Information för alternativet: Ebetrex 2,5 Mg Tablett, Ebetrex 5 Mg Tablett, Ebetrex 10 Mg Tablett, visar 2 alternativ

Välj alternativ:

1. Ebetrex 2,5 Mg Tablett Ebetrex 5 Mg Tablett Ebetrex 10 Mg Tablett
2. Ebetrex 20 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning, Förfylld Spruta
3. Ebetrex 10 Mg/Ml Injektionsvätska, Lösning, Förfylld Spruta

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Ebetrex 2,5 mg tabletter

Ebetrex 5 mg tabletter

Ebetrex 10 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En tablett innehåller 2,5 mg metotrexat.

Hjälpämne med känd effekt:

En tablett innehåller 74,7 mg laktos (som laktosmonohydrat).

En tablett innehåller 5 mg metotrexat.

Hjälpämne med känd effekt:

En tablett innehåller 149,4 mg laktos (som laktosmonohydrat).

En tablett innehåller 10 mg metotrexat.

Hjälpämne med känd effekt:

En tablett innehåller 298,7 mg laktos (som laktosmonohydrat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett

Ebetrex 2,5 mg tabletter är ljusgula och runda. De kan innehålla gula till röda stänk.

Ebetrex 5 mg tabletter är ljusgula och runda med en skåra på ena sidan. De kan innehålla gula till röda stänk. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan bara för att underlätta nedsväljning.

Ebetrex 10 mg tabletter är ljusgula och avlånga med en skåra på ena sidan. De kan innehålla gula till röda stänk. Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan bara för att underlätta nedsväljning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Antireumatikum:

Aktiv reumatoid artrit hos vuxna när behandling med sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (disease modifying antirheumatic drugs, DMARD) är indicerad.

Polyartritiska former av svår, aktiv juvenil idiopatisk artrit (JIA), när behandling med ickesteroida antiinflammatoriska medel (NSAID) givit inadekvat svar.

Antipsoriatikum:

Svår och generaliserad psoriasis vulgaris, speciellt av plack-typ, hos vuxna som inte svarar tillräckligt på konventionell behandling såsom ljusterapi, PUVA, och retinoider.

Cytostatikum:

Underhållsbehandling vid akut lymfatisk leukemi.

4.2 Dosering och administreringssätt

• Detta läkemedel ska tas en gång per vecka.

• Förskrivaren kan lämpligen specificera på receptet vilken veckodag som läkemedlet ska intas.

Dosering: Tabletterna bör intas 1 timme före eller 1,5-2 timmar efter måltid.

Reumatoid artrit och psoriasis: Preparatet bör endast förskrivas av specialister i dermatologi, reumatologi och invärtes medicin.

Psoriasis:

Rekommenderad startdos är 7,5 mg en gång per vecka. Om patienten besväras av illamående kan den planerade veckodosen ges uppdelad på tre doser under 24 timmar.

Reumatoid artrit:

Rekommenderad startdos är 7,5 mg en gång per vecka. Om patienten besväras av illamående kan den planerade veckodosen ges uppdelad på tre doser under 24 timmar. Terapeutisk effekt erhålles vanligtvis inom 6 veckor och patienternas tillstånd förbättras därefter under ytterligare 12 veckor eller längre tid. Om behandlingseffekt ej uppnåtts efter 6-8 veckor och inga toxiska symtom observeras kan dosen ökas i steg om 2,5 mg per vecka.

Vanligen ligger optimal veckodos inom intervallet 7,5-15 mg och dosen bör ej överskrida 20 mg/vecka. Om behandlingseffekt ej uppnåtts efter 8 veckor med maximal dos, bör metotrexat utsättas. När behandlingseffekt uppnåtts, skall underhållsdosen minskas till den lägsta möjliga. Den optimala terapidurationen är ännu okänd, men preliminära data indikerar att den intialt uppnådda effekten kan kvarstå i åtminstone 2 år med fortsatt underhållsdos. När behandlingen avbryts kan symtomen återkomma inom loppet av 3-6 veckor.

Dosering till barn och ungdomar med polyartritiska former av juvenil idiopatisk artrit

Den rekommenderade dosen är 10-15 mg/m²kroppsyta/vecka. Vid otillräcklig effekt kan den veckovisa dosen ökas upp till 20 mg/m²kroppsyta/vecka. Emellertid krävs ökad övervakningsfrekvens om dosen ökas.

Patienter med juvenil idiopatisk artrit ska alltid hänvisas till en reumatologisk avdelning som är specialiserad på behandling av barn och ungdomar.

Användning till barn <3 år rekommenderas inte eftersom data avseende effekt och säkerhet är otillräckliga för denna population (se avsnitt 4.4).

