PRODUKTRESUMÉ

1LÄKEMEDLETS NAMN

Efavirenz Sandoz 600 mg filmdragerade tabletter

2KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 600 mg efavirenz.

Hjälpämne(n) med känd effekt: En filmdragerad tablett innehåller 100,3 mg laktosmonohydrat.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Gul, filmdragerad, kapselformad tablett (9,6 x 19,2 mm) med brytskåra på båda sidor.

Tabletten kan delas i lika stora doser.

4KLINISKA UPPGIFTER

4.1Terapeutiska indikationer

Efavirenz Sandoz är indicerat för antiviral kombinations­behandling av humant immunbristvirus 1- (HIV-1)-infekterade vuxna, ungdomar och barn som väger 40 kg eller mer.

Efavirenz är inte tillräckligt studerat hos patienter med avancerad HIV-sjukdom, det vill säga hos patienter med CD4-tal <50 celler/mm³eller efter terapisvikt med behandlingsregimer innehållande proteashämmare (PI). Även om korsresistens för efavirenz och proteas­hämmare inte har dokumenterats finns det i nuläget inte tillräckliga effektdata av efterföljande användning av proteashämmarbaserad kombinationsbehandling efter terapisvikt med behandlingsregimer innehållande efavirenz.

För en sammanfattning av klinisk och farmakodynamisk information, se avsnitt 5.1.

4.2Dosering och administreringssätt

Dosering

Behandling ska initieras av läkare som har erfarenhet av att behandla HIV-infektion.

Tabletterna ska helst tas hela men kan delas i lika stora doser om dosjustering är nödvändig eller vid sväljsvårigheter.

Samtidig antiretroviral terapi: Efavirenz Sandoz måste ges i kombination med andra antiretrovirala läkemedel (se avsnitt 4.5).

Det rekommenderas att Efavirenz Sandoz tas på fastande mage. De förhöjda efavirenzkoncentrationer som setts efter administrering av efavirenz tillsammans med föda kan leda till en ökning av biverkningsfrekvens (se avsnitt 4.4 och 5.2).

För att förbättra toleransen av centralnervösa biverkningar rekommenderas dosering vid sänggåendet (se avsnitt 4.8).

Vuxna och ungdomar över 40 kg: Rekommenderad dos av efavirenz i kombination med en nukleosidanalog omvänt transkriptashämmare (NRTI) med eller utan en proteashämmare (se avsnitt 4.5) är 600 mg peroralt en gång dagligen.

Efavirenz Sandoz filmdragerade tabletter är inte lämpliga för barn som väger mindre än 40 kg. För dessa patienter finns andra efavirenzformuleringar. Läs produktresuméerna för lämpliga formuleringar för dosering till barn (3 till 17 år).

Dosanpassning: Om efavirenz ges tillsammans med vorikonazol måste underhållsdosen för vorikonazol ökas till 400 mg var 12:e timme och dosen för efavirenz måste minskas med 50 %, dvs. till 300 mg en gång dagligen, antingen genom att man tar en halv tablett Efavirenz Sandoz eller använder andra efavirenzformuleringar. När behandling med vorikonazol avslutas bör man återgå till den ursprungliga dosen för efavirenz (se avsnitt 4.5).

Om efavirenz ges tillsammans med rifampicin bör en dosökning för efavirenz till 800 mg/dygn övervägas (se avsnitt 4.5) med användning av en annan efavirenzformulering.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion: Farmakokinetiken för efavirenz har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Emellertid utsöndras mindre än 1 % av en efavirenzdos oförändrad i urinen, varför effekten på eliminationen av efavirenz vid nedsatt njurfunktion bör vara minimal (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion: Patienter med lindrig leversjukdom kan behandlas med den normalt rekommenderade dosen av efavirenz. Patienter ska övervakas noggrant med avseende på dosberoende biverkningar, speciellt avseende centralnervösa symtom (se avsnitt 4.3 och 4.4).

4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

Efavirenz får inte ges till patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitt 5.2).

Efavirenz får inte ges samtidigt med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (till exempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin) eftersom konkurrens om CYP3A4 från efavirenz kan resultera i hämning av metabolismen med potentiell risk för allvarliga och/eller livshotande biverkningar (till exempel hjärtarytmier, förlängd sedering eller andningsdepression) (se avsnitt 4.5).

Naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) ska inte användas samtidigt med efavirenz på grund av risken för minskade plasmakoncentrationer och minskade kliniska effekter av efavirenz (se avsnitt 4.5).

4.4Varningar och försiktighet

Efavirenz får inte användas som enda läkemedel för behandling av HIV eller läggas till som enda substans vid sviktande terapi. Såsom för alla andra icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare (NNRTI), utvecklas resistenta virus snabbt om efavirenz ges som monoterapi. Vid val av nytt (nya) antiretroviralt (antiretrovirala) medel som ska användas i kombination med efavirenz bör hänsyn tas till risken för viral korsresistens (se avsnitt 5.1).

Samtidig behandling med efavirenz och en tablett som innehåller en fast kombination av efavirenz, emtricitabin och tenofovirdisoproxilfumarat rekommenderas inte.

Vid ordination av läkemedel tillsammans med Efavirenz Sandoz ska motsvarande produktresumé konsulteras.

Patienterna ska göras medvetna om att nuvarande antiretroviral behandling, inkluderande efavirenz, inte har visats hindra risken för överföring av HIV till andra vid sexuell kontakt eller vid blodsmitta. Lämpliga försiktighetsmått ska vidtas även fortsättningsvis.

Om antiretroviral medicinering i en kombinationsterapi avbryts på grund av misstänkt intolerans bör man allvarligt överväga att samtidigt avbryta all antiretroviral medicinering. Antiretroviral medicinering återupptas när symtomen på intolerans har försvunnit. Intermittent monoterapi med efterföljande återinsättning av antiretrovirala medel är inte tillrådligt på grund av ökad risk för selektion av resistenta virus.

Utslag:Lindriga till måttliga hudutslag har rapporterats i kliniska studier med efavirenz. Dessa försvinner vanligen under fortsatt behandling. Lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider kan förbättra toleransen och påskynda resolution av hudutslag. Svåra utslag med blåsbildning, fuktig deskvamation eller ulceration har rapporterats hos mindre än 1 % av de patienter som behandlats med efavirenz. Förekomsten av erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var cirka 0,1 %. Efavirenzbehandlingen ska avbrytas hos patienter som utvecklar svåra utslag med åtföljande blåsbildning, deskvamation och slemhinne-engagemang eller feber. Om efavirenzbehandlingen avslutas ska avbrytande av behandlingen med andra antiretrovirala medel också övervägas för att förhindra utveckling av resistenta virus (se avsnitt 4.8).

Erfarenhet av efavirenz hos patienter som avbrutit behandling med annat antiretroviralt läkemedel i NNRTI-klassen är begränsad (se avsnitt 4.8). Efavirenz rekommenderas inte till patienter som tidigare fått en livshotande kutan hudreaktion (t ex Stevens-Johnsons syndrom) i samband med annan NNRTI.

Psykiska symtom: Psykiska biverkningar har rapporterats hos patienter behandlade med efavirenz. Patienter med psykiska störningar i anamnesen verkar ha större risk att få dessa allvarliga psykiska biverkningar. I synnerhet var allvarlig depression vanligare hos dem med depression i anamnesen. Efter godkännande har det också förekommit rapporter om allvarlig depression, död genom självmord, vanföreställningar och psykosliknande beteende. Om patienter upplever symtom som allvarlig depression, psykos eller självmordstankar bör de rådas att genast kontakta sin läkare för att bedöma möjligheten att symtomen är relaterade till användning av efavirenz och i så fall, avgöra om riskerna med fortsatt behandling uppväger fördelarna (se avsnitt 4.8).

Centralnervösa symtom: Symtom som inkluderar, men inte är begränsade till yrsel, sömnlöshet, somnolens, försämrad koncentrationsförmåga och onormal drömaktivitet är vanliga rapporterade biverkningar hos patienter som fått 600 mg efavirenz dagligen i kliniska studier (se avsnitt 4.8). Centralnervösa symtom uppkommer vanligtvis under de första en eller två dagarnas behandling och upphör vanligtvis efter de första 2–4 veckorna. Patienterna bör informeras att om de uppträder, förbättras dessa vanliga symtom sannolikt vid fortsatt behandling och förebådar inte en senare aktivering av något av de mindre vanliga psykiska symtomen.

Epileptiska anfall: Konvulsioner har observerats hos patienter som får efavirenz, vanligtvis i samband med att epileptiska anfall funnits med i anamnesen. Hos patienter som samtidigt får antikonvulsiva läkemedel som huvudsakligen metaboliseras i levern, såsom fenytoin, karbamazepin och fenobarbital, kan plasmanivåerna behöva följas regelbundet. I en interaktionsstudie minskade karbamazepin­koncentrationerna i plasma när karbamazepin gavs tillsammans med efavirenz (se avsnitt 4.5). Försiktighet måste iakttas hos alla patienter med epileptiska anfall i anamnesen.

Leverpåverkan: Ett fåtal rapporter om leversvikt, efter godkännande av läkemedlet, inträffade hos patienter utan tidigare leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer (se avsnitt 4.8). Uppföljning av leverenzymvärden bör övervägas hos patienter utan någon tidigare leverdysfunktion eller andra riskfaktorer.

Effekt av föda: Administrering av Efavirenz Sandoz tillsammans med föda kan öka exponeringen för efavirenz (se avsnitt 5.2), vilket kan leda till en ökad frekvens av biverkningar (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att Efavirenz Sandoz intas på fastande mage, företrädesvis vid sänggåendet.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrade symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART). Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och pneumoni orsakad av Pneumocystis jiroveci (tidigare känd som Pneumocystis carinii). Varje symtom på inflammation ska utredas och behandling påbörjas vid behov.

