Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Teva

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva 200 mg/245 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En filmdragerad tablett innehåller 200 mg emtricitabin och 245 mg tenofovirdisoproxil (motsvarande 291,22 mg tenofovirdisoproxilfosfat eller 136 mg tenofovir).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. är näst intill natriumfritt.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Grön till ljusgrön, oval, filmdragerad tablett med de ungefärliga dimensionerna 18 x 10 mm, präglad på ena sidan med ”E T” och slät på andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva är en fast doskombination av emtricitabin och tenofovirdisoproxilfosfat. Det är vid antiretroviral kombinationsterapi avsett för behandling av hiv-1-infekterade vuxna i åldern 18 år och äldre.

Det kliniska värdet av kombinationen emtricitabin och tenofovirdisoproxil som antiretroviral behandling bygger uteslutande på studier av patienter som inte behandlats tidigare (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Terapi bör initieras av läkare med erfarenhet av behandling av hiv-infektion.

Dosering

Vuxna: Rekommenderad dos av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva är en tablett som tas oralt en gång dagligen. För att optimera absorptionen av tenofovir bör Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva tas tillsammans med föda. Även en lätt måltid förbättrar absorptionen av tenofovir från kombinationstabletten (se avsnitt 5.2).

Om det är indicerat att sätta ut ett av innehållsämnena i Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva eller om det blir nödvändigt att justera dosen finns det separata beredningar av emtricitabin och tenofovirdisoproxil att tillgå. Se produktresumén för dessa läkemedel.

Om en patient missar en dos av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva inom 12 timmar efter den tidpunkt då den vanligtvis tas, skall patienten ta Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva tillsammans med föda så snart som möjligt och fortsätta enligt det normala doseringsschemat. Om en patient missar en dos av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva med mer än 12 timmar och det snart är dags att ta nästa dos, skall patienten inte ta den missade dosen utan bara fortsätta enligt det vanliga doseringsschemat.

Om patienten kräks inom 1 timme efter att ha tagit Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva, skall en ny tablett tas. Om patienten kräks efter mer än 1 timme efter att ha tagit Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva behöver han/hon inte ta ännu en dos.

Särskilda populationer

Äldre: Data saknas för att ge en dosrekommendation för patienter över 65 år. Sannolikt krävs inte någon justering av den rekommenderade dagliga dosen hos vuxna, såvida inte njurinsufficiens föreligger.

Njurfunktionsnedsättning: Emtricitabin och tenofovir elimineras genom renal utsöndring och exponeringen för emtricitabin och tenofovir ökar hos patienter med renal dysfunktion. Det finns begränsade data om emtricitabins och tenofovirdisoproxils säkerhet och effekt hos patienter med måttligt och svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min) och långsiktiga säkerhetsdata har inte utvärderats för lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50-80 ml/min). Hos patienter med nedsatt njurfunktion skall därför Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva endast användas om den potentiella fördelen med behandlingen anses väga tyngre än den potentiella risken. Patienter med nedsatt njurfunktion kan behöva tätare kontroll av njurfunktionen (se avsnitt 4.4). Dosintervalljusteringar rekommenderas för patienter med kreatininclearance mellan 30 och 49 ml/min. Dessa dosjusteringar har inte bekräftats i kliniska studier och det kliniska behandlingssvaret skall övervakas noggrant hos dessa patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Lätt njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 50-80 ml/min): Begränsade data från kliniska studier stödjer dosering en gång om dagen av emtricitabin och tenofovir till patienter med lätt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Måttlig njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance 30-49 ml/min): Administrering av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva var 48:e timme rekommenderas baserat på modulering av farmakokinetiska singeldos-data för emtricitabin och tenofovirdisoproxil hos icke hiv-infekterade försökspersoner med varierande grad av njurfunktionsnedsättning (se avsnitt 4.4).

Svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance < 30 ml/min) och hemodialyspatienter: Emtricitabin och tenofovirdisoproxil rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) och inte till patienter som behöver hemodialys eftersom lämpliga dosminskningar inte kan göras med kombinationstabletten.

Nedsatt leverfunktion: Farmakokinetiken för emtricitabin och kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Tenofovirs farmakokinetik har studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion och hos dessa patienter krävs ingen dosjustering av tenofovirdisoproxil. Det är dock osannolikt att dosjusteringar av Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kan komma att krävas hos patienter med nedsatt leverfunktion med tanke på emtricitabins minimala levermetabolism och renala utsöndringsväg (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Om behandlingen med Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva sätts ut hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion, skall dessa patienter övervakas noggrant avseende exacerbation av hepatit (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population: Säkerhet och effekt för Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva för barn under 18 års ålder har inte fastställts (se avsnitt 5.2).

Administreringssätt

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva tabletter skall tas en gång dagligen, oralt tillsammans med föda.

Hos patienter som har svårt för att svälja kan Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva lösas i ca 100 ml vatten, apelsinjuice eller druvjuice, som tas omedelbart.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Samtidig administrering av andra läkemedel

Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil skall inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller emtricitabin, tenofovirdisoproxil eller andra cytidinanaloger såsom lamivudin (se avsnitt 4.5). Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil skall inte ges samtidigt med adefovirdipivoxil.

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin: Rekommenderas inte. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40-60 %, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5). Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin i en daglig dos på 400 mg har associerats med en signifikant sänkning av CD4-celltalet, möjligen beroende på en intracellulär interaktion som ökar mängden fosforylerat (dvs. aktivt) didanosin. En sänkt dos på 250 mg didanosin given samtidigt med tenofovirdisoproxil har associerats med rapporter om höga frekvenser av virologisk terapisvikt för flera testade kombinationer.

