minsta kvadrat (Least Square) (1) Inga statistiska tester utförda på grund av låg frekvens i behandlings- och placebogrupperna

För att undersöka behandlingens effekt på funktionsnedsättning utfördes en bedömning enligt Disability Assessment Scale [DAS]. Andra sekundära endpoint var medeländringen från baslinjen för det huvudsakliga behandlingsmålet [PPT] av DAS. Vissa förbättringar i medeländring från baslinjen för PPT av DAS observerades vid Vecka 4 i Dysportgrupperna jämfört med placebo, men nådde inte statistisk signifikans. DAS-score-respondenter (patienter som uppnådde en grads förbättring eller mer) för PPT (ITT-populationen) var en tertiär endpoint. Resultaten av denna analys visas nedan:

Både 500 E och 1000 E resulterade i statistiskt signifikant förbättring i vinkel och grad av spasticitet vid vecka 4 i alla muskelgrupper (fingrets, handledens eller armbågens flexormuskler) jämfört med placebo, vilket bedömdes enligt Tardieuskalan. Minskningen i spasticitetsgrad var signifikant även vid vecka 12 för alla muskelgrupper för dosen 1000 E jämfört med placebo.

Dysport 1000 E gav statistiskt signifikant förbättring av aktivt rörelseomfång (AROM) med kliniskt betydelsefulla marginaler i armbåge (+18,3 grader), handled (+35,2 grader) och fingermuskler (+11,8 grader) vid vecka 4, medan placebogruppen inte visade några förbättringar. Dysport 500 E visade liknande fördelar för fingermusklernas AROM.

Förbättring i lätthet för patienten att sätta på stödskena var statistiskt signifikant större i behandlingsgrupperna med Dysport 1000 E och Dysport 500 E jämfört med placebogruppen vid vecka 4 och 12.

Det var inga statistiskt signifikanta skillnader i ändring från baslinjen till studieslut/tidig utsättning mellan Dysport 500 E-, 1000 E- och placebogrupperna i Short Form (36) Health Survey^®(SF-36) och European Quality of Life 5 Dimensions (EQ-5D) QoL-frågeformulär.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Undersökningar där man använt I¹²⁵ märkt toxin har visat att receptorbindningen är specifik och mättnadsbar, samt att den höga densiteten av toxin receptorerna är en bidragande faktor till den höga potensen. Dos-responsstudier hos apor har visat att det vid låga doser blev en fördröjning på 2-3 dagar med maximal effekt 5-6 dagar efter injektion.

Verkningstiden, mätt genom ändringar avseende okulär linje samt muskelparalys, varierade mellan 2 veckor och 8 månader. Detta mönster ses även hos människa och tillskrivs bindningen av toxinet, transporten över nervmembranen och förändringen vid den neuromuskulära överföringen.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Reproduktionstoxikologiska studier på dräktiga råttor och kaniner där det gavs Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex dagligen som intramuskulär injektion, vid doser på 79 enheter/kg och 42 enheter/kg hos råtta och kanin respektive, resulterade inte i embryo/fetal toxicitet. Svår maternell toxicitet relaterat till implantationsförluster observerades vid högre doser hos båda arterna. Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex visade ingen teratogen aktivitet hos råttor eller kaniner och ingen effekt sågs i pre- och postnatal studie på F1-generationen hos råttor. Fertiliteten hos hannar och honor var reducerad till följd av minskad parning, sekundärt till muskelförlamning vid höga doser.

I en kronisk toxicitetsstudie utförd på råttor, upp till 12 enheter/djur, sågs inga tecken på systemisk toxicitet. Effekter på reproduktion och kronisk toxicitet i icke-kliniska studier begränsades till förändringar i muskler som injicerats, relaterad till verkningsmekanismen av Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex.

Administrering av Clostridium botulinum toxin typ A hemagglutininkomplex i ögat på kaniner gav ej upphov till ögonirritation.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Humant albumin, laktos.

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Injektionssubstans i oöppnad förpackning: 2 år

Efter beredning har stabilitet visats i 24 timmar vid 2°C - 8°C.

Ur mikrobiologisk synvinkel ska den färdigberedda lösningen användas omedelbart. Om den inte används omedelbart är förvaringstid och förvaringsbetingelser innan användning användarens ansvar och ska normalt inte överskrida 24 timmar vid 2C -8C.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Injektionssubstans i oöppnad förpackning ska förvaras i kylskåp (2^oC-8^oC). Får ej frysas.

Gällande förvaring av färdigberedd lösning, se avsnitt 6.3

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Injektionsflaska av ofärgat typ I glas försluten med gummipropp och aluminiumkapsel.

Förpackning om 1 x 1 och 2 x 1 injektionsflaska.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Dysport injektionssubstans är ett vitt frystorkat pulver som ska lösas före användning i 0,6 eller 1,5 ml steril 0.9% natriumkloridlösning så att en lösning på 500 eller 200 enheter per ml erhålls. Den frilagda mittdelen av gummiproppen ska rengöras med alkohol innan nålen sticks in i septum. Nålstorleken 23 eller 25 bör användas. Dysport ska ges intramuskulärt, intradermalt eller subkutant.

Alla använda injektionsflaskor, sprutor och föremål med spill bör autoklaveras eller också ska kvarvarande botulinumtoxin A inaktiveras med hjälp av utspädd hypokloritlösning (0.5%).

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB

Kista Science Tower

Färögatan 33

164 51 Kista

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

43994

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-11-26 / 2015-04-07

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-06-27