Lipodystrofi och metaboliska störningar: Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-patienter. Konsekvenserna på lång sikt av dessa förändringar är för närvarande inte kända. Kunskap om mekanismen är ofullständig. Hypoteser finns om ett samband mellan visceral lipomatos och PI samt lipoatrofi och NRTI. En högre risk för lipodystrofi har associerats med individuella faktorer som hög ålder samt med läkemedelsrelaterade faktorer som längre behandlingstid med antiretrovirala medel och associerade metaboliska störningar. Klinisk bedömning bör innefatta utvärdering av fysiska tecken på omfördelning av fett. Mätning av serumlipider och blodglukos vid fasta bör övervägas. Lipidrubbningar bör behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt (se avsnitt 4.8).

Osteonekros: Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroidanvändning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienterna bör rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Särskilda patientgrupper

Leversjukdom: Efavirenz är kontraindicerat hos patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3 och 5.2) och rekommenderas inte till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion eftersom det finns otillräckligt med data för att utvärdera om dosjustering är nödvändig. På grund av omfattande cytokrom P450-medierad metabolism av efavirenz och begränsad klinisk erfarenhet av patienter med kronisk leversjukdom måste försiktighet iakttagas vid tillförsel av efavirenz till patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Patienter bör övervakas noggrant med avseende på dosrelaterade biverkningar, särskilt centralnervösa symtom. Laboratorietester för utvärderande av leversjukdom bör utföras med regelbundna intervall (se avsnitt 4.2).

Säkerheten och effekten av efavirenz har inte fastställts hos patienter med betydande underliggande leverstörning. Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper ökad risk för allvarliga och potentiellt livshotande leverbiverkningar. Patienter med tidigare existerande leverdysfunktion, inkluderande kronisk aktiv hepatit, har vid antiretroviral kombinationsbehandling en ökad frekvens av abnormaliteter av leverfunktionen och bör övervakas enligt gällande praxis. Om det finns belägg för en försämrad leversjukdom eller om bestående förhöjda serumtransaminas­värden på mer än 5 gånger normalvärdets övre gräns föreligger, krävs att fördelarna med fortsatt efavirenzbehandling vägs mot de potentiella riskerna för signifikant levertoxicitet. Hos sådana patienter ska man överväga om behandlingen ska tillfälligt eller helt avbrytas (se avsnitt 4.8).

Hos patienter som behandlas med andra läkemedel som associeras med levertoxicitet rekommenderas också kontroll av leverenzymer. Om samtidig antiviral terapi mot hepatit B eller C pågår, se även den relevanta produktinformationen för dessa läkemedel.

Njurinsufficiens:Farmakokinetiken för efavirenz har inte studerats hos patienter med njurinsufficiens. Emellertid utsöndras mindre än 1 % av en efavirenzdos oförändrad i urinen, varför effekten på eliminationen av efavirenz vid nedsatt njurfunktion bör vara minimal (se avsnitt 4.2). Erfarenhet av patienter med svår njursvikt saknas, varför noggrann övervakning med avseende på säkerheten rekommenderas i denna population.

Äldre patienter:Antalet äldre patienter som utvärderats vid kliniska studier är otillräckligt för att avgöra om de reagerar annorlunda än yngre patienter.

Pediatrisk population:

Efavirenz har inte utvärderats hos barn under 3 års ålder eller som väger mindre än 13 kg. Efavirenz ska därför inte ges till barn under 3 års ålder.

Utslag rapporterades hos 26 av 57 barn (46 %) som behandlats med efavirenz under en 48-veckors period och var allvarliga hos tre patienter. Profylaktisk behandling med lämpliga antihistaminer, innan behandling med efavirenz inleds hos barn, kan övervägas.

Laktos: Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist och glukosgalaktosmalabsorption.

4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Efavirenz inducerar CYP3A4 och hämmar vissa CYP450-isoenzymer, inklusive CYP3A4 (se avsnitt 5.2). Andra föreningar som är substrat till CYP3A4 kan få minskade plasmakoncentrationer när de ges i kombination med efavirenz. Exponeringen för efavirenz kan också öka när det ges tillsammans med läkemedel eller föda (t.ex. grapefruktjuice) som påverkar aktiviteten hos CYP3A4.

Kontraindicerad samtidig behandling

Efavirenz ska inte ges samtidigt med terfenadin, astemizol, cisaprid, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil eller ergotalkaloider (till exempel ergotamin, dihydroergotamin, ergonovin och metylergonovin) då hämning av metabolismen av dessa kan leda till allvarliga livshotande händelser (se avsnitt 4.3).

Johannesört (Hypericum perforatum): Samtidig behandling med efavirenz och johannesört eller naturläkemedel innehållande johannesört är kontraindicerade. Plasmakoncentrationsnivåer av efavirenz kan sjunka vid samtidig användning av johannesört beroende på att johannesört inducerar läkemedelsmetaboliserande enzymer och/eller transportproteiner. Om en patient redan använder johannesört, avbryt behandlingen med johannesört, kontrollera virusnivåer och om möjligt efavirenznivåer. Efavirenznivåerna kan öka när användningen av johannesört upphör och dosen efavirenz kan behöva justeras. Den inducerande effekten av johannesört kan kvarstå i minst två veckor efter avslutad behandling (se avsnitt 4.3).

Andra interaktioner

Interaktioner mellan efavirenz och proteashämmare, andra antiretrovirala medel utöver proteas­hämmare och andra icke-antiretrovirala läkemedel visas i tabell 1 nedan (ökning indikeras med ”↑”, minskning med ”↓” och ingen ändring med ”↔”). 90 % eller 95 % konfidensintervall visas inom parentes, om uppgift om detta finns. Studierna utfördes på friska individer om inget annat anges.