Trippelbehandling med nukleosider

Man har rapporterat en hög frekvens av virologisk terapisvikt och även resistensutveckling, i tidiga stadier, när tenofovirdisoproxil kombinerats med lamivudin och abakavir eller med lamivudin och didanosin, givet en gång dagligen. Det finns en nära strukturell likhet mellan lamivudin och emtricitabin samt likheter i farmakokinetiken och farmakodynamiken för dessa två medel. Därför kan samma problem observeras om kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil administreras tillsammans med en tredje nukleosidanalog.

Opportunistiska infektioner

Patienter som får kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil eller någon annan antiretroviral terapi kan fortsätta att utveckla opportunistiska infektioner och andra komplikationer till en hiv-infektion. Därför skall dessa patienter kvarstå under noggrann klinisk observation av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hiv-relaterade sjukdomar.

Överföring av hiv

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

Nedsatt njurfunktion

Emtricitabin och tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna genom en kombination av glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Njursvikt, nedsatt njurfunktion, förhöjt kreatinin, hypofosfatemi och proximal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) har rapporterats vid användning av tenofovirdisoproxil i klinisk praxis (se avsnitt 4.8).

Det rekommenderas att kreatininclearance beräknas för alla patienter innan behandling med kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil sätts in och att njurfunktionen (kreatininclearance och serumfosfat) kontrolleras efter två till fyra veckors behandling, efter tre månaders behandling och därefter var tredje till var sjätte månad hos patienter utan renala riskfaktorer. Hos patienter som löper risk att utveckla nedsatt njurfunktion krävs tätare kontroll av njurfunktionen.

Patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 ml/min), inklusive hemodialyspatienter: Renal säkerhet för kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil har endast studerats i mycket begränsad utsträckning hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 80 ml/min). Dosintervalljusteringar rekommenderas för patienter med kreatininclearance 30-49 ml/min (se avsnitt 4.2). Begränsade data från kliniska studier tyder på att det förlängda dosintervallet inte är optimalt och kan leda till ökad toxicitet och möjligen inadekvat svar. Vidare, i en liten klinisk studie hade en delgrupp med patienter med kreatininclearance mellan 50 och 60 ml/min, som fick tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin var 24:e timme, en 2–4 gånger högre exponering för tenofovir och försämrad njurfunktion (se avsnitt 5.2). Därför måste en noggrann bedömning av fördel och risk göras när kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil används hos patienter med kreatininclearance < 60 ml/min och njurfunktionen skall övervakas noggrant. Dessutom bör det kliniska behandlingssvaret övervakas noggrant hos patienter som får kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil med förlängt dosintervall. Användning av kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil rekommenderas inte till patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) och inte till patienter som behöver hemodialys eftersom lämpliga dosminskningar inte kan göras med kombinationstabletten (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Om serumfosfatvärdet är < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) eller om kreatininclearance minskat till < 50 ml/min hos patienter som får kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil, bör njurfunktionen utvärderas på nytt inom en vecka, liksom mätning av blodglukos, blodkalium och uringlukos (se avsnitt 4.8, proximal tubulopati). Man bör också överväga att avbryta behandling med kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil hos patienter med kreatininclearancesänkning till < 50 ml/min eller serumfosfatsänkning till < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Man bör också överväga att avbryta behandlingen med kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil vid fortskridande försämring av njurfunktionen när ingen annan orsak har identifierats.

Användning av kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel (se avsnitt 4.5). Om samtidig behandling med kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil och nefrotoxiska medel inte kan undvikas, bör njurfunktionen övervakas varje vecka.

Fall av akut njursvikt efter insättande av hög dos eller flera icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID) har rapporterats hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxil och som har riskfaktorer för renal dysfunktion. Om kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil administreras samtidigt med ett NSAID bör njurfunktionen övervakas på ett adekvat sätt.

En högre risk för nedsatt njurfunktion har rapporterats hos patienter som får tenofovirdisoproxil i kombination med en ritonavir- eller kobicistatboostrad proteashämmare. Noggrann övervakning av njurfunktionen krävs hos dessa patienter (se avsnitt 4.5). Hos patienter med renala riskfaktorer bör samtidig administrering av tenofovirdisoproxil med en boostrad proteashämmare utvärderas omsorgsfullt.

Patienter med hiv-1 som har stammar med mutationer

Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil bör undvikas hos antiretroviralt behandlade patienter med hiv-1 som har stammar med K65R-mutationen (se avsnitt 5.1).

Effekter på skelettet

I en 144-veckors kontrollerad klinisk studie, som jämförde tenofovirdisoproxil med stavudin i kombination med lamivudin och efavirenz hos patienter som tidigare inte behandlats med antiretrovirala medel, observerades små minskningar av skelettets mineraltäthet i höften och i ryggraden i båda behandlingsgrupperna. Minskningarna av mineraltätheten i ryggraden och förändringarna i benbiomarkörer från baseline var signifikant större vid vecka 144 hos den grupp som fick tenofovirdisoproxil. Minskningarna av skelettets mineraltäthet i höften var signifikant större i den här gruppen fram till vecka 96. Under de 144 veckorna förelåg emellertid ingen ökad risk för frakturer och inga tecken på kliniskt relevanta skelettabnormiteter.