Cytostatikum:

Oral administrering av metotrexat i doser upp till 30 mg/m²är möjlig medan högre doser bör ges parenteralt.

Dosering till patienter med nedsatt njurfunktion

Metotrexat ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion. Dosen anpassas enligt följande:

Kreatininclearance (ml/min)

>50 100% av dosen

20-50 50% av dosen

<20 Metotrexat ska inte användas

Patienter med nedsatt leverfunktion

Metotrexat ska ges med stor försiktighet, om överhuvud taget, till patienter med betydande pågående eller tidigare leversjukdom, speciellt om den är alkoholbetingad. Metotrexat är kontraindicerat vid bilirubin >5 mg/dl (85,5 µmol/l) (se avsnitt 4.3).

4.3 Kontraindikationer

Metotrexat får inte användas vid:

• Allvarligt nedsatt leverfunktion (bilirubin > 5 mg/dl (85,5 µmol/l).

• Alkoholmissbruk.

• Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 20 ml/min eller serumkreatininvärden > 2 mg/dl (se även avsnitt 4.2 och 4.4))

• Tidigare bloddyskrasier såsom benmärgshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller signifikant anemi.

• Immunbrist

• Svåra akuta eller kroniska infektioner såsom tuberkulos och HIV.

• Stomatit, sår i munhålan och känd aktiv magsårssjukdom.

• Graviditet, amning (se avsnitt 4.6).

• Samtidig vaccinering med levande vacciner.

4.4 Varningar och försiktighet

Förskrivaren kan lämpligen specificera på receptet vilken veckodag som läkemedlet ska intas.

Det bör betonas för patienten att det är viktigt att dosen endast tas en gång per vecka.

Patienter som genomgår behandling ska övervakas på lämpligt sätt så att tecken på möjliga toxiska effekter eller biverkningar kan upptäckas och värderas med minsta möjliga dröjsmål. Därför ska metotrexat endast administreras av, eller under övervakning av, läkare som har kunskap om och erfarenhet av behandling med antimetaboliter. På grund av risken för svåra eller till och med fatala toxiska reaktioner ska patienterna informeras fullständigt om de inneboende riskerna och de rekommenderade säkerhetsåtgärderna. De ska informeras om vikten av att omedelbart kontakta läkare om symtom på toxicitet uppträder, liksom om den efterföljande nödvändiga uppföljningen av symtom på toxicitet (inklusive regelbundna laboratorietester). Doser överstigande 20 mg/vecka kan sättas i samband med en påtaglig ökning i toxicitet, särskilt benmärgssuppression.

Metotrexat har rapporterats orsaka minskad fertilitet, oligospermi, menstruationsstörningar och amenorré hos människa under den tid det administreras och en kort period efter avslutad terapi. Dessutom orsakar metotrexat embryotoxicitet, missfall och fosterskador hos människa. Därför ska risken för möjliga effekter på reproduktionen diskuteras med patienter i fertil ålder (se avsnitt 4.6). Män som behandlas med metotrexat rekommenderas att inte skaffa barn under behandlingen och i minst sex månader efter behandlingen. Eftersom metotrexatbehandling kan leda till allvarliga och eventuellt irreversibla störningar i spermatogenesen ska män söka rådgivning om möjligheten till spermiekonservering innan behandlingen inleds.

Hudtoxicitet: På grund av risken för fototoxicitet måste patienten undvika solljus och solarium. Strålningsinducerad hudinflammation och brännskador av solen kan återkomma under metotrexatbehandling (s.k. radiation recall). Psoriasishudförändringar kan förvärras under UV-strålning och samtidig administrering av metotrexat.

Rekommenderade undersökningar och säkerhetsåtgärder:

Före behandlingsstart eller återinsättande av metotrexat-behandling efter behandlingsuppehåll:

Fullständig blodstatus med differentialräkning av blodceller och trombocyter, leverenzymtest, bilirubintest, serumalbumintest, lungröntgen samt njurfunktionstester. När det är kliniskt motiverat ska tuberkulos och hepatit uteslutas.

Under behandlingen (de första två veckorna en gång i veckan, under nästa månad en gång varannan vecka, därefterberoende på leukocyttal och patientens stabilitet minst en gång i månaden under följande sex månader och därefter minst var tredje månad):

En ökad kontrollfrekvens bör övervägas även vid ökning av dosen. Särskilt äldre patienter bör undersökas med korta intervall med avseende på tidiga tecken på toxicitet.

Tillfälliga förhöjningar av transaminaser upp till två eller tre gånger de övre gränserna för normalvärden har rapporterats hos 13–20 % av patienterna. Ihållande avvikelser i leverrelaterade enzymer och/eller minskat serumalbumin kan tyda på svår hepatotoxicitet.