Tabell 1: Interaktioner mellan efavirenz och andra läkemedel

Läkemedel i terapigruppsordning (dos)		Effekt på läkemedelsnivåer Procentuell ändring av medelvärde av AUC, Cmax, Cmin med konfidensintervall om det finnsa (mekanism)	Rekommendation vid samtidig behandling med efavirenz
ANTI-INFEKTIVA MEDEL
Virushämmande medel mot HIV
Proteashämmare
atazanavir/ritonavir/efavirez (400 mg en gång dagligen/100 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen, alla administrerade tillsammans med föda) atazanavir/ritonavir/efavirez (400 mg en gång dagligen/200 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen, alla administrerade tillsammans med föda)		atazanavir (på eftermiddagen): AUC: ↔* (↓9 ‑ ↑10) Cmax: ↑17 %* (↑8 ‑ ↑27) Cmin: ↓42 %* (↓31 ‑ ↓51) atazanavir (på eftermiddagen): AUC: ↔*/** (↓10 ‑ ↑26) Cmax: ↔*/** (↓5 ‑ ↑26) Cmin: ↑12 %*/** (↓16 ‑ ↑49) (CYP3A4-induktion). * jämfört med atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en gång dagligen på kvällen utan efavirenz. Denna minskning av Cmin för atazanavir kan påverka effekten av atazanavir negativt. ** baserat på historisk jämförelse.		Samtidig användning av efavirenz tillsammans med atazanavir/ritonavir rekommenderas inte. Om atazanavir behöver ges tillsammans med en NNRTI bör en dosökning övervägas för både atazanavir och ritonavir, till 400 mg resp. 200 mg tillsammans med efavirenz, patienten bör följas noga.
darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg två gånger dagligen*/100 mg två gånger dagligen/600 mg en gång dagligen) *lägre än rekommenderad dos		darunavir: AUC: ↓13 % Cmin: ↓31 % (CYP3A4-induktion). efavirenz: AUC: ↑21 % Cmin: ↑17% (CYP3A4-hämning).		Den kliniska signifikansen av dessa förändringar har inte fastställts. Samma resultat förväntas med den godkända dosen darunavir/ritonavir 600/100 mg två gånger dagligen. Denna kombination bör användas med försiktighet. Se även raden om ritonavir nedan.
fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg två gånger dagligen/100 mg två gånger dagligen/600 mg en gång dagligen) fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz fosamprenavir/saquinavir/ efavirenz		Ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion Interaktion är inte studerad. Interaktion är inte studerad.		Ingen dosjustering är nödvändig för något av dessa läkemedel. Se även raden om ritonavir nedan. Ingen dosjustering är nödvändig för något av dessa läkemedel. Rekommenderas inte eftersom exponeringen för de båda proteashämmarna förväntas minska signifikant.
indinavir/efavirenz (800 mg var 8:e timme/200 mg en gång dagligen)		indinavir: AUC: ↓31 % (↓8 ‑ ↓47) Cmin: ↓40 % En liknande minskning i indinavirexponering sågs när indinavir 1 000 mg gavs var 8:e timme tillsammans med efavirenz 600 mg dagligen. (CYP3A4-induktion). Efavirenz: Ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion.		Även om den kliniska signifikansen av sänkt indinavirkoncentration inte har fastställts, bör omfattningen av den observerade farmakokinetiska interaktionen tas i beaktande när en behandlingsregim som innehåller både efavirenz och indinavir väljs. Ingen dosjustering är nödvändig för efavirenz vid samtidig behandling med indinavir eller indinavir/ritonavir. Se även raden om ritonavir nedan.
indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg två gånger dagligen/100 mg två gånger dagligen/600 mg en gång dagligen)		indinavir: AUC: ↓25 % (↓16 ‑ ↓32)b Cmax: ↓17 % (↓6 ‑ ↓26)b Cmin: ↓50 % (↓40 ‑ ↓59)b efavirenz: Ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion. Geometriska medelvärdet för Cmin för indinavir (0,33 mg/l) vid användning tillsammans med ritonavir och efavirenz var högre än det historiska medelvärdet för Cmin (0,15 mg/l) när indinavir gavs ensamt i dosen 800 mg var 8:e timme. Farmakokinetiken för indinavir och efavirenz hos HIV-1-infekterade patienter (n=6) var i regel jämförbar med data från icke-infekterade frivilliga.
lopinavir/ritonavir mjuka kapslar eller oral lösning/efavirenz lopinavir/ritonavir tabletter/efavirenz (400/100 mg två gånger dagligen/600 mg en gång dagligen) (500/125 mg två gånger dagligen/600 mg en gång dagligen)		Betydande minskning av lopinavirexponeringen. Lopinavirkoncentrationer: ↓ 30–40 % Lopinavirkoncentrationer: Liknande som för lopinavir/ritonavir 400/100 mg två gånger dagligen utan efavirenz		Vid samtidig användning med efavirenz bör dosökning övervägas för lopinavir/ritonavir mjuka kapslar eller oral lösning med 33 % (4 kapslar/~6,5 ml två gånger dagligen istället för 3 kapslar/5 ml två gånger dagligen). Försiktighet rekommenderas eftersom denna dosjustering kan vara otillräcklig hos vissa patienter. Dosen för lopinavir/ritonavir tabletter bör ökas till 500/125 mg två gånger dagligen när det ges tillsammans med 600 mg efavirenz en gång dagligen. Se även raden om ritonavir nedan.
nelfinavir/efavirenz (750 mg var 8:e timme/600 mg en gång dagligen)		nelfinavir: AUC: ↑20 % (↑8 ‑ ↑34) Cmax: ↑21 % (↑10 ‑ ↑33) Denna kombination tolererades i allmänhet väl.		Ingen dosjustering är nödvändig för något av dessa läkemedel.
ritonavir/efavirenz (500 mg två gånger dagligen/600 mg en gång dagligen)		ritonavir: Morgon-AUC: ↑18 % (↑6 ‑ ↑33) Kvälls-AUC: ↔ Morgon-Cmax: ↑24 % (↑12 ‑ ↑38) Kvälls-Cmax: ↔ Morgon-Cmin: ↑42 % (↑9 ‑ ↑86)b Kvälls-Cmin: ↑24 % (↑3 ‑ ↑50)b efavirenz: AUC: ↑21 % (↑10 ‑ ↑34) Cmax: ↑14 % (↑4 ‑ ↑26) Cmin: ↑25 % (↑7 ‑ ↑46)b (hämning av CYP-medierad oxidativ metabolism) När efavirenz gavs tillsammans med ritonavir 500 mg eller 600 mg två gånger dagligen var kombinationen inte väl tolererad (till exempel yrsel, illamående, parestesi och förhöjda leverenzymer). Tillräckliga uppgifter om tolerabilitet för efavirenz med lågdosritonavir (100 mg en eller två gånger dagligen) finns inte tillgängliga.		När efavirenz används tillsammans med lågdosritonavir, bör risken för ökad incidens av efavirenzrelaterade incidenter beaktas, beroende på möjlig farmakodynamisk interaktion.
saquinavir/ritonavir/efavirez		Interaktion är inte studerad.		Data för en dosrekommendation saknas. Se även raden om ritonavir ovan. Användning av efavirenz i kombination med saquinavir som ensam proteashämmare rekommenderas inte.
CCR5-antagonister
maravirok/efavirenz (100 mg två gånger dagligen/600 mg en gång dagligen)	maravirok: AUC12: ↓45 % (↓38 ‑ ↓51) Cmax: ↓51 % (↓37 ‑ ↓62) Efavirenzkoncentrationer har inte mätts, ingen effekt förväntas.		Hänvisning till produktresumén för läkemedel som innehåller maravirok.
Integrashämmare
raltegravir/efavirenz (400 mg enkeldos/ -)	raltegravir: AUC: ↓36 % C12: ↓21 % Cmax: ↓36 % (UGT1A1-induktion)		Ingen dosjustering är nödvändig för raltegravir.
NRTI och NNRTI
NRTI/efavirenz	Specifika interaktionsstudier har inte utförts med efavirenz och NRTI utöver lamivudin, zidovudin och tenofovir­disoproxilfumarat. Kliniskt signifikanta interaktioner förväntas inte eftersom NRTI metaboliseras via en annan väg än efavirenz varför det är osannolikt att de skulle konkurrera om samma metaboliska enzymer och elimineringsvägar.		Ingen dosjustering är nödvändig för något av dessa läkemedel.
NNRTI/efavirenz		Interaktion är inte studerad.	Eftersom användning av två NNRTI inte har visat någon fördel ur effekt- och säkerhetssynpunkt, rekommenderas inte samtidig behandling med efavirenz och en annan NNRTI.
Antimikrobiella medel
azitromycin/efavirenz (600 mg engångsdos/400 mg en gång dagligen)		Ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion.	Ingen dosjustering är nödvändig för något av dessa läkemedel.
klaritromycin/efavirenz (500 mg var 12:e timme/400 mg en gång dagligen)	klaritromycin: AUC: ↓39 % (↓30 ‑ ↓46) Cmax: ↓26 % (↓15 ‑ ↓35) Klaritromycin 14-hydroximetabolit: AUC: ↑34 % (↑18 ‑ ↑53) Cmax: ↑49 % (↑32 ‑ ↑69) efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑11 % (↑3 ‑ ↑19) (CYP3A4-induktion) Utslag utvecklades hos 46 % av icke-infekterade frivilliga som erhöll efavirenz och klaritromycin.			Den kliniska betydelsen av dessa förändringar i plasmanivåerna för klaritromycin är inte känd. Alternativ till klaritromycin (t.ex. azitromycin) kan övervägas. Ingen dosjustering för efavirenz är nödvändig.
Andra makrolidantibiotika (t.ex. erytromycin)/efavirenz	Interaktion är inte studerad.			Data för en dosrekommendation saknas.
Antimykobakteriella medel
rifabutin/efavirenz (300 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen)	rifabutin: AUC: ↓38 % (↓28 ‑ ↓47) Cmax: ↓32 % (↓15 ‑ ↓46) Cmin: ↓45 % (↓31 ‑ ↓56) efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓12 % (↓24 ‑ ↑1) (CYP3A4-induktion)			Den dagliga dosen rifabutin bör ökas med 50 % vid samtidig användning tillsammans med efavirenz. Överväg att dubblera dosen rifabutin i behandlingsregimer där rifabutin ges 2 eller 3 gånger i veckan tillsammans med efavirenz.
rifampicin/efavirenz (600 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen)	efavirenz: AUC: ↓26 % (↓15 ‑ ↓36) Cmax: ↓20 % (↓11 ‑ ↓28) Cmin: ↓32 % (↓15 ‑ ↓46) (CYP3A4- och CYP2B6-induktion)			Vid samtidigt behandling med rifampicin kan en ökning av efavirenzdosen till 800 mg dagligen ge en exponering likvärdig en daglig dos på 600 mg jämfort med användning utan rifampicin. Den kliniska effekten av denna dosjustering har inte utvärderats tillräckligt. Individuell tolerabilitet och virologiskt svar bör beaktas vid dosjusteringen (se avsnitt 5.2). Ingen dosjustering är nödvändig för rifampicin.
Antimykotiska medel
itrakonazol/efavirenz (200 mg var 12:e timme/600 mg en gång dagligen)	itrakonazol: AUC: ↓39 % (↓21 ‑ ↓53) Cmax: ↓37 % (↓20 ‑ ↓51) Cmin: ↓44 % (↓27 ‑ ↓58) (sänkta itrakonazol­koncentrationer: CYP3A4-induktion). Hydroxiitrakonazol: AUC: ↓37 % (↓14 ‑ ↓55) Cmax: ↓35 % (↓12 ‑ ↓52) Cmin: ↓43 % (↓18 ‑ ↓60) efavirenz: Ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk förändring.			Eftersom inget råd om dos för itrakonazol kan ges bör alternativ antimykotisk behandling övervägas.
posakonazol/efavirenz --/400 mg en gång dagligen.	posakonazol: AUC: ↓50 % Cmax: ↓45 % (UDP-G-induktion)			Samtidig användning av posakonazol och efavirenz bör undvikas såvida inte fördelarna för patienten är större än riskerna.
vorikonazol/efavirenz (200 mg två gånger dagligen/400 mg en gång dagligen) vorikonazol/efavirenz (400 mg två gånger dagligen/300 mg en gång dagligen)	vorikonazol: AUC: ↓77 % Cmax: ↓61 % efavirenz: AUC: ↑44 % Cmax: ↑38 % vorikonazol: AUC: ↓7 % (↓23 ‑ ↑13) * Cmax: ↑23 % (↓1 ‑ ↑53) * efavirenz: AUC: ↑17 % (↑6 ‑ ↑29) ** Cmax: ↔** * jämfört med enbart 200 mg två gånger dagligen ** jämfört med enbart 600 mg en gång dagligen (kompetitiv hämning av oxidativ metabolism)			När efavirenz ges tillsammans med vorikonazol måste underhållsdosen för vorikonazol ökas till 400 mg två gånger dagligen och dosen efavirenz måste minskas med 50 %, dvs. till 300 mg en gång dagligen. När behandling med vorikonazol avslutas bör man återgå till den ursprungliga dosen för efavirenz.