I andra studier (prospektiva och tvärstudier) förekom de mest uttalade minskningarna av BMD hos patienter som behandlats med tenofovirdisoproxil som en del av en regim som innehöll en boostrad proteashämmare. Alternativa behandlingsregimer ska övervägas för patienter med osteoporos och hög risk för frakturer.

Skelettabnormiteter (som i sällsynta fall bidrar till frakturer) kan vara associerade med proximal renal tubulopati (se avsnitt 4.8). Om skelettabnormitet misstänks bör lämplig specialist konsulteras.

Patienter med samtidig infektion med hiv och hepatit B- eller C-virus

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral terapi löper ökad risk för svåra och potentiellt dödliga leverbiverkningar.

Läkare skall konsultera aktuella riktlinjer för hiv-behandling för optimal behandling av hiv-infektion hos patienter med samtidig infektion med hepatit B-virus (HBV).

Om patienten får samtidig antiviral terapi för hepatit B eller C, se produktresumén för dessa läkemedel.

Säkerhet och effekt för kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil vid behandling av kronisk HBV-infektion har inte fastställts. I farmakodynamiska studier har man visat att emtricitabin och tenofovir, var för sig och i kombination, är aktiva mot HBV (se avsnitt 5.1). Begränsad klinisk erfarenhet tyder på att emtricitabin och tenofovirdisoproxil har anti-HBV-aktivitet när de används i antiretroviral kombinationsterapi för behandling av hiv-infektion.

Utsättande av behandling med kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion kan vara associerad med svåra akuta exacerbationer av hepatit. Patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion som avbryter behandling med kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil skall övervakas noggrant med både kliniska och laboratoriemässiga kontroller under kommande månader efter avslutad behandling. Vid behov kan det vara motiverat att återuppta hepatit B-behandling. Hos patienter med framskriden leversjukdom eller cirros rekommenderas inte utsättande av behandling eftersom hepatitexacerbation efter behandling kan leda till leverdekompensation.

Leversjukdom

Säkerhet och effekt för kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil hos patienter med signifikanta underliggande leversjukdomar har inte fastställts. Farmakokinetiken för kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil och emtricitabin har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Tenofovirs farmakokinetik har studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion och hos dessa patienter krävs ingen dosjustering. Det är dock osannolikt att dosjusteringar av kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil kan komma att krävas hos patienter med nedsatt leverfunktion med tanke på emtricitabins minimala levermetabolism och renala utsöndringsväg (se avsnitt 5.2).

Hos patienter med tidigare leverdysfunktion, inklusive kronisk aktiv hepatit, finns en ökad frekvens av störningar i leverfunktionen under antiretroviral kombinationsterapi (CART) och dessa patienter bör övervakas på sedvanligt sätt. Vid tecken på förvärrad leversjukdom hos dessa patienter måste uppehåll eller utsättande av behandlingen övervägas.

Vikt och metabola parametrar

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade riktlinjer för hiv-behandling. Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt.

Mitokondriell dysfunktion

Nukleosid- och nukleotidanaloger har in vitro och in vivo visats orsaka varierande grad av mitokondrieskada. Man har rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hiv-negativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger in utero och/eller postnatalt. De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni) och metabola rubbningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar är ofta övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats (ökad tonus, kramper, onormalt beteende). Om dessa neurologiska rubbningar är övergående eller permanenta är för närvarande okänt. Alla barn som in utero exponerats för nukleosid- eller nukleotidanaloger, även hiv-negativa barn, bör följas upp kliniskt och laboratoriemässigt, och bör noggrant utredas med avseende på mitokondriell dysfunktion om relevanta tecken eller symtom uppträder. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra överföring av hiv-infektion från mor till barn.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärra symtom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande av CART. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis jirovecii-pneumoni. Varje symtom på inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats vid immunreaktivering; dock har tid till tillslag varierat och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart.

hiv-infekterade patienter med samtidig infektion med hepatit B-virus kan vid insättande av antiretroviral terapi drabbas av akuta exacerbationer av hepatit associerade med immunreaktiveringssyndrom.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hiv-sjukdom och/eller långvarig exponering för CART. Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Äldre

Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil.

Natrium

Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per tablett, d.v.s. är näst intill ”natriumfritt”.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Eftersom kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil innehåller emtricitabin och tenofovirdisoproxil, kan interaktioner som setts med dessa läkemedel också inträffa med kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Emtricitabins och tenofovirs farmakokinetik vid steady-state påverkades inte när emtricitabin och tenofovirdisoproxil administrerades tillsammans jämfört med när respektive läkemedel doserades ensamt.

In vitro och kliniska farmakokinetiska interaktionsstudier har visat att potentialen för CYP450-förmedlade interaktioner mellan emtricitabin respektive tenofovirdisoproxil och andra läkemedel är låg.

Samtidig användning rekommenderas inte

På grund av likheter med emtricitabin, ska kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxilinte ges tillsammans med andra cytidinanaloger, såsom lamivudin (se avsnitt 4.4).

Som en fast kombination skall kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil inte ges samtidigt med andra läkemedel som innehåller något av dessa innehållsämnen, emtricitabin eller tenofovirdisoproxil.

Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxilskall inte ges samtidigt med adefovirdipivoxil.

Didanosin: Samtidig administrering av kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och tabell 1).