Enzymdiagnostik är ingen pålitlig prognos för utvecklingen av morfologiskt påvisbar hepatotoxicitet, d.v.s. även i fall av normala transaminaser, kan histologiskt identifierbar leverfibros enbart, eller I mera sällsynta fall, även levercirros förekomma.

Det finns inga belägg som stöder användning av leverbiopsi för att uppfölja hepatotoxicitet vid reumatologiska indikationer. För patienter med psoriasis är behovet av leverbiopsi före och under behandling kontroversiellt. Ytterligare forskning krävs för att säkerställa huruvida upprepade kemiska leveranalyser eller typ III-kollagena propeptider kan spåra levertoxicitet i tillräckligt hög grad. Utvärderingen ska differentiera patienter utan riskfaktorer och patienter med riskfaktorer, t.ex. tidigare riklig alkoholkonsumtion, långvariga förhöjning av leverenzymer, tidigare leversjukdom, familjeanamnes på ärftlig leversjukdom, diabetes, fetma och tidigare exponering för hepatotoxiska läkemedel eller kemikalier samt långvarig metotrexatbehandling eller kumulativa doser på 1,5 g eller mer.

Om ökningen av leverenzymvärdena inte är övergående bör man överväga att minska dosen eller avbryta behandlingen.

Eftersom metotrexat är potentiellt hepatotoxiskt bör inte andra hepatotoxiska läkemedel intas samtidigt med metotrexat om det inte är absolut nödvändigt och konsumtion av alkohol bör undvikas eller minskas avsevärt (se avsnitt 4.5). Leverenzymerna ska kontrolleras mer noggrant hos patienter som intar andra hepatotoxiska läkemedel (t ex leflunomid) samtidigt. Detta gäller även vid samtidigt intag av hematotoxiska läkemedel.

Ökad försiktighet bör i allmänhet iakttas hos patienter med insulinberoende diabetes eftersom enstaka fall av levercirros utan tillfälliga transaminasökningar har utvecklats under metotrexatbehandling.

• Njurfunktionen bör följas med njurfunktionstester och urinanalyser.

• Om serumkreatinin ökar, ska dosen minskas. Om serumkreatininvärdet överstiger 2 mg/dl får metotrexatbehandling inte ges.
  Eftersom metotrexat huvudsakligen elimineras via njurarna, kan förhöjda serumkoncentrationer förväntas vid nedsatt njurfunktion, vilket kan ge allvarliga biverkningar.

• Höga doser av metotrexat kan orsaka utfällning av metotrexat eller dess metaboliter i njurtubuli och därmed ytterligare öka risken för njurskada. När höga doser av metotrexat administreras, rekommenderas att utfällning förebyggs med alkalisering av urinen för att garantera hög diures.
  När njurfunktionen kan vara nedsatt (t ex hos äldre patienter) bör kontroller göras oftare. Detta gäller speciellt vid samtidig behandling med läkemedel som påverkar utsöndringen av metotrexat, eller som kan ge njurskador (t ex icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel) eller påverkan på blodbildningen. Vid förekomst av riskfaktorer, t.ex. nedsatt njurfunktion (även nära gränsvärdena), rekommenderas inte samtidig administrering av icke-steroida antiflogistika. Dehydrering kan också öka toxiciteten hos metotrexat.

• Luftvägar:

Patienten ska utfrågas om möjlig nedsatt lungfunktion, vid behov lungfunktionstest.

Akuteller kroniskinterstitiell pneumonit, ofta förknippad med eosinofilii blodet, kan uppträda och dödsfall har rapporterats. Typiska symptom är andnöd, hosta (särskilt torr, improduktiv hosta), bröstsmärtaoch feber, vilket ska kontrolleras vid varje uppföljningsbesök.Patienterna bör informeras om risken för lunginflammationoch uppmanas att omedelbart kontakta sin läkare vid ihållande hosta eller andnöd.

Metotrexatbehandlingska avslutas hospatienter med lungsymtom, och en noggrann undersökning (inklusive lungröntgen) göras för att utesluta infektionoch tumörer. Om metotrexatinducerad lungsjukdom misstänks, ska behandling med kortikosteroider påbörjas och behandlingen med metotrexat får inte återinledas.

Lungsjukdomar inducerade av metotrexat är inte alltid helt reversibla.

Vid lungsymtom krävs snabb diagnos och utsättande av metotrexatbehandlingen. Lungsjukdomar inducerade av metotrexat, såsom lunginflammation, kan inträffa akutnär som helst under behandlingen, har redan rapporterats vid alla doser (inklusive låga doser på 7,5 mg/vecka) och var inte alltid helt reversibla.