flukonazol/efavirenz (200 mg en gång dagligen/400 mg en gång dagligen)	Ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk interaction.			Ingen dosjustering är nödvändig för något av dessa läkemedel.
ketokonazol och andra imidazolinnehållande antimykotiska medel	Interaktion är inte studerad.			Data för en dosrekommendation saknas.
SYRAREDUCERANDE MEDEL
aluminiumhydroxid-magnesiumhydroxid-simetikonantacida/efavirenz (30 ml engångsdos/400 mg engångsdos) famotidin/efavirenz (40 mg engångsdos/400 mg engångsdos)	Varken aluminium-/magnesiumhydroxid-antacida eller famotidin ändrade absorptionen av efavirenz.			Samtidig behandling med efavirenz och läkemedel som ändrar gastriskt pH förväntas inte påverka absorptionen av efavirenz.
ÅNGESTDÄMPANDE MEDEL
lorazepam/efavirenz (2 mg engångsdos/600 mg en gång dagligen)	lorazepam: AUC: ↑7 % (↑1 ‑ ↑14) Cmax: ↑16 % (↑2 ‑ ↑32) Dessa förändringar anses inte vara kliniskt signifikanta.			Ingen dosjustering är nödvändig för något av dessa läkemedel.
ANTIKOAGULANTIA
warfarin/efavirenz	Interaktion är inte studerad. Warfarins plasmakoncentration och effekt kan potentiellt ökas eller minskas av efavirenz.			Dosjustering kan behövas för warfarin.
ANTIKONVULSIVA MEDEL
karbamazepin/efavirenz (400 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen)	karbamazepin: AUC: ↓27 % (↓20 ‑ ↓33) Cmax: ↓20 % (↓15 ‑ ↓24) Cmin: ↓35 % (↓24 ‑ ↓44) efavirenz: AUC: ↓36 % (↓32 ‑ ↓40) Cmax: ↓21 % (↓15 ‑ ↓26) Cmin: ↓47 % (↓41 ‑ ↓53) (sänkta karbamazepin­koncentrationer: CYP3A4-induktion; sänkta efavirenzkoncentrationer: CYP3A4- och CYP2B6-induktion) AUC vid steady-state, Cmax och Cmin för den aktiva karbamazepinepoxid­metabo­liten förblev oförändrad. Det finns inga data avseende samtidig användning med högre doser av något av de båda läkemedlen.			Ingen dosrekommendation kan ges. Alternativ antikonvulsiv behandling bör övervägas. Plasmakoncentrationen av karbamazepin bör följas regelbundet.
fenytoin, fenobarbital samt andra antikonvulsiva medel som utgör substrat för CYP450-isoenzymer	Interaktion är inte studerad. Det finns en potential för minskning eller ökning av plasmakoncentrationer av fenytoin, fenobarbital samt andra antikonvulsiva medel som utgör substrat för CYP450-isoenzymer när de ges samtidigt med efavirenz.			När efavirenz ges tillsammans med antikonvulsiva medel som utgör substrat för CYP450- isoenzymer bör plasmakoncentrationerna av de antikonvulsiva medlen följas regelbundet.
valproinsyra/efavirenz (250 mg två gånger dagligen/600 mg en gång dagligen)	Ingen kliniskt signifikant effekt på efavirenz farmakokinetik. Begränsade data antyder att det inte föreligger någon kliniskt signifikant effekt på valproinsyras farmakokinetik.			Ingen dosjustering är nödvändig för efavirenz. Patienterna bör följas med avseende på krampanfall.
vigabatrin/efavirenz gabapentin/efavirenz	Interaktion är inte studerad. Kliniskt signifikanta interaktioner förväntas inte eftersom vigabatrin och gabapentin uteslutande elimineras i oförändrad form i urinen varför det är osannolikt att de skulle konkurrera om samma metaboliska enzymer och elimineringsvägar som efavirenz.			Ingen dosjustering är nödvändig för något av dessa läkemedel.
ANTIDEPRESSIVA MEDEL
Selektiva serotoninåterupptagshämmmare (SSRI)
sertralin/efavirenz (50 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen)	sertralin: AUC: ↓39 % (↓27 ‑ ↓50) Cmax: ↓29 % (↓15 ‑ ↓40) Cmin: ↓46 % (↓31 ‑ ↓58) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑11 % (↑6 ‑ ↑16) Cmin: ↔ (CYP3A4-induktion)			Dosökningar av sertralin bör anpassas efter kliniskt svar. Ingen dosjustering av efavirenz är nödvändig.
paroxetin/efavirenz (20 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen)	Ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion.			Ingen dosjustering är nödvändig för något av dessa läkemedel.
fluoxetin/efavirenz	Interaktion är inte studerad. Eftersom fluoxetin har en liknande metabolisk profil som paroxetin, dvs. en kraftig CYP2D6-hämmande effekt, bör samma avsaknad av interaktion föreligga.			Ingen dosjustering är nödvändig för något av dessa läkemedel.
ANTIHISTAMINER
cetirizin/efavirenz (10 mg engångsdos/600 mg en gång dagligen)	cetirizin: AUC: ↔ Cmax: ↓24 % (↓18 ‑ ↓30) Dessa förändringar anses inte vara kliniskt signifikanta. efavirenz: Ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk interaktion.			Ingen dosjustering är nödvändig för något av dessa läkemedel
KARDIOVASKULÄRA MEDEL
Kalciumantagonister
diltiazem/efavirenz (240 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen)	diltiazem: AUC: ↓69 % (↓55 ‑ ↓79) Cmax: ↓60 % (↓50 ‑ ↓68) Cmin: ↓63 % (↓44 ‑ ↓75) desacetyldiltiazem: AUC: ↓75 % (↓59 ‑ ↓84) Cmax: ↓64 % (↓57 ‑ ↓69) Cmin: ↓62 % (↓44 ‑ ↓75) N-monodesmetyldiltiazem: AUC: ↓37 % (↓17 ‑ ↓52) Cmax: ↓28 % (↓7 ‑ ↓44) Cmin: ↓37‑% (↓17 ‑ ↓52) efavirenz: AUC: ↑11 % (↑5 ‑ ↑18) Cmax: ↑16 % (↑6 ‑ ↑26) Cmin: ↑13 % (↑1 ‑ ↑26) (CYP3A4-induktion) Förhöjningen av efavirenz farmakokinetiska parametrar anses inte vara kliniskt signifikant.			Dosjustering av diltiazem bör anpassas efter kliniskt svar (se produktresumén för diltiazem). Ingen dosjustering är nödvändig för efavirenz.
verapamil, felodipin, nifedipin och nikardipin	Interaktion är inte studerad. När efavirenz ges samtidigt med en kalciumantagonist som utgör substrat för CYP3A4-enzym finns risk för sänkt plasmakoncentration av kalciumantagonisten.			Dosjustering av kalciumantagonister bör anpassas efter kliniskt svar (se produktresumén för respektive kalcium­antagonist).
LIPIDSÄNKANDE MEDEL
HMG CoA-reduktashämmare
atorvastatin/efavirenz (10 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen)	atorvastatin: AUC: ↓43 % (↓34 ‑ ↓50) Cmax: ↓12 % (↓1 ‑ ↓26) 2-hydroxiatorvastatin: AUC: ↓35 % (↓13 ‑ ↓40) Cmax: ↓13 % (↓0 ‑ ↓23) 4-hydroxiatorvastatin: AUC: ↓4 % (↓0 ‑‑ ↓31) Cmax: ↓47 % (↓9 ‑ ↓51) Total mängd aktiva HMG CoA-reduktashämmare: AUC: ↓34 % (↓21 ‑ ↓41) Cmax: ↓20 % (↓2 ‑ ↓26)			Kolesterolnivåer bör följas regelbundet. Dosjustering av atorvastatin kan vara nödvändigt (se produktresumén för atorvastatin). Ingen dosjustering är nödvändig för efavirenz.
pravastatin/efavirenz (40 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen)	pravastatin: AUC: ↓40 % (↓26 ‑ ↓57) Cmax: ↓18 % (↓59 ‑ ↑12)			Kolesterolnivåer bör följas regelbundet. Dosjustering av pravastatin kan vara nödvändigt (se produktresumén för pravastatin). Ingen dosjustering är nödvändig för efavirenz.
simvastatin/efavirenz (40 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen)	simvastatin: AUC: ↓69 % (↓62 ‑ ↓73) Cmax: ↓76 % (↓63 ‑ ↓79) simvastatinsyra: AUC: ↓58 % (↓39 ‑ ↓68) Cmax: ↓51 % (↓32 ‑ ↓58) Total mängd aktiva HMG CoA-reduktashämmare: AUC: ↓60 % (↓52 ‑ ↓68) Cmax: ↓62 % (↓55 ‑ ↓78) (CYP3A4-induktion) Samtidig administrering av efavirenz med atorvastatin, pravastatin eller simvastatin påverkade inte efavirenz AUC eller Cmax-värden.			Kolesterolnivåer bör följas regelbundet. Dosjustering av simvastatin kan vara nödvändigt (se produktresumén för simvastatin). Ingen dosjustering är nödvändig för efavirenz.
rosuvastatin/efavirenz	Interaktionen har inte studerats. Rosuvastatin utsöndras huvudsakligen via feces, interaktion med efavirenz förväntas därför inte.			Ingen dosjustering är nödvändig för något av dessa läkemedel
HORMONELLA ANTIKONCEPTIONSMEDEL
Orala: etinylestradiol + norgestimat/efavirenz (0,035 mg + 0,25 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen)	etinylestradiol: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓8 % (↑14 ‑ ↓25) norelgestromin (aktiv metabolit): AUC: ↓64 % (↓62 ‑ ↓67) Cmax: ↓46 % (↓39 ‑ ↓52) Cmin: ↓82 % (↓79 ‑ ↓85) levonorgestrel (aktiv metabolit): AUC: ↓83 % (↓79 ‑ ↓87) Cmax: ↓80 % (↓77 ‑ ↓83) Cmin: ↓86 % (↓80 ‑ ↓90) (induktion av metabolism) efavirenz: ingen kliniskt signifikant interaktion. Den kliniska betydelsen av dessa interaktioner är inte känd.			En tillförlitlig barriärmetod för antikonception ska användas utöver hormonella antikonceptionsmedel (se avsnitt 4.6).
Injektion: depo-medroxyprogesteronacetat (DMPA)/efavirenz (150 mg im enkeldos DMPA)	I en tremånaders interaktionsstudie sågs inga väsentliga skillnader mellan patienter som fick efavirenzinnehållande antiretroviral behandling och personer som inte fick någon antiretroviral behandling vad gäller farmakokinetiska parametrar för MPA. I en annan studie sågs liknande resultat, plasmanivåerna av MPA varierade dock mer i denna studie jämfört med den första. I båda studierna var plasmanivåerna för progesteron fortsatt låga hos patienter som behandlades med efavirenz och DMPA, vilket kan förväntas vid förhindrad ägglossning.			Eftersom den tillgängliga informationen är begränsad, ska en tillförlitlig barrirärmetod för antikonception användas utöver hormonella antikonceptionsmedel (se avsnitt 4.6).
Implantat: etonogestrel/efavirenz	Interaktion är inte studerad. Minskad exponering för etonogestrel kan förväntas (CYP3A4-induktion). Efter marknadsföring har det förekommit enstaka rapporter om otillräcklig anti­konceptionell effekt med etonogestrel hos efavirenzexponerade patienter.			En tillförlitlig barriärmetod för antikonception ska användas utöver hormonella antikonceptionsmedel (se avsnitt 4.6).
IMMUNOSUPPRESSIVA MEDEL
Immunosuppressiva medel som metaboliseras via CYP3A4 (som cyklosporin, takrolimus, sirolimus)/efavirenz	Interaktion är inte studerad. Minskad exponering för immunosuppressiva medel kan förväntas (CYP3A4-induktion). Dessa immunosuppressiva medel förväntas inte påverka exponeringen av efavirenz.			Dosjustering av det immunosuppressiva medlet kan behövas. Koncentrationer av det immunosuppressiva medlet bör följas noga i minst två veckor (tills koncentrationen stabiliserats), detta rekommenderas när behandling med efavirenz påbörjas eller sätts ut.
OPIOIDER
metadon/efavirenz (stabil underhållsdos, 35-100 mg en gång dagligen/600 mg en gång dagligen)	metadon: AUC: ↓52 % (↓33 ‑ ↓66) Cmax: ↓45 % (↓25 ‑ ↓59) (CYP3A4-induktion) I en studie med HIV-infekterade intravenösa missbrukare, resulterade samtidig användning av efavirenz och metadon i minskade plasmanivåer av metadon och tecken på opiatabstinenssymtom. Metadondosen ökades med i genomsnitt 22 % för att lindra abstinenssymtomen.			Patienterna bör kontrolleras avseende tecken på abstinenssymtom och deras metadondos ökas om det krävs för att lindra abstinenssymtom.
buprenorfin/naloxon/efavirez	buprenorfin: AUC: ↓50 % norbuprenorfin: AUC: ↓71 % efavirenz: Ingen kliniskt signifikant farmakokinetisk interktion.			Trots minskningen i buprenorfinexponering uppvisade ingen patient utsättningssymtom. Dosjustering för buprenorfin eller efavirenz är antagligen inte nödvändig då preparaten ges samtidigt.