Läkemedel som elimineras via njurarna:Eftersom emtricitabin och tenofovir elimineras främst via njurarna kan samtidig administrering av kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil och läkemedel som sätter ned njurfunktionen eller konkurrerar om aktiv tubulär sekretion (t.ex. cidofovir) höja serumkoncentrationerna av emtricitabin, tenofovir och/eller de samtidigt administrerade läkemedlen.

Användning av kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil bör undvikas vid samtidig eller nyligen genomförd behandling med något nefrotoxiskt läkemedel. Några exempel inkluderar men är inte begränsade till aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir och interleukin-2 (se avsnitt 4.4).

Övriga interaktioner

Interaktioner mellan komponenterna i kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil och proteashämmare och omvända transkriptashämmare av nukleosidtyp visas i tabell 1 nedan (ökning visas som ”↑”, minskning som ”↓”, oförändrat som ”↔”, två gånger dagligen som ”b.i.d.” och en gång dagligen som ”q.d.”). Om data finns tillgängligt för 90 %-igt konfidensintervall visas det inom parantes.

Tabell 1: Interaktioner mellan de enskilda komponenterna i kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil och andra läkemedel

Läkemedel uppdelade efter behandlingsområde	Påverkan på läkemedels-koncentrationer Genomsnittlig procentuell förändring i AUC, C_max, C_min med 90 %-igt konfidensintervall, om tillgängligt (mekanism)	Rekommendation avseende samtidig administrering med kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil (emtricitabin 200 mg, tenofovirdisoproxil 245 mg)
INFEKTIONSLÄKEMEDEL
Antiretrovirala läkemedel
Proteashämmare
Atazanavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 till ↓ 3) C_max: ↓ 28 % (↓ 50 till ↑ 5) C_min: ↓ 26 % (↓ 46 till ↑ 10) Tenofovir: AUC: ↑ 37 % C_max: ↑ 34 % C_min: ↑ 29 %	Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir kan förstärka tenofovirassocierade biverkningar, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen skall övervakas noggrant (se avsnitt 4.4).
Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin	Interaktionen har inte studerats.
Darunavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Darunavir: AUC: ↔ C_min: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 22 % C_min: ↑ 37 %	Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir kan förstärka tenofovirassocierade biverkningar, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen skall övervakas noggrant (se avsnitt 4.4).
Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin	Interaktionen har inte studerats.
Lopinavir/Ritonavir/ Tenofovirdisoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)	Lopinavir/Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 32 % (↑ 25 till ↑ 38) C_max: ↔ C_min: ↑ 51 % (↑ 37 till ↑ 66)	Ingen dosjustering rekommenderas. Den ökade exponeringen för tenofovir kan förstärka tenofovirassocierade biverkningar, inklusive störningar i njurfunktionen. Njurfunktionen skall övervakas noggrant (se avsnitt 4.4).
Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin	Interaktionen har inte studerats.
NRTIer
Didanosin/ Tenofovirdisoproxil	Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40-60 %, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar. Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats. Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin i en daglig dos på 400 mg har associerats med en signifikant sänkning av CD4-celltalet, möjligen beroende på en intracellulär interaktion som ökar mängden fosforylerat (dvs. aktivt) didanosin. En sänkt dos på 250 mg didanosin given samtidigt med tenofovirdisoproxil har associerats med rapporter om höga frekvenser av virologisk terapisvikt för flera testade kombinationer för behandling av hiv-1-infektion.	Samtidig administrering av kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
Didanosin/Emtricitabin	Interaktionen har inte studerats.

Studier utförda med andra läkemedel

Emtricitabin: In vitro hämmade inte emtricitabin metabolismen förmedlad av någon av följande humana isoformer av CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 och 3A4. Emtricitabin hämmade inte det enzym som ansvarar för glukuronidering.

Det finns inga kliniskt betydelsefulla farmakokinetiska interaktioner när emtricitabin administreras samtidigt med indinavir, zidovudin, stavudin eller famciklovir.

Tenofovirdisoproxil:Samtidig administrering av lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir eller saquinavir (ritonavirboostrat), metadon, ribavirin, rifampicin, adefovirdipivoxil eller det hormonella antikonceptionsmedlet norgestimat/etinylöstradiol med tenofovirdisoproxil ledde inte till någon kliniskt betydelsefull farmakokinetisk interaktion.

Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil: Samtidig administrering av takrolimus med kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil resulterade inte i någon kliniskt betydelsefull farmakokinetisk interaktion.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

En måttlig mängd data från gravida kvinnor (mellan 300-1 000 graviditeter) tyder inte på några missbildningar eller foster/neonatal toxicitet associerad med emtricitabin och tenofovirdisoproxil. Djurstudier med emtricitabin och tenofovirdisoproxil tyder inte på reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Användning av kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil kan därför övervägas under graviditet om det är nödvändigt.

Amning

Det har visats att emtricitabin och tenofovir utsöndras i bröstmjölk. Det finns otillräcklig information angående effekterna av emtricitabin och tenofovir på nyfödda/spädbarn. Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil ska därför inte användas under amning.

Generellt sett, bör hiv-infekterade kvinnor enligt rekommendation inte under några omständigheter amma sina spädbarn för att undvika överföring av hiv till barnet.

Fertilitet

Inga humandata om effekten av kombinationen av emtricitabin och tenofovir finns tillgängliga. Djurstudier tyder inte på skadliga effekter av emtricitabin eller tenofovirdisoproxil på fertiliteten.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier av effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Patienterna bör dock informeras om att yrsel har rapporterats under behandling både med emtricitabin och tenofovirdisoproxil.