Under metotrexatbehandling kan opportunistiska infektioner uppträda, inklusive pneumocystis carinii pneumonia som kan ha dödlig utgång. Om en patient uppvisar lungsymtom, bör möjligheten av pneumocystis carinii pneumonibeaktas.

Särskild försiktighet krävs hos patienter med nedsatt lungfunktion.

Speciell uppmärksamhet krävs vid latenta, kroniska infektioner (t ex herpes zoster, tuberkulos, hepatit B eller C) på grund av eventuell aktivering.

• Metotrexat kan minska immunsvaret vid vaccination och påverka resultaten vid immunologiska tester eftersom det påverkar immunsystemet. Samtidig vaccination med levande vacciner får inte ges.

• Maligna lymfom kan uppträda hos patienter som får låg dos av metotrexat, i vilket fall behandlingen ska avbrytas. Om lymfomet inte visar tecken på spontan regression krävs cytotoxisk behandling.

• Hos patienter med patologisk ansamling av vätska i kroppshålor (”tredje utrymmet”) som ascites eller pleurautgjutningar, är metotrexats elimineringshalveringstid i plasma förlängd. Pleurautgjutning och ascites ska dräneras före inledande av behandling med metotrexat.

• Tillstånd som medför dehydrering såsom emes, diarré och stomatit, kan öka metotrexats toxicitet på grund av förhöjda halter av läkemedlet. I dessa fall ska metotrexatbehandlingen avbrytas tills symtomen upphör.

Det är viktigt att identifiera patienter med eventuellt förhöjda halter metotrexat inom 48 timmar efter behandling, eftersom metotrexattoxicitet i annat fall kan vara irreversibel.

• Diarré och ulcerös stomatit kan vara toxiska effekter och kräva avbrytande av behandlingen, eftersom detta annars kan leda till hemorrhagisk enterit och dödsfall till följd av tarmperforation. Vid hematemes eller svart missfärgning eller blod i avföringen ska behandling avbrytas.

• Vitaminpreparat eller andra produkter som innehåller folsyra, folinsyra eller derivat av dessa kan minska effekten av metotrexat.

• Användning till barn < 3 år rekommenderas inte eftersom data avseende effekt och säkerhet är otillräckliga för denna population (se avsnitt 4.2).

• Strålningsinducerad dermatit kan återuppstå under metotrexatbehandling (minnesreaktion). Psoriatiska lesioner kan förvärras under UV-strålning och samtidig administrering av metotrexat.

• Encefalopati/leukoencefalopati har rapporterats hos onkologiska patienter som får behandling med metotrexat och kan inte uteslutas när icke-onkologiska indikationer behandlas med metotrexat.

Ebetrex tabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte

använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Graviditet ska uteslutas innan Ebetrex ges. Metotrexat orsakar embryotoxicitet, missfall och fosterskador hos människa. Metotrexat påverkar spermatogenesen och oogenesen under administreringsperioden, vilket kan leda till nedsatt fertilitet. Dessa effekter verkar vara reversibla vid utsättning av behandlingen. Både män och kvinnor ska använda effektiva preventivmedel under behandlingen och i minst sex månader därefter. De möjliga riskerna för effekter på reproduktion bör diskuteras med patienter som kan få barn och deras partners ska ges lämpliga råd (se avsnitt 4.6).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

I djurstudier orsakade icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), inklusive salicylsyra, minskning av tubulär metotrexat-sekretion och följaktligen ökning av dess toxiska effekt. I kliniska studier där NSAID och salicylsyra gavs samtidigt med metotrexat till patienter med reumatoid artrit observerades emellertid ingen ökning av biverkningar. Behandling med sådana läkemedel kan fortsättas under metotrexatbehandling i låg dos men endast under strikt medicinsk övervakning.

Sannolikheten för metotrexatrelaterade hepatotoxiska effekter ökar vid regelbunden alkoholkonsumtion och om andra hepatotoxiska läkemedel ges samtidigt.

Hepatotoxiska/hematoxiska läkemedel och alkohol

Patienter som samtidigt behandlas med andra hepatotoxiska och hematoxiska läkemedel (t ex leflunomid, azatioprin, sulfasalazin och retinoider) bör monitoreras noggrant med avseende på eventuellt ökad hepatotoxicitet.

Alkoholintag ska undvikas under behandling med metotrexat.

Administrering av andra hematotoxiska läkemedel (t.ex. metamizol) ökar sannolikheten för svåra hematotoxiska effekter av metotrexat.