^a 90 % konfidensintervall om inget annat anges.

^b 95 % konfidensintervall.

Pediatrisk population

Interaktionsstudier har endast utförts hos vuxna.

4.6Fertilitet, graviditet och amning

Kvinnor i fertil ålder: Se nedan och avsnitt 5.3. Efavirenz ska inte användas under graviditet, såvida inte patientens kliniska tillstånd kräver sådan behandling. Kvinnor i fertil ålder ska genomgå graviditetstest innan efavirenz sätts in.

Antikonceptionsmedel för män och kvinnor: Antikonceptionsmedel av barriärtyp ska alltid användas i kombination med andra antikonceptionsmetoder (t.ex. perorala eller andra hormonella antikonceptionsmedel, se avsnitt 4.5). Då efavirenz har lång halveringstid rekommenderas lämpliga antikonceptiva åtgärder under 12 veckor efter avslutad behandling med efavirenz.

Graviditet: I juli 2010 hade 718 prospektiva graviditetsrapporter, avseende exponering under graviditetens första trimester med behandlingsregimer där efavirenz ingått, inkommit till det antiretrovirala graviditetsregistret (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry). Dessa graviditeter resulterade i 604 levande födda barn. Ett barn rapporterades ha en neuralrörsdefekt och frekvensen samt mönstret för andra medfödda defekter liknade såväl vad som setts hos barn som exponerats för behandlingsregimer utan efavirenz som i HIV-negativa kontrollgrupper. Incidensen av neuralrörsdefekter i den allmänna populationen varierar från 0,5–1 fall per 1 000 levande födda barn. Totalt finns det sex retrospektiva rapporter om fynd som överensstämmer med neuralrörsdefekt, inklusive meningomyelocele, samtliga hos mödrar som exponerats för behandlingsregimer där efavirenz ingick under första trimestern. Ett orsakssamband mellan dessa händelser och användning av efavirenz har inte fastställts och den gemensamma nämnaren är inte känd. Eftersom neuralrörsdefekter uppträder inom de 4 första veckorna av fosterutvecklingen (den tid då neuralrören sluts), gäller denna eventuella risk kvinnor som exponeras för efavirenz under graviditetens första trimester.

Missbildningar har observerats hos foster till efavirenzbehandlade apor (se avsnitt 5.3).

Amning: Det är inte känt om efavirenz utsöndras i human modersmjölk. Studier på råttor har visat att efavirenz utsöndras i mjölk i koncentrationer mycket högre än i moderdjurets plasma. Risk för spädbarnet kan inte uteslutas. Amning bör avbrytas under behandling med Efivarenz Sandoz. Det rekommenderas att HIV-infekterade kvinnor inte under några omständigheter ska amma sina spädbarn för att undvika överföring av HIV.

Fertilitet: Effekten av efavirenz på hanars och honors fertilitet hos råtta har endast utvärderats vid dosexponeringar som är desamma eller lägre än de som uppnås hos människa när man ger rekommenderade doser av efavirenz. I dessa studier försämrade inte efavirenz parning eller fertilitet hos han- och honråttor (doser upp till 100 mg/kg två gånger dagligen) och påverkade inte sperma eller avkomma hos behandlade hanråttor (doser upp till 200 mg, två gånger dagligen). Reproduktionsförmågan hos avkomma från honråttor som fått efavirenz påverkades inte.

4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Efavirenz kan ge yrsel, nedsatt koncentrationsförmåga och/eller somnolens. Patienterna bör instrueras att undvika potentiellt riskfyllda uppgifter som att framföra fordon eller handha maskiner om de upplever dessa symtom.

4.8Biverkningar

a. Sammanställning av säkerhetsprofilen

Efavirenz har studerats hos över 9 000 patienter. I en subgrupp på 1 008 vuxna patienter som erhöll 600 mg efavirenz dagligen i kombination med proteashämmare och/eller NRTI i kontrollerade kliniska studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna av minst måttlig svårighetsgrad rapporterat hos minst 5 % av patienterna hudutslag (11,6 %), yrsel (8,5 %), illamående (8,0 %), huvudvärk (5,7 %) och trötthet (5,5 %). De mest påtagliga biverkningarna associerade med efavirenz är utslag och centralnervösa symtom. Centralnervösa symtom börjar vanligtvis strax efter behandlingsstart och försvinner vanligtvis efter de första 2–4 veckorna. Svåra hudreaktioner som Stevens-Johnsons syndrom och erythema multiforme, psykiatriska biverkningar inklusive svår depression, död genom självmord och psykosliknande beteende och kramper har rapporterats hos patienter som behandlats med efavirenz. Administrering av Efavirenz Sandoz tillsammans med föda kan öka exponeringen av efavirenz (se avsnitt 5.2), vilket kan leda till en ökad biverkningsfrekvens (se avsnitt 4.4).

Säkerhetsprofilen under långtidsbehandling med efavirenz har utvärderats i en kontrollerad klinisk studie (006) i vilken patienterna gavs antingen efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, medianperiod 180 veckor), efavirenz + indinavir (n=415, medianperiod 102 veckor) eller indinavir + zidovudin + lamivudin (n=401, medianperiod 76 veckor). Långtidsbehandling med efavirenz i denna studie förknippades inte med någon ny säkerhetsproblematik.

b. Tabell över biverkningar

Biverkningar av måttlig eller större allvarlighetsgrad, med minsta möjliga samband med behandlingen (baserat på undersökarnas tillskrivelse), som rapporterats i kliniska prövningar med efavirenz vid den rekommenderade dosen i kombinationsterapi (n=1 008) är listade nedan. Biverkningar i samband med antiretroviral behandlingsregim med efavirenz som observerats efter godkännandet av läkemedlet, finns också listade med kursiv stil.
Frekvensen definieras enligt följande konvention: Mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000) samt ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Immunsystemet
mindre vanliga	hypersensitivitet
Psykiska störningar
vanliga	abnormala drömamar, ångest, depression, insomni*
mindre vanliga	affektlabilitet, aggression, förvirringstillstånd, euforisk sinnesstämning, hallucination, mani, paranoia, psykos†, suicidförsök, suicidtankar*
sällsynta	vanföreställning‡, neuros‡, fullbordat självmord‡*
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	cerebellära koordinations- och balansrubbningar†, störd uppmärksamhet (3,6 %), yrsel (8,5 %), huvudvärk (5,7 %), somnolens (2,0 %)*
mindre vanliga	agitation, amnesi, ataxi, onormal koordination, konvulsioner, onormalt tänkande, * tremor†
Ögon
mindre vanliga	dimsyn
Öron och balansorgan
mindre vanliga	tinnitus†, vertigo
Blodkärl
mindre vanliga	blodvallning†
Magtarmkanalen
vanliga	buksmärta, diarré, illamående, kräkningar
mindre vanliga	pankreatit
Lever och gallvägar
mindre vanliga	akut hepatit
sällsynta	leversvikt‡,*
Hud och subkutan vävnad
mycket vanliga	utslag (11,6 %)*
vanliga	klåda
mindre vanliga	erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom*
sällsynta	fotoallergisk dermatit†
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
mindre vanliga	gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
vanliga	trötthet

*Se avsnitt c. Beskrivning av utvalda biverkningar för ytterligare information.