4.8 Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofil

De oftast rapporterade biverkningar med möjligt eller troligt samband med emtricitabin och/eller tenofovirdisoproxil var illamående (12 %) och diarré (7 %) i en öppen randomiserad klinisk studie (GS-01-934), se avsnitt 5.1. Säkerhetsprofilen för emtricitabin och tenofovirdisoproxil i denna studie överensstämde med tidigare erfarenheter av de enskilda innehållsämnena när dessa vart och ett för sig gavs med andra antiretrovirala medel.

Hos patienter som behandlas med tenofovirdisoproxil har sällsynta fall av nedsatt njurfunktion, njursvikt och proximal renal tubulopati (inklusive Fanconis syndrom) som ibland leder till skelettabnormiteter (som i sällsynta fall bidrar till frakturer) rapporterats. Övervakning av njurfunktionen rekommenderas för patienter som får kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.4).

Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte eftersom den resulterar i en ökad risk för biverkningar (se avsnitt 4.5). Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Biverkningar med åtminstone möjligt samband med behandling med innehållsämnena i kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil från kliniska prövningar och erfarenheten efter introduktion på marknaden redovisas i tabell 2 nedan för varje organsystem och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Frekvenserna definieras som mycket vanliga (≥ 1/10), vanliga (≥ 1/100, < 1/10), mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100) eller sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000).

Tabell 2: Sammanfattning i tabellform av biverkningar associerade med de enskilda innehållsämnena i kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil baserad på kliniska studier och erfarenhet efter introduktion på marknaden

Frekvens	Emtricitabin	Tenofovirdisoproxil
Blodet och lymfsystemet:
Vanliga:	neutropeni
Mindre vanliga:	anemi²
Immunsystemet:
Vanliga:	allergiska reaktioner
Metabolism och nutrition:
Mycket vanliga:		hypofosfatemi¹
Vanliga:	hyperglykemi, hypertriglyceridemi
Mindre vanliga:		hypokalemi¹
Sällsynta:		laktacidos
Psykiska störningar:
Vanliga:	insomni, onormala drömmar
Centrala och perifera nervsystemet:
Mycket vanliga:	huvudvärk	yrsel
Vanliga:	yrsel	huvudvärk
Magtarmkanalen:
Mycket vanliga:	diarré, illamående	diarré, kräkningar, illamående
Vanliga:	förhöjt amylas inklusive förhöjt pankreasamylas, förhöjt serumlipas, kräkningar, buksmärta, dyspepsi	buksmärta, uppsvälld buk, flatulens
Mindre vanliga:		pankreatit
Lever och gallvägar:
Vanliga:	förhöjt serumaspartatamino-transferas (ASAT) och/eller förhöjt serumalaninamino-transferas (ALAT), hyperbilirubinemi	förhöjda transaminaser
Sällsynta:		leversteatos, hepatit
Hud och subkutan vävnad:
Mycket vanliga:		urtikaria
Vanliga:	vesikulobullösa hudutslag, pustulösa hudutslag, makulopapulösa hudutslag, hudutslag, pruritus, urtikaria, missfärgning av huden (ökad pigmentering)²
Mindre vanliga:	angioödem³
Sällsynta:		angioödem
Muskuloskeletala systemet och bindväv:
Mycket vanliga:	förhöjt kreatinkinas
Mindre vanliga:		rabdomyolys¹, muskelsvaghet¹
Sällsynta:		osteomalaci (manifesterad som skelettsmärta och som i sällsynta fall bidrar till frakturer)^1,3, myopati¹
Njurar och urinvägar:
Mindre vanliga:		förhöjt kreatinin, proteinuri
Sällsynta:		njursvikt (akut och kronisk), akut tubulär nekros, proximal renal tubulopati inklusive Fanconis syndrom, nefrit (inklusive akut interstitiell nefrit)³, nefrogen diabetes insipidus
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället:
Mycket vanliga:		asteni
Vanliga:	smärta, asteni

¹Denna biverkning kan förekomma som en följd av proximal renal tubulopati. Den anses inte ha något orsakssamband med tenofovirdisoproxil i frånvaro av detta tillstånd.

²Anemi var vanligt och missfärgning av huden (ökad pigmentering) var mycket vanligt när emtricitabin gavs till pediatriska patienter.

³Denna biverkning identifierades genom säkerhetsuppföljning efter introduktionen på marknaden men observerades inte i randomiserade, kontrollerade kliniska studier med emtricitabin på vuxna eller pediatriska patienter med hiv eller i randomiserade kontrollerade kliniska studier med tenofovirdisoproxil eller programmet för utökad tillgång till tenofovirdisoproxil. Frekvenskategorin bedömdes utgående från en statistisk beräkning baserad på det totala antalet patienter som exponerats för emtricitabin i randomiserade kontrollerade kliniska studier (n = 1 563) eller tenofovirdisoproxil i randomiserade kontrollerade kliniska studier och programmet för utökad tillgång (n = 7 319).