Interaktioner som beror på farmakokinetiska parametrar

Det är viktigt att vara medveten om farmakokinetiska interaktioner mellan metotrexat, antikonvulsiva läkemedel (minskade metotrexatnivåer i blodet), och 5-fluorouracil(ökning av t½ av 5-fluorouracil).

Salicylater, fenylbutazon, fenytoin, barbiturater, lugnande medel, orala antikonceptiva, tetracykliner, amidopyrinderivat, sulfonamider, och p-aminobensoesyraundantränger metotrexat från plasmaproteinbindningen och ökar därmed biotillgängligheten (indirekt dosökning).

Även probenecid och svaga organiska syror kan minska tubulär utsöndring av metotrexat, vilket också medför indirekt dosökning.

Antibiotika, såsom penicilliner, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloxacin och cefalotinkan i vissa fall minska renalt clearance för metotrexat vilket kan leda till ökade serumkoncentrationer av metotrexat, som gör att hematologisk och gastrointestinal toxicitet kan uppträda.

Orala antibiotika

Orala antibiotika, såsom tetracykliner, kloramfenikol och icke-absorberbara bredspektrumantibiotikakan minska intestinal metotrexatabsorption eller interferera med den enterohepatiska cirkulationen genom att hämma den intestinala floran eller hämma bakteriemetabolismen.

Läkemedel som påverkar benmärgen

Vid (för-)behandling med läkemedel som kan ge biverkningar som påverkar benmärgen (t ex sulfonamider, trimetoprim/sulfametoxazol, kloramfenikol, pyrimetamin) bör man vara uppmärksam på att det finns risk för uttalad påverkan på blodbilden under metotrexatbehandling.

Folsyra

Samtidig behandling med läkemedel som kan ge folatbrist (t ex sulfonamider, trimetoprim/sulfametoxazol) kan ge upphov till ökad toxicitet av metotrexat. Speciell försiktighet tillråds därför vid folsyrabrist. Å andra sidan kan samtidig administrering av folsyrainnehållande läkemedel eller vitaminpreparat som innehåller folsyra eller folsyraderivat, försämra effekten av metotrexat.

Antireumatiska läkemedel

I allmänhet förväntas inte någon ökad toxicitet av metotrexat när metotrexat ges tillsammans med andra antireumatiska läkemedel (t ex guldföreningar, penicillamin, hydroxiklorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin).

Protonpumpshämmare

Samtidig administrering av protonpumpshämmare såsom omeprazol eller pantoprazol kan leda till interaktioner: Samtidig administrering av metotrexat och omeprazol har rapporterats leda till fördröjd renal utsöndring av metotrexat. I kombination med pantoprazol har hämning av den renala eliminationen av metaboliten 7-hydroximetotrexat samt myalgi och frossa rapporterats i ett fall.

Kombination av metotrexat och sulfasalazinkan öka effekten av metotrexat och samtidigt ge ökade biverkningar genom den hämning av folsyrasyntesen som sulfasalazin ger, men sådana biverkningar har endast rapporterats i enstaka fall i ett antal studier.

Teofyllin och koffein

Metotrexat kan minska teofyllinclearance. Därför bör teofyllinnivåerna i blodet mätas under samtidig administrering av metotrexat.

Överdriven konsumtion av koffein- och teofyllinhaltiga drycker (kaffe, koffeinhaltiga läskedrycker, svart te) bör undvikas vid samtidig behandling med metotrexat, eftersom effekten av metotrexat kan minska på grund av eventuell interaktion mellan metotrexat och metylxantinervid adenosin­receptorerna.

Kombinationsbehandling med metotrexat och leflunomidkan öka risken för pancytopeni.

Metotrexat medför ökade plasmanivåer av mercaptopuriner. Därför kan denna kombination kräva dosjustering.

När infektionskänsligheten är hög, särskilt vid ortopedisk kirurgi, bör kombination av metotrexat och immunmodulerande medelanvändas med försiktighet.

Anestetika med kväveoxidbas förstärker metotrexats effekt på folsyrametabolismen och leder till svår oförutsägbar benmärgssuppression och stomatit.

Kolestyramin kan öka icke-renal elimination av metotrexat genom att stoppa den enterohepatiska cirkulationen.

Fördröjd metotrexatclearance bör övervägas vid kombination med andra cytostatiska medel.

Strålbehandling under användning av metotrexat kan öka risken för mjukdels- och bennekros.

På grund av en möjlig effekt på immunsystemet, kan metotrexat förvränga vaccin- och testresultat (immunologiska procedurer för bestämning av immunreaktionen). Under metotrexatbehandling ska samtidig vaccinering med levande vacciner inte utföras (se avsnitt 4.3 och 4.4).