†Dessa biverkningar identifierades genom övervakning efter godkännande av läkemedlet, frekvenserna bestämdes utifrån data från 16 kliniska studier (n=3 969).

‡Dessa biverkningar identifierades genom övervakning efter godkännandet av läkemedlet men rapporterades inte som läkemedelsrelaterade händelser för efavirenzbehandlade patienter i 16 kliniska studier. Frekvenskategorin ”sällsynta” definierades enligt ”Riktlinjer gällande produktresumé (SmPC) (daterad september 2009)” baserat på ett övre uppskattat gränsvärde av det 95%-iga konfidensintervallet för 0 händelser givet antalet personer som behandlats med efavirenz i dessa kliniska studier (n=3 969).

c. Beskrivning av utvalda biverkningar

Utslag: I kliniska studier fick 26 % av patienterna, behandlade med 600 mg efavirenz, hudutslag jämfört med 17 % av patienterna som behandlades i kontrollgrupper. Hudutslag ansågs behandlingsrelaterade hos 18 % av patienterna behandlade med efavirenz. Svåra utslag förekom hos mindre än 1 % av patienterna behandlade med efavirenz och 1,7 % avbröt behandlingen på grund av utslag. Förekomsten av erythema multiforme eller Stevens-Johnsons syndrom var cirka 0,1 %.

Utslagen är vanligen lindriga till måttliga makulopapulära hudutslag som uppträder inom de första två veckorna efter att behandlingen med efavirenz inletts. Hos de flesta patienter försvinner utslagen inom en månad vid fortsatt behandling med efavirenz. Efavirenz kan åter sättas in hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av utslag. Användning av lämpliga antihistaminer och/eller kortikosteroider rekommenderas när efavirenz återinsätts.

Erfarenheten av efavirenz hos patienter som avbrutit behandling med andra antiretrovirala medel i NNRTI-klassen är begränsad. Rapporterade fall av återkommande utslag efter byte från nevirapin- till efavirenzbehandling, primärt baserat på retrospektiva kohortdata från publicerad litteratur, varierar mellan 13% och 18%, vilket är jämförbart med antalet som observerats hos patienter behandlade med efavirenz i kliniska studier. (Se avsnitt 4.4).

Psykiska symtom:Allvarliga psykiska biverkningar har rapporterats hos patienter behandlade med efavirenz. I kontrollerade studier var frekvensen av specifika allvarliga psykiska händelser:

	Efavirenzregim	Kontrollregim
	(n=1 008)	(n=635)
- djup depression	1,6 %	0,6 %
- självmordstankar	0,6 %	0,3 %
- självmordsförsök utan dödlig utgång	0,4 %	0 %
- aggressivt beteende	0,4 %	0,3 %
- paranoida reaktioner	0,4 %	0,3 %
- maniska reaktioner	0,1 %	0 %

Patienter med psykiska störningar i anamnesen verkar ha större risk att få dessa allvarliga psykiska biverkningar med en frekvens av de ovanstående mellan 0,3 % för maniska reaktioner till 2,0 % för både djup depression och självmordstankar. Efter godkännande av läkemedlet har det också förekommit rapporter om död genom självmord, vanföreställningar och psykosliknande beteende.

Centralnervösa symtom:Frekvent rapporterade biverkningar i kliniska kontrollerade studier innefattade, men var inte begränsade till: yrsel, sömnlöshet, somnolens, nedsatt koncentrationsförmåga och onormal drömaktivitet. Centralnervösa symtom med måttlig till svår intensitet upplevdes av 19 % (svår 2,0 %) av patienterna jämfört med 9 % (svår 1 %) av patienterna som behandlades med kontrollregimer. I kliniska studier avbröt 2 % av patienterna som behandlades med efavirenz behandlingen på grund av sådana symtom.

Centralnervösa symtom börjar vanligen under behandlingens första eller andra dag och försvinner vanligen efter de första 2–4 veckorna. I en studie på icke-infekterade frivilliga var mediantiden till debut av ett representativt centralnervöst symtom efter dosering 1 timme och median för duration var 3 timmar. Centralnervösa symtom kan inträffa oftare när efavirenz tas i samband med måltider möjligen beroende på förhöjda plasmanivåer av efavirenz (se avsnitt 5.2). Dosering vid sänggående verkar förbättra toleransen för dessa symtom och rekommenderas under behandlingens första veckor och till patienter med kvarstående symtom (se avsnitt 4.2). Minskning av dosen eller uppdelning av den dagliga dosen har inte visat sig ge någon fördel.

Analyser av långtidsdata visade att efter 24 veckors behandling var incidensen av nydebuterade centralnervösa symtom hos patienter behandlade med efavirenz likartade
med de i kontrollgruppen.

Leversvikt: Ett fåtal rapporter om leversvikt, efter godkännande av läkemedlet, innefattande fall hos patienter utan tidigare leversjukdom eller andra identifierbara riskfaktorer, karakteriserades av snabb utveckling som, i vissa fall, ledde till transplantation eller död.

Immunreaktiveringssyndrom: Hos HIV-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå (se avsnitt 4.4).

Lipodystrofi och metaboliska störningar:Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipdystrofi) hos HIV-patienter, inkluderande minskning av perifert och facialt subkutant fett, ökning av intraabdominellt och visceralt fett, brösthypertrofi och dorsocervikal fettackumulering (”buffalo hump”).

Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med metaboliska störningar såsom hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi och

hyperlaktatemi (se avsnitt 4.4).

Osteonekros: Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Avvikande laboratorievärden:

Leverenzymer:Förhöjningar av ASAT och ALAT till mer än fem gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) iakttogs hos 3 % av 1 008 patienter behandlade med 600 mg efavirenz (5–8 % efter långtidsbehandling i studie 006). Liknande förhöjningar sågs hos patienter behandlade med kontrollregimer (5 % efter långtidsbehandling). Förhöjningar av GGT till mer än fem gånger över ULN iakttogs hos 4 % av alla patienter behandlade med 600 mg efavirenz och 1,5–2 % av patienterna behandlade med kontrollregimer (7 % av patienter behandlade med efavirenz och 3 % av patienter behandlade med kontrollregim efter långtidsbehandling). Isolerad förekomst av förhöjt GGT hos patienter som behandlats med efavirenz kan vara en följd av enzyminduktion. I långtidsstudien (006) avbröt 1 % av patienterna i varje behandlingsgrupp studien på grund av gall- eller leverproblem.

Amylas: I den kliniska studien visade en subgrupp på 1 008 patienter en asymtomatisk förhöjning av serumamylasnivå som var 1,5 gånger större än den övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 10 % av patienter behandlade med efivarenz och hos 6 % av patienter behandlade med kontrollbehandling. Den kliniska betydelsen av asymtomatisk förhöjning av serumamylas är inte känd.

Lipider: Förhöjda totalkolesterolvärden på 10‑20 % har observerats hos några icke-infekterade frivilliga som erhållit efivarenz. I kliniska prövningar med olika efavirenz-innehållande regimer vid behandling av tidigare obehandlade patienter, ökade totalkolesterol, HDL-kolesterol och triglycerider under en 48 veckors behandling (21‑31 %, 23‑34 % respektive 23‑49 %). Andelen patienter med ett totalkolesterol/HDL-kolesterol förhållande större än 5 var oförändrad. Omfattningen av ändringar i lipidnivåer kan påverkas av faktorer såsom behandlingens längd och andra komponenter i den antiretrovirala regimen.