Beskrivning av valda biverkningar

Nedsatt njurfunktion: Eftersom kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil kan orsaka njurskada rekommenderas övervakning av njurfunktionen (se avsnitt 4.4 och 4.8). Proximal renal tubulopati läker ut eller förbättras efter utsättande av tenofovirdisoproxil. Hos vissa patienter gick emellertid inte sänkningar av kreatininclearance tillbaka helt trots utsättande av tenofovirdisoproxil. Patienter som löper risk för nedsatt njurfunktion (t.ex. patienter med renala riskfaktorer vid baslinjen, framskriden hiv-sjukdom, eller patienter som samtidigt får nefrotoxiska läkemedel) löper ökad risk för ofullständig återhämtning av njurfunktionen trots utsättande av tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.4).

Interaktion med didanosin: Samtidig administrering av tenofovirdisoproxil och didanosin rekommenderas inte eftersom den resulterar i att den systemiska exponeringen för didanosin ökar med 40-60 %, vilket kan öka risken för didanosinrelaterade biverkningar (se avsnitt 4.5). Sällsynta fall av pankreatit och laktacidos, ibland dödliga, har rapporterats.

Metabola parametrar: Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral behandling (se avsnitt 4.4).

Immunreaktiveringssyndrom: Hos hiv-infekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av CART, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna tillstånd (som Graves sjukdom) har också rapporterats, dock har tid till tillslag varierat, och dessa händelser kan inträffa flera månader efter behandlingsstart (se avsnitt 4.4).

Osteonekros: Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden hiv-sjukdom eller långvarig exponering för CART. Frekvensen av detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Otillräckliga data avseende säkerhet finns tillgängliga för barn under 18 års ålder. Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil rekommenderas inte till denna population (se avsnitt 4.2).

Andra särskilda populationer

Äldre: Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil har inte studerats hos patienter över 65 år. Det är mer sannolikt att äldre patienter har nedsatt njurfunktion, och försiktighet bör därför iakttas vid behandling av äldre patienter med kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion: Eftersom tenofovirdisoproxil kan orsaka njurtoxicitet rekommenderas noggrann övervakning av njurfunktionen hos alla patienter med nedsatt njurfunktion som behandlas med kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil (se avsnitt 4.2, 4.4 och 5.2).

Patienter med samtidig hiv- och HBV- eller HCV-infektion: Endast ett begränsat antal patienter var samtidigt infekterade med HBV (n=13) eller HCV (n=26) i studie GS-01-934. Biverkningsprofilen för emtricitabin och tenofovirdisoproxil hos patienter som samtidigt är infekterade med HBV eller HCV liknade den som har observerats hos hiv-infekterade patienter utan samtidig HBV/HCV-infektion. Som väntat i denna patientpopulation inträffade dock förhöjt ASAT och ALAT oftare än i den allmänna hiv-infekterade populationen.

Exacerbationer av hepatit efter utsättande av behandling: Hos patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion har kliniska och laboratoriemässiga tecken på hepatit uppträtt efter utsättande av behandling (se avsnitt 4.4).

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Om överdosering inträffar måste man övervaka patienten vad gäller tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8) och tillämpa understödjande standardbehandling efter behov.

Upp till 30 % av emtricitabindosen och cirka 10 % av tenofovirdosen kan elimineras med hemodialys. Det är inte känt om emtricitabin eller tenofovir kan elimineras med peritonealdialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel för systemiskt bruk; virushämmande medel mot hiv-infektioner, kombinationer. ATC-kod: J05AR03

Verkningsmekanism och farmakodynamisk effekt

Emtricitabin är en nukleosidanalog av cytidin. Tenofovirdisoproxil omvandlas in vivo till tenofovir, som är en nukleosidmonofosfat-(nukleotid)-analog av adenosinmonofosfat. Både emtricitabin och tenofovir har aktivitet som är specifik för humant immunbristvirus (hiv-1 och hiv-2) och hepatit B-virus.

Emtricitabin och tenofovir fosforyleras av cellulära enzymer för att bilda emtricitabintrifosfat respektive tenofovirdifosfat. Studier in vitro har visat att både emtricitabin och tenofovir kan fosforyleras helt när de kombineras i celler. Emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat hämmar hiv-1-omvänt transkriptas kompetitivt, vilket resulterar i DNA-kedjeavbrott.

Både emtricitabintrifosfat och tenofovirdifosfat är svaga hämmare av DNA-polymeraserna hos däggdjur och det förelåg inga tecken på mitokondrietoxicitet in vitro eller in vivo.

Antiviral aktivitet in vitro: Synergistisk antiviral aktivitet observerades med kombinationen av emtricitabin och tenofovir in vitro. Additiva till synergistiska effekter observerades i kombinationsstudier med proteashämmare och med hämmare av hiv-omvänt transkriptas (nukleosid- och icke-nukleosidanaloger).

Resistens: Resistens har observerats in vitro och hos vissa hiv-1-infekterade patienter till följd av att M184V/I-mutationen utvecklas med emtricitabin eller K65R-mutationen utvecklas med tenofovir. Emtricitabinresistenta virus med M184V/I-mutationen var korsresistenta mot lamivudin, men behöll känslighet för didanosin, stavudin, tenofovir och zidovudin. K65R-mutationen kan även selekteras av abakavir och didanosin, och resulterar i reducerad känslighet för dessa medel samt för lamivudin, emtricitabin och tenofovir. Tenofovirdisoproxil bör undvikas hos patienter med hiv-1 som har stammar med K65R-mutationen. Dessutom har en K70E-substitution i hiv-1-omvänt transkriptas selekterats av tenofovir vilket leder till en smärre reduktion av känsligheten för abakavir, emtricitabin, lamivudin och tenofovir.