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet:

Metotrexat är kontraindicerat (se avsnitt 4.3) under graviditet. Djurstudier har visat reproduktions­toxikologiska effekter hos metotrexat speciellt under första trimestern (se avsnitt 5.3).

Metotrexat har visat sig vara teratogent hos människa; det har rapporterats orsaka fosterdöd och/eller medfödda missbildningar. Data från ett begränsat antal (42) graviditeter har visat på en ökad frekvens (1:14) av missbildningar (kraniella, kardiovaskulära och missbildning i extremiteter). När metotrexatbehandling avbrutits före befruktning har normala graviditeter rapporterats.

Graviditet ska med säkerhet uteslutas hos fertila kvinnor före behandlingsstart genom lämpliga åtgärder, t ex graviditetstest.

Preventivmedel för män och kvinnor

Kvinnor får inte bli gravida under metotrexatbehandling och patienter i fertil ålder (kvinnor och män) måste använda en effektiv preventivmetod under och minst 6 månader efter behandling med Ebetrex (se avsnitt 4.4).

Om en kvinna ändå blir gravid under behandlingen ska medicinsk rådgivning ges beträffande risken för biverkningar på barnet på grund av metotrexatbehandlingen.

Amning:

Metotrexat utsöndras i bröstmjölk i sådana koncentrationer att det finns en risk för påverkan på barnet och behandling är kontraindicerad under amningsperioden (se avsnitt 4.3). Om behandling under amningsperioden är nödvändig ska amning avbrytas före behandlingen.

Fertilitet:

Eftersom metotrexat kan vara gentoxiskt, bör alla kvinnor som vill bli gravida konsultera ett genetiskt rådgivningscenter, om möjligt redan före behandlingen, och män bör söka råd beträffande möjligheten för infrysning av spermier före behandlingsstart.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Effekter på det centrala nervsystemet såsom trötthet och yrsel kan förekomma under behandlingen. Metotrexat har mindre eller måttliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningarnas frekvens och svårighetsgrad beror på dosnivå och administreringsfrekvens. Svåra biverkningar kan dock uppträda även med låga doser, och det är absolut nödvändigt att patienterna kontrolleras av läkare regelbundet med korta intervall.

De flesta biverkningarna är reversibla om de upptäcks tidigt. Om sådana biverkningar uppträder ska doseringen minskas eller behandlingen avbrytas och lämpliga motåtgärder ska sättas in (se avsnitt 4.9). Metotrexatbehandling ska endast återupptas med försiktighet, under noggrann utvärdering av nödvändigheten för behandling och med ökad uppmärksamhet beträffande eventuellt återkommande biverkningar.

Biverkningarna i tabellen är uppräknade efter frekvenser: mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100; < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1000; < 1/100), sällsynta (≥ 1/10 000; < 1/1000), mycket sällsynta (< 1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas utifrån tillgängliga data).

Ytterligare detaljer ges i nedanstående tabell.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Följande biverkningar kan uppträda:

	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer					Sepsis, opportunistiska infektioner (kan vara fatala i vissa fall), infektioner orsakade av cytomegalovirus. Dessutom har nokardios, mykos orsakad av histoplasma och kryptokockus, samt spridd herpes simplex rapporterats
Hjärtat				Perikardit, exsudat i perikardiet, hjärttamponad
Blodet och lymfsystemet		Leukopeni, trombocytopeni, anemi	Pancytopeni, agranulocytos, hematopoetiska rubbningar.	Megaloblastisk anemi	Svåra fall av benmärgs-depression, aplastisk anemi. Lymfadenopati, lymfo-proliferativa rubbningar (delvis reversibla), eosinofili och neutropeni. De första tecknen på dessa livshotande komplikationer kan vara: feber, halsont, sår i munslemhinnan, influensaliknande symtom, kraftig utmattning, epistaxis och hudblödning. Metotrexat ska sättas ut omedelbart vid signifikant minskning av antalet blodkroppar.
Immunsystemet			Allergiska reaktioner, anafylaktisk chock		Immuno-suppression, hypogamma-globulinaemi
Metabolism och nutrition			Diabetes mellitus
Psykiska störningar			Depression	Humör-svängningar	Insomnia
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk, trötthet, dåsighet	Yrsel, förvirrings-tillstånd, kramper		Smärta, minskad muskelstyrka eller parestesier i extremiteterna, smak-förändringar (metallsmak), akut aseptisk meningit med meningism (paralys, kräkningar)	Leuko­encefalopati
Ögon				Svåra synrubbningar	Konjunktivit, retinopati
Neoplasier, benigna och maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)			Enstaka fall av lymfom, som i ett antal fall gick i regress efter avbrytande av behandlingen med metotrexat. I en nyligen genomförd studie kunde det inte fastställas att behandling med metotrexat ger ökad incidens av lymfom		Tumörlyssyndrom
Blodkärl			Vaskulit	Hypotension, trombo-emboliska händelser (inklusive arteriella och cerebrala tromboser, tromboflebit, djupa ventromboser, retinala ventromboser, lungemboli).
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Lungkompli-kationer pga interstitiell alveolit/ pneumonit och relaterade dödsfall (oberoende av dos och duration av metotrexat-behandling). Typiska symptom kan vara: allmän sjukdomskänsla; torr, irriterande hosta; andnöd progredierande till andnings-stillestånd, bröstsmärta, feber. Om sådana komplikationer misstänks måste metotrexat­behandling avbrytas omedelbart och infektion (inklusive lung-inflammation) uteslutas.	Lungfibros	Faryngit, apné, bronkialastma-liknande reaktioner med hosta, dyspné, patologiska fynd vid lung-funktionstest	Pneumocystis carinii-pneumoni, och andra lunginfektioner, kronisk obstruktiv lungsjukdom. Pleuraexsudat
Magtarm-kanalen	Minskad aptit, illamående, kräkningar, buksmärta, inflammation och sår i slemhinnan i mun och hals (särskilt under de första 24-48 timmarna efter administrering av metotrexat). Stomatit, dyspepsi	Diarré (särskilt under de första 24-48 timmarna efter administrering av metotrexat).	Gastrointestinala sår och blödningar.	Enterit, melena. Gingivit, malabsorption	Hematemes, toxisk megakolon
Lever och gallvägar	Ökning av leverenzymer (ALAT (GPT), ASAT (GOT), alkalisk fosfatas och bilirubin).		Utveckling av fettlever, fibros och cirrhos (uppträder frekvent trots regelbundet kontrollerade normala leverenzym-värden); minskning av serumalbumin.	Akut hepatit och hepatotoxicitet	Reaktivering av kronisk hepatit, akut lever-degenerering. Leversvikt. Dessutom har herpes simplex hepatit och nedsatt leverfunktion observerats (se även avsnitt 4.4 beträffande leverbiopsi).
Hud och subkutan vävnad		Exantem, erytem, klåda	Urtikaria, fotosensibilitet, ökad hud-pigmentering, håravfall, försämrad sårläkning, ökning av reumatiska noduli, herpes zoster, smärtsamma lesioner av psoriasisplack (psoriasislesioner kan förvärras av UV-strålning under samtidig behandling med metotrexat (se även avsnitt 4.4); svåra toxiska reaktioner: vaskulit, herpetiforma hudutslag, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom).	Ökad pigmentering i naglar, onkolys, akne, petekier, ekkymos, erythema multiforme, erytematösa huderuptioner.	Akut paronyki, furunkulos, telangiektasier , hidradenit
Muskulo-skeletala systemet och bindväv			Artralgi, myalgi, osteoporos	Stressfraktur
Njurar och urinvägar			Inflammation och sår i urinblåsan (eventuellt med hematuri), dysuri.	Njursvikt, oliguri, anuri, azotemi	Proteinuri
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället					Feber
Reproduk-tionsorgan och bröstkörtel			Inflammation och sår i vagina	Oligospermi, menstruations-rubbning	Minskad libido, impotens, vaginal flytning, infertilitet, gynekomasti

Förekomst och svårighetsgrad av biverkningar beror på dosnivå och administreringsfrekvens. Eftersom svåra biverkningar kan förekomma även vid låga doser, är det dock nödvändigt att läkaren kontrollerar patienten regelbundet med korta intervall.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala.

Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

a) Symtom på överdosering

Toxiciteten hos metotrexat drabbar huvudsakligen det blodbildande systemet och magtarmkanalen Symtomen omfattar leukopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, neutropeni, benmärgsdepression, mukosit, stomatit, munsår, illamående, kräkningar, sår och blödningar i magtarmkanalen. Vissa patienter visade inga tecken på överdosering.

Det finns rapporter om dödsfall på grund av sepsis, septisk chock, njursvikt och aplastisk anemi.

b) Behandling vid överdosering

Kalciumfolinat är en specifik antidot som motverkar de toxiska biverkningarna av metotrexat.

I fall av oavsiktlig överdosering ges en dos av kalciumfolinat av samma storlek eller större än den givna metotrexatdosen intravenöst eller intramuskulärt inom en timme och dosen ges till dess att serumnivåerna av metotrexat ligger under 10^-7 mol/l.

I fall av massiv överdosering kan hydrering och alkalisering av urinen behövas för att förhindra utfällning av metotrexat och/eller dess metaboliter i njurtubuli. Varken hemodialys eller peritonealdialys har visats påskynda eliminationen av metotrexat. Effektiv clearance av metotrexat har rapporterats vid akut intermittent hemodialys med hög genomströmningsteknik.