Cannabinoidtestinteraktion:Efivarenz binder inte till cannabinoidreceptorer. Falskt positiva cannabinoidtestresultat i urin har rapporterats hos icke-infekterade frivilliga som erhöll efavirenz. Falska positiva testresultat har endast observerats med CEDIA DAU Multi-Level THC-analys som används för screening. Detta har ej observerats med andra testade cannabinoidanalysmetoder inkluderande analysmetoder som används för att bekräfta positiva resultat.

d. Pediatrisk population

Biverkningar hos barn var i allmänhet jämförbara med dem som observerades hos vuxna patienter. Utslag rapporterades oftare hos barn (i en klinisk studie inkluderande 57 barn som fick efavirenz under en period om 48 veckor rapporterades utslag hos 46 %) och var oftare av svårare grad hos barn än hos vuxna (allvarliga utslag rapporterades hos 5,3 % av barnen). Profylax med lämplig antihistamin före inledande av behandling med efavirenz hos barn kan övervägas. Även om centralnervösa symtom är svåra för yngre barn att rapportera verkar de vara mindre vanliga hos barn, och var generellt lindriga. I studien med 57 barn upplevde 3,5 % av patienterna centralnervösa symtom av måttlig intensitet, framförallt yrsel. Inget barn hade allvarliga symtom eller behövde avbryta behandlingen på grund av centralnervösa biverkningar.

e. Andra särskilda patientgrupper

Leverenzymer hos hepatit B- eller -C dubbelinfekterade patienter:Långtidsdata från studie 006 visar att 137 patienter behandlade med regimer innehållande efavirenz (behandlingstid i median 68 veckor) och 84 patienter behandlade med kontrollregim (behandlingstid i median 56 veckor), var seropositiva vid screening för hepatit B (ytantigenpositiva) och/eller hepatit C (hepatit C-antikroppspositiva). Bland de dubbelinfekterade patienterna i studie 006 utvecklades förhöjningar av ASAT till mer än fem gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 13 % av de efavirenzbehandlade patienterna och hos 7 % av patienterna i kontrollgruppen, samt förhöjningar av ALAT till mer än fem gånger över den övre gränsen för normalvärdet (ULN) hos 20 % av patienterna i efavirenz-grupperna och 7 % av patienterna i kontrollgruppen. Bland de dubbelinfekterade patienterna avbröt 3 % av patienterna med efavirenzbehandling, samt 2 % av patienterna i kontrollgruppen, studien på grund av störningar i leverfunktionen (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9Överdosering

Några patienter som oavsiktligt tagit 600 mg två gånger dagligen har rapporterat ökade centralnervösa symtom. En patient fick ofrivilliga muskelsammandragningar.

Behandling av överdosering med efavirenz bör bestå av allmänt understödjande åtgärder inkluderande kontroll av vitala tecken och observation av patientens kliniska status. Tillförsel av aktivt kol kan användas för att underlätta avlägsnandet av ej absorberat efavirenz. Det finns ingen specifik antidot mot en överdos av efavirenz. Eftersom efavirenz är höggradigt proteinbundet är det osannolikt att dialys i väsentlig grad avlägsnar signifikanta mängder från blodet.

5FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Icke nukleosider, hämmare av omvänt transkriptas.

ATC-kod: J05AG03

Verkningsmekanism: Efavirenz är en NNRTI av HIV-1. Efavirenz är en icke-kompetitiv hämmare av HIV-1 omvänt transkriptas (RT) och hämmar inte signifikant HIV-2 RT eller cellulära DNA-polymeraser (α, β, γ eller δ).

Antiviral aktivitet: Den koncentration av obundet efavirenz som krävs för 90 till 95 % hämning av vild-typsisolat eller zidovudin-resistenta laboratorieodlade och kliniska isolat in vitro varierade mellan 0,46 till 6,8 nM i lymfoblastoida cell-linjer, perifera mononukleära blodceller (PBMC) och makrofag/monocyt-kulturer.

Resistens: Effekten av efavirenz i cellkulturer mot virala varianter med aminosyra­substitutioner vid position 48, 108, 179, 181 eller 236 i RT eller varianter med aminosyra­substitutioner i proteas var jämförbar med dem som sågs på vild-typstammar. De enstaka substitutioner som ledde till mest uttalad resistens mot efavirenz i cellkultur motsvarar en leucin-till-isoleucin-ändring vid position 100 (L100I, 17- till 22-faldig resistens) och en lysin-till-asparagin vid position 103 (K103N, 18- till 33-faldig resistens). Mer än 100-faldig nedsättning av känslighet observerades hos HIV-varianter som uttryckte K103N förutom andra aminosyrasubstitutioner i RT.

K103N var den oftast observerade RT-substitutionen i virala isolat från patienter som fick en signifikant reboundeffekt av virusmängden under kliniska studier av efavirenz i kombination med indinavir eller zidovudin + lamivudin. Denna mutation observerades hos 90 % av patienterna med virologisk svikt under behandling med efavirenz. Substitutioner vid RT-position 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 eller 225 observerades också, men med lägre frekvens och ofta endast i kombination med K103N. Mönstret för aminosyrasubstitutioner i RT associerade med resistens mot efavirenz var oberoende av andra antivirala läkemedel som användes i kombination med efavirenz.

Korsresistens: Korsresistensprofiler för efavirenz, nevirapin och delavirdin i cellkultur visade att K103N-substitutionen ger förlust av känslighet för alla tre NNRTI. Två av tre delavirdin-resistenta kliniska isolat som undersöktes var korsresistenta mot efavirenz och innehöll K103N-substitutionen. Ett tredje isolat som bar på en substitution vid position 236 av RT var inte korsresistent mot efavirenz.

Virala isolat tagna från PBMC hos patienter i kliniska studier med efavirenz, vilka visade belägg för behandlingssvikt (rebound av virusmängd) utvärderades med avseende på känslighet för NNRTI. Tretton isolat som tidigare karakteriserats som efavirenzresistenta var också resistenta mot nevirapin och delavirdin. Fem av dessa NNRTI-resistenta isolat befanns ha K103N eller en valin-till-isoleucin-substitution vid position 108 (V108I) i RT. Tre av isolaten som testades efter behandlingssvikt med efavirenz var fortsatt känsliga för efavirenz i cellkultur och var också känsliga för nevirapin och delavirdin.

Risken för korsresistens mellan efavirenz och proteashämmare är låg på grund av de olika målenzymerna som är inblandade. Risken för korsresistens mellan efavirenz och NRTI är låg på grund av att de har olika målbindningsställen och olika verkningsmekanismer.

Klinisk effekt

Efavirenz har inte studerats i kontrollerade studier på patienter med avancerad HIV-sjukdom, det vill säga med antal CD4-celler <50 celler/mm³, eller på proteashämmar- eller NNRTI-erfarna patienter. Klinisk erfarenhet av kontrollerade studier på kombinationer inkluderande didanosin eller zalcitabin är begränsad.

Två kontrollerade studier (006 och ACTG 364) med cirka ett års duration med efavirenz i kombination med NRTI och/eller proteashämmare, har visat en reduktion i virusmängd till under detektionsnivå och ökade CD4-lymfocyter hos tidigare obehandlade och hos NRTI-erfarna HIV-infekterade patienter. I 020-studien visades liknande effekt hos NRTI-erfarna patienter under 24 veckor. I dessa studier var dosen av efavirenz 600 mg en gång dagligen; dosen av indinavir var 1 000 mg var 8:e timme i kombination med efavirenz och 800 mg var 8:e timme vid användning utan efavirenz. Dosen av nelfinavir var 750 mg givet tre gånger dagligen. Standarddoser av NRTI givna var 12:e timme användes i samtliga av dessa studier.

Studie 006, en randomiserad, öppen prövning jämförde efivarenz + zidovudin + lamivudin eller efavirenz + indinavir med indinavir + zidovudin + lamivudin hos 1 266 patienter vars kriteria vid studieinträdet var behandlingsnaivitet gällande efavirenz, lamivudin, NNRTI och PI. Medelvärdet för cellnivå vid terapistart var 341 celler/mm³och medelvärdet för HIV-RNA nivåer vid terapistart var 60 250 kopior/ml. Effektdata för studie 006 i en subgrupp bestående av 614 patienter vilka inkluderats i minst 48 veckor visas i tabell 2. I analysen av responsfrekvensen (avbruten behandling är lika med terapisvikt [NC = F]) betraktades patienter som av något skäl utgick ur studien eller som hade en utebliven HIV-RNA-mätning som antingen föregicks eller efterföljdes av en mätning över detekterbar nivå, som om de hade HIV-RNA-nivåer över 50 eller över 400 kopior/ml vid det uteblivna mättillfället.

Tabell 2: Effektdata för studie 006

			Responsfrekvens (NC=Fa) HIV-RNA i plasma		Genomsnittlig förändring av antalet CD4-celler från baseline celler/mm3 (S.E.M.c)
			<400 kopior/ml	<50 kopior/ml
			(95 % C.I.b)	(95 % C.I.b)
Behandlings-regimerd	n		48 veckor	48 veckor	48 veckor
EFV + ZDV + 3TC	202		67 % (60 %, 73 %)	62 % (55 %, 69 %)	187 (11,8)
EFV + IDV	206		54 % (47 %, 61 %)	48 % (41 %, 55 %)	177 (11,3)
IDV + ZDV + 3TC	206		45 % (38 %, 52 %)	40 % (34 %, 47 %)	153 (12,3)

^a NC = F, avbruten behandling = terapisvikt.

^b C.I., konfidensintervall.

^c S.E.M., medelvärdets standardavvikelse.

^d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Långtidsresultat av studie 006 (160 patienter fullgjorde studien med behandlingen EFV+IDV, 196 patienter med EFV+ZDV+3TC och 127 patienter med IDV+ZDV+3TC) vid 168 veckor antyder varaktigt svar vad gäller andelen patienter med HIV-RNA <400 kopior/ml, HIV-RNA <50 kopior/ml och vad gäller genomsnittlig förändring från ingångsvärdet av CD4-cellantal.

Effektdata för studierna ACTG 364 och 020 visas i tabell 3. Till studie ACTG 364 rekryterades 196 patienter som hade behandlats med NRTI men inte med PI eller NNRTI. Till studie 020 rekryterades 327 patienter som hade behandlats med NRTI men inte med PI eller NNRTI. Läkare var tillåtna att ändra sina patienters NRTI-behandling vid påbörjad studie. Responsfrekvensen var högst hos de patienter som bytte till NRTI-behandling.