Patienter med hiv-1 vilkas uttryck omfattade tre eller fler tymidinanalog-associerade mutationer (TAMs) som inkluderade antingen M41L- eller L210W-mutation i omvänt transkriptas uppvisade nedsatt mottaglighet för behandlingen med tenofovirdisoproxil.

Resistens in vivo (patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare): I en öppen, randomiserad klinisk studie (GS-01-934) med patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare, utfördes genotypning på plasma-hiv-1-isolat från alla patienter med bekräftad hiv-RNA >400 kopior/ml vecka 48, 96 eller 144 eller vid den tidpunkt då behandlingen med försöksläkemedlet utsatts i förtid. Från och med vecka 144:

M184V/I-mutationen utvecklades i 2/19 (10,5 %) isolat analyserade från patienter i gruppen som fick emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz och i 10/29 (34,5 %) isolat analyserade från gruppen som fick lamivudin/zidovudin/efavirenz (p-värde < 0,05, Fishers exakta test som jämförde emtricitabin-+tenofovirdisoproxil-gruppen med lamivudin/zidovudin-gruppen för alla försökspersoner).
Inga analyserade virus innehöll K65R- eller K70E-mutationen.
Genotypisk resistens mot efavirenz, främst K103N-mutationen, utvecklades hos virus från 13/19 (68 %) patienter i gruppen som fick emtricitabin/tenofovirdisoproxil/efavirenz och hos virus från 21/29 (72 %) patienter i jämförelsegruppen.

Klinisk effekt och säkerhet

I en öppen, randomiserad klinisk studie (GS-01-934) fick hiv-1-infekterade patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz givet en gång om dagen (n=255) eller en fast kombination av lamivudin och zidovudin (Combivir) givet två gånger om dagen och efavirenz en gång om dagen (n=254). Patienter i emtricitabin- och tenofovirdisoproxil-gruppen gavs kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil och efavirenz från vecka 96 till vecka 144. Vid baseline hade de randomiserade grupperna likartat medianvärde för plasma-hiv-1-RNA (5,02 respektive 5,00 log₁₀ kopior/ml) och CD4-tal (233 respektive 241 celler/mm3). Det primära slutgiltiga effektmåttet för denna studie var uppnående och bibehållande av bekräftade hiv-1-RNA-koncentrationer < 400 kopior/ml över 48 veckor. Sekundära effektanalyser över 144 veckor inkluderade den andel av patienterna som hade hiv-1-RNA-koncentrationer < 400 eller < 50 kopior/ml, och skillnad i CD4-talet från baseline.

Primära slutgiltiga data för 48 veckor visade att kombinationen emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz hade överlägsen antiviral effekt jämfört med den fasta kombinationen lamivudin och zidovudin (Combivir) med efavirenz, som framgår av tabell 3. Sekundära slutgiltiga data för 144 veckor visas också i tabell 3.

Tabell 3: Effektdata för 48 och 144 veckor från studie GS-01-934 i vilken emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz gavs till hiv-1-infekterade patienter som inte behandlats med antiretrovirala medel tidigare

	GS-01-934 Behandling i 48 veckor		GS-01-934 Behandling i 144 veckor
	Emtricitabin+ tenofovirdisoproxil+ efavirenz	Lamivudin+ zidovudin+ efavirenz	Emtricitabin+ tenofovirdisoproxil+ efavirenz*	Lamivudin+ zidovudin+ efavirenz
hiv-1-RNA < 400 kopior/ml (TLOVR)	84 % (206/244)	73 % (177/243)	71 % (161/227)	58 % (133/229)
p-värde	0,002**		0,004**
% skillnad (95 % CI)	11 % (4 % till 19 %)		13 % (4 % till 22 %)
hiv-1-RNA < 50 kopior/ml (TLOVR)	80 % (194/244)	70 % (171/243)	64 % (146/227)	56 % (130/231)
p-värde	0,021**		0,082**
% skillnad (95 % CI)	9 % (2 % till 17 %)		8 % (-1 % till 17 %)
Genomsnittlig skillnad i CD4-tal från baseline (celler/mm³)	+190	+158	+312	+271
p-värde	0,002^a		0,089^a
Skillnad (95 % CI)	32 (9 till 55)		41 (4 till 79)

* Patienter som fick emtricitabin, tenofovirdisoproxil och efavirenz gavs kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin plus efavirenz från vecka 96 till 144.

** P-värdet är baserat på Cochran-Mantel-Haenszel-test stratifierat för CD4-talet vid baseline

TLOVR=Time to Loss of Virological Response (tid till förlust av virologiskt svar)

a: Van Elteren-test

I en separat, randomiserad klinisk studie (M02-418) behandlades också etthundranittio vuxna som tidigare inte fått antiretroviral terapi en gång om dagen med emtricitabin och tenofovirdisoproxil i kombination med lopinavir/ritonavir en eller två gånger om dagen. I vecka 48 uppvisade 70 % respektive 64 % av patienterna hiv-1-RNA < 50 kopior/ml efter behandlingarna med lopinavir/ritonavir en respektive två gånger om dagen. Den genomsnittliga skillnaden i CD4-tal från baseline var +185 celler/mm³ och +196 celler/mm³ efter behandlingarna med lopinavir/ritonavir en respektive två gånger om dagen.