Hos patienter med reumatoid artrit, polyartikulär juvenil idiopatisk artrit, psoriasisartrit eller psoriasis vulgaris kan administrering av folsyra eller folsyra minska toxiciteten av metotrexat (symptom i magtarmkanalen, inflammation i munslemhinnan, håravfall och ökning av leverenzymer), se avsnitt 4.5. Innan folsyrapreparat används rekommenderas mätning av vitamin B₁₂-nivåer, eftersom folsyra kan maskera vitamin B₁₂-brist, särskilt hos vuxna över 50 år.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp:

Övriga immunsuppressiva medel, ATC-kod L04AX03

Antimetaboliter, folsyraanaloger, ATC-kod L01BA01

Metotrexat är en folsyraantagonist som tillhör den grupp av cytotoxiska läkemedel som är kända som antimetaboliter. Det verkar genom kompetitiv hämning av enzymet dihydrofolatreduktas och hämmar därigenom DNA-syntesen. Det är ännu inte klarlagt om effekten hos metotrexat vid behandling av psoriasis, psoriasisartrit och kronisk polyartrit beror på en antiinflammatorisk eller en immunsuppressiv effekt och i vilken utsträckning en metotrexatinducerad ökning av den extracellulära adenosinkoncentrationen vid det inflammerade stället bidrar till dessa effekter.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Efter oral administrering absorberas metotrexat från magtarmkanalen. När det administreras i låga doser (7,5 mg/m² till 80 mg/m² kroppsyta) har metotrexat en genomsnittlig biotillgänglighet på c:a 70% även om betydande inter- och intra-individuella variationer är möjliga (25-100%). Maximala plasmakoncentrationer uppnås inom 1-2 timmar. Subkutan, intravenös och intramuskulär administrering uppvisade liknande biotillgänglighet. Omkring 50% av metotrexat binds till serumproteiner. Vid distributionen till kroppsvävnader kan höga koncentrationer uppmätas speciellt i lever, njurar och mjälte i form av polyglutamat, och kvarstå i veckor eller månader. Vid lågdos passerar metotrexat in i likvor i minimala mängder; vid högdos (300 mg/kg kroppsvikt) har koncentrationer på mellan 4 och 7 μg/ml uppmätts i likvor. Halveringstiden är i medeltal 6-7 timmar och uppvisar betydande variation (3-17 timmar). Halveringstiden kan förlängas till 4 gånger den normala hos patienter som har ett tredje distributionsutrymme (pleuralexsudat, ascites). Omkring 10% av den administrerade metotrexatdosen metaboliseras i levern. Huvudmetaboliten är 7 hydroxi¬metotrexat.

Utsöndringen sker huvudsakligen i oförändrad form, främst via renal glomerulusfiltration och aktiv sekretion i proximala tubuli. Ca 5-20 % av metotrexat och 1-5 % av 7-hydroxi­metotrexat elimineras via gallan. Ett uttalat enterohepatiskt blodflöde finns.

Vid njurinsufficiens är utsöndringen signifikant fördröjd. Det är inte känt om leverinsufficiens ger minskad utsöndring.

Metotrexat passerar placentabarriären hos råttor och apor.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Kronisk toxicitet

Studier av kronisk toxicitet på mus, råtta och hund visade toxiska effekter i form av gastrointestinala lesioner, myelosuppression, och levertoxicitet.

Mutagen och karcinogen potential

Långtidsstudier på råtta, mus och hamster visade inga tecken på karcinogenicitet av metotrexat. Metotrexat inducerar gen- och kromosommutationer både in vitro och in vivo. En mutagen effekt kan förväntas hos människa.

Reproduktionseffekter

Teratogena effekter har visats hos fyra arter (råtta, mus, kanin, katt). Hos rhesusapor visades inte några missbildningar relevanta för människa.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat

Majsstärkelse

Potatisstärkelse

Mikrokristallin cellulosa

Magnesiumstearat

Kolloidal vattenfri kiseldioxid

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Tablettburk (vit polypropen) med vitt lock (polyeten).

2,5 mg tabletter: 20, 25, 30, 50 och 100 tabletter

5 mg tabletter: 20 och 50 tabletter

10 mg tabletter: 10, 15, 30 och 50 tabletter

PVC/PVDC-alu blister

2,5 mg tabletter: 50 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG

Mondseestrasse 11

4866 Unterach

Österrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

2,5 mg: 42850

5 mg: 42851

10 mg: 42852

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2011-03-18

Datum för den senaste förnyelsen: 2014-04-06

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-05-18