Tabell 3: Effektdata för studie ACTG 364 och studie 020

				Responsfrekvens (NC = Fa) HIV-RNA i plasma			Genomsnittlig
							förändring av antalet
							CD4-celler vid baseline
	Studienummer/ behandlingsregimerb	n	%	(95 % C.I.c)	%	(95 % C.I.)	celler/mm3	(S.E.M.d)
	Studie ACTG 364		<500 kopior/ml		<50 kopior/ml
	48 veckor
	EFV + NFV + NRTIs	65	70	(59, 82)	---	---	107	(17,9)
	EFV + NRTIs	65	58	(46, 70)	---	---	114	(21,0)
	NFV + NRTIs	66	30	(19, 42)	---	---	94	(13,6)
	Studie 020		<400 kopior/ml		<50 kopior/ml
	24 veckor
	EFV + IDV + NRTIs	157	60	(52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
	IDV + NRTIs	170	51	(43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

^a NC = F, avbruten behandling = terapisvikt.

^b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleosidanalog omvänt transkriptas-hämmare; NFV, nelfinavir.

^c C.I., konfidensintervall för andel av patienter med svar.

^d S.E.M., medelvärdets standardavvikelse.

---, ej utfört.

Pediatrisk population: ACTG 382 är en pågående icke jämförande studie på 57 NRTI-erfarna pediatriska patienter (3‑16 år) för att karakterisera farmakokinetik, antiviral aktivitet och säkerhet av efavirenz i kombination med nelfinavir (20‑30 mg/kg tre gånger dagligen) och en eller flera NRTI. Initialdosen av efavirenz motsvarade en 600 mg-dos (dosen justerad utifrån beräknad kroppsstorlek baserad på vikt). Responsfrekvensen, baserat på NC = F-analyser på andelen patienter som hade plasmanivåer HIV-RNA <400 kopior/ml vid 48 veckor var 60 % (95 % C.I. 47, 72) och 53 % (C.I. 40, 66) baserat på procentandel av patienterna med plasma HIV-RNA <50 kopior/ml. Medelvärdet av antalet CD4-celler ökade med 63 ± 34,5 celler/mm³från basnivån. Varaktigheten av terapisvaret liknade den som setts hos vuxna patienter.

5.2Farmakokinetiska egenskaper

Absorption: Maximal plasmakoncentration för Efavirenz på 1,6‑9,1 µM uppnåddes 5 timmar efter tillförsel av perorala engångsdoser på 100 mg till 1 600 mg till icke-infekterade frivilliga. Dosrelaterade ökningar i C_maxoch AUC sågs för doser upp till 1 600 mg. Ökningarna var mindre än proportionella, vilket tyder på minskad absorption vid högre doser. Tiden till maximal plasmakoncentration (3‑5 timmar) ändrades inte vid multipeldosering och steady-state plasmakoncentrationer uppnåddes inom 6‑7 dagar.

Hos HIV-infekterade patienter var genomsnittlig C_max, genomsnittlig C_minoch genomsnittlig AUC linjära med dagliga doser på 200 mg, 400 mg och 600 mg vid steady-state. Hos 35 patienter som fick efavirenz 600 mg en gång dagligen var den genomsnittliga steady-state C_max12,9 ± 3,7 μM (29 %) [genomsnitt ± S.D. (% C.V.)], steady-state C_min5,6 ± 3,2 μM (57 %), och AUC 184 ± 73 μM·timme (40 %).

Påverkan av föda: hos oinfekterade frivilliga ökade AUC och C_maxefter en engångsdos om 600 mg efavirenz filmdragerade tabletter med 28 % (90 % konfidensintervall: 22–33 %) respektive 79 % (90 % konfidensintervall: 58–102 %), då den gavs med en måltid med hög fetthalt, jämfört med under fasta (se avsnitt 4.4).

Distribution: Efavirenz är höggradigt bundet (cirka 99,5‑99,75 %) till humana plasmaproteiner, företrädesvis albumin. Hos HIV-1-infekterade patienter (n = 9) som fick efavirenz 200 till 600 mg en gång dagligen i minst en månad var koncentrationen i cerebrospinalvätskan mellan 0,26 och 1,19 % (genomsnitt 0,69 %) av motsvarande plasmakoncentration. Detta förhållande är ungefär 3-falt högre än den icke proteinbundna (fria) fraktionen av efavirenz i plasma.

Biotransformation:Studier på människa och in vitro med humana levermikrosomer har visat att efavirenz huvudsakligen metaboliseras av cytokrom P450-systemet till hydroxylerade metaboliter med efterföljande glukuronidering av dessa hydroxylerade metaboliter. Dessa metaboliter är så gott som inaktiva mot HIV-1. In vitro-studierna tyder på att CYP3A4 och CYP2B6 är de isoenzymer som huvudsakligen står för efavirenzmetabolismen, och att efavirenz hämmar P450-isoenzymerna 2C9, 2C19 och 3A4. I in vitro-studier hämmade efavirenz inte CYP2E1 och hämmade CYP2D6 och CYP1A2 endast vid koncentrationer väl över dem som erhölls kliniskt.

Efavirenz plasmakoncentration kan öka hos patienter med homozygot G516T, den genetiska varianten av isoenzym CYP2B6. Den kliniska innebörden av ett sådant samband är okänd. Risken för en ökad frekvens samt allvarlighetsgrad av efavirenzrelaterade biverkningar kan dock inte uteslutas.

Efavirenz har visat sig inducera P450-enzymer, resulterande i induktion av dess egen metabolism. Hos icke-infekterade frivilliga resulterade multipla doser på 200–400 mg dagligen i 10 dagar i en lägre ackumulering än den förväntade (22‑42 % lägre) och en kortare terminal halveringstid jämfört med en engångsdos (se nedan).

Eliminering: Efavirenz har en relativt lång terminal halveringstid på åtminstone 52 timmar efter engångsdoser och 40‑55 timmar efter multipla doser. Cirka 14‑34 % av en radiomärkt dos av efavirenz återfanns i urinen och mindre än 1 % av dosen utsöndrades i urinen som oförändrat efavirenz.

Nedsatt leverfunktion: I en engångsdosstudie fördubblades halveringstiden hos den enda patienten med kraftig nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C), vilket tyder på möjligheten av en mycket högre ackumuleringsgrad. En flerdosstudie visade ingen signifikant effekt på farmakokinetiken för efavirenz hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass A) jämfört med kontrollgruppen. Det fanns inte tillräckliga data för att kunna bestämma om måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B eller C) påverkar farmakokinetiken för efavirenz.

Kön, ras, äldre: Trots att begränsade data tyder på att kvinnor, liksom patienter från Asien och Stillahavs -området, kan exponeras i högre grad för efavirenz, verkar toleransen inte vara lägre för efavirenz. Farmakokinetiska studier har inte gjorts på äldre.

Pediatrisk population

Hos 49 pediatriska patienter som erhållit motsvarande en dos om 600 mg av efavirenz (dosen justerad utifrån beräknad kroppsstorlek baserad på vikt), var steady-state C_max14,1 μM, steady-state C_min5,6 μM och AUC 216 μM·timme. Farmakokinetiken för efavirenz hos pediatriska patienter var jämförbar med den hos vuxna.

5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

Efavirenz var inte mutagent eller klastogent i konventionella gentoxicitetsstudier.

Efavirenz inducerade fetala resorptioner hos råttor. Missbildningar observerades hos 3 av 20 foster/nyfödda från efavirenzbehandlade cynomolgusapor som gavs doser som resulterade i plasmakoncentrationer av efavirenz jämförbara med de som erhållits hos människa. Anencefali och unilateral anoftalmi med sekundär förstoring av tungan observerades hos ett foster, mikrooftalmi hos ett annat foster och kluven gom hos ett tredje foster. Inga missbildningar observerades hos foster från efavirenzbehandlade råttor och kaniner.

Biliär hyperplasi observerades hos cynomolgusapor som gavs efavirenz i ≥ 1 år vid en dos som resulterade i genomsnittliga AUC-värden cirka 2-faldigt högre än hos människa som givits den rekommenderade dosen. Den biliära hyperplasin tillbakabildades när medicineringen upphörde. Biliär fibros har observerats hos råttor. Kortvariga krampanfall observerades hos några apor som fick efavirenz i ≥ 1 år vid doser som gav AUC-värden i plasma 4‑13-faldigt högre än de hos människa som givits den rekommenderade dosen (se avsnitt 4.4 och 4.8).

Karcinogenicitetsstudier visade en ökad incidens av lever- och lungtumörer hos honmöss men inte hos hanmöss. Mekanismen bakom tumörbildning och den potentiella relevansen för människa är okänd.

Karcinogenicitetsstudier hos hanmöss, han- och honråttor var negativa. Då den karcinogena potentialen hos människa är okänd, antyder dessa data på att den kliniska nyttan av efavirenz uppväger den potentiella karcinogena risken för människa.

6FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Kroskarmellosnatrium

Mikrokristallin cellulosa

Natriumlaurilsulfat

Hydroxipropylcellulosa

Laktosmonohydrat

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Hypromellos (E464)

Kinolingult aluminiumlack (E104)

Titandioxid (E171)

Makrogol

Röd järnoxid (E172)

6.2Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3Hållbarhet

2 år.

Burkar: Efter första öppnandet: 2 månader.

6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5Förpackningstyp och innehåll

• HDPE-burkar med barnskyddande polypropenlock, förseglade och innehållande en förpackning kiselgel.

• Vita ogenomskinliga PVC/Aclar/Al-blister

Förpackningsstorlekar:

• Burk: 30, 90 (3x30) eller 120 (4x30) filmdragerade tabletter.

• Blisterförpackning: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 eller 120 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 Köpenhamn S
Danmark

8NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

47533

9DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2013-09-05/

10DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2013-09-05