Begränsad klinisk erfarenhet av patienter med samtidig hiv- och HBV-infektion tyder på att emtricitabin eller tenofovirdisoproxil i antiretroviral kombinationsterapi för att behandla hiv-infektionen också resulterar i en reduktion av HBV-DNA (3 log₁₀-reduktion respektive 4-5 log₁₀-reduktion) (se avsnitt 4.4).

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin för barn under 18 års ålder har inte fastställts.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Bioekvivalens mellan en filmdragerad tablett med kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin och en emtricitabin 200 mg hård kapsel och en tenofovirdisoproxil 245 mg filmdragerad tablett fastställdes efter administrering av en engångsdos till fastande friska försökspersoner. Efter oral administrering av kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin till friska försökspersoner absorberas emtricitabin och tenofovirdisoproxil snabbt och tenofovirdisoproxil omvandlas till tenofovir. Maximala emtricitabin- och tenofovirkoncentrationer har observerats i serum inom 0,5-3,0 timmar efter intag på fastande mage. Administrering av kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin tillsammans med en fettrik eller en lätt måltid fördröjde tidpunkten för maximala tenofovirkoncentrationer med cirka 45 minuter och ökade tenofovirs AUC och C_max med cirka 35 % respektive 15 %, jämfört med vid administrering på fastande mage. För att optimera absorptionen av tenofovir bör kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin tas tillsammans med föda.

Distribution

Efter intravenös administrering beräknades distributionsvolymen för emtricitabin och tenofovir till cirka 1,4 l/kg respektive 800 ml/kg. Efter oral administrering av emtricitabin eller tenofovirdisoproxil distribueras emtricitabin och tenofovir i stor utsträckning till hela kroppen. Bindningen av emtricitabin till humana plasmaproteiner in vitrovar < 4 % och oberoende av koncentrationen i ett område mellan 0,02 och 200 μg/ml. Tenofovirs proteinbindning in vitro var mindre än 0,7 och 7,2 % till plasma- respektive serumprotein vid en tenofovirkoncentration mellan 0,01 och 25 μg/ml.

Metabolism

Emtricitabins metabolism är begränsad. Metabolismen av emtricitabin inkluderar oxidation av tioldelen för att bilda 3’-sulfoxiddiastereomerer (cirka 9 % av dosen) och konjugation med glukuronsyra för att bilda 2’-O-glukuronid (cirka 4 % av dosen). In vitro-studier har visat att varken tenofovirdisoproxil eller tenofovir är substrat för CYP450-enzymerna. Varken emtricitabin eller tenofovir hämmade läkemedelsmetabolismen in vitro, förmedlad av någon av de viktigaste humana CYP450-isoformer som är involverade i läkemedelsmetabolismen. Emtricitabin hämmade inte heller uridin-5’-difosfoglukuronyltransferas, det enzym som är ansvarigt för glukuronidering.

Eliminering

Emtricitabin utsöndras huvudsakligen via njurarna och den givna dosen återfinns fullständigt i urin (cirka 86 %) och faeces (cirka 14 %). Tretton procent av emtricitabindosen återfanns i urinen som tre metaboliter. Systemiskt clearance av emtricitabin var i medeltal 307 ml/min. Efter oral administrering är halveringstiden för eliminationen av emtricitabin cirka 10 timmar.

Tenofovir utsöndras huvudsakligen via njurarna både via filtration och ett aktivt tubulärt transportsystem med cirka 70-80 % av dosen utsöndrad oförändrad i urinen efter intravenös administrering. Skenbart clearance var i medeltal cirka 307 ml/min. Njurclearance har uppskattats till cirka 210 ml/min, vilket är högre än den glomerulära filtrationshastigheten. Detta indikerar att aktiv tubulär sekretion är en viktig del i elimininationen av tenofovir. Efter oral administrering är halveringstiden för eliminationen av tenofovir cirka 12-18 timmar.

Äldre

Farmakokinetiska studier med emtricitabin eller tenofovir har inte utförts på äldre (över 65 år).

Kön

Farmakokinetiken av emtricitabin och tenofovir är ungefär densamma hos manliga och kvinnliga patienter.

Etnicitet

Inga kliniskt betydelsefulla skillnader i farmakokinetik för emtricitabin har observerats med avseende på etnicitet. Farmakokinetiken för tenofovir har inte särskilt studerats hos olika etniska grupper.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken av emtricitabin hos spädbarn, barn och ungdomar (från 4 månader upp till 18 år) liknade i allmänhet den som observerats hos vuxna. Farmakokinetiska studier med tenofovir har inte utförts på barn och ungdomar (under 18 år).

Nedsatt njurfunktion

Begränsade farmakokinetiska data finns tillgängliga för emtricitabin och tenofovir efter samtidig administrering av de separata beredningarna eller som kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin hos patienter med nedsatt njurfunktion. Farmakokinetiska parametrar bestämdes huvudsakligen efter administrering av engångsdoser emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproxil 245 mg till icke-hiv-infekterade patienter med olika grader av nedsatt njurfunktion. Graden av nedsatt njurfunktion definierades enligt baseline kreatininclearance (CrCl) (normal njurfunktion när CrCl > 80 ml/min; lätt nedsatt njurfunktion med CrCl = 50-79 ml/min; måttligt nedsatt njurfunktion med CrCl = 30-49 ml/min och svårt nedsatt njurfunktion med CrCl = 10-29 ml/min).

Jämfört med försökspersoner med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för emtricitabin (% CV) från 12 (25 %) μg•timme/ml till 20 (6 %) μg•timme/ml, 25 (23 %) μg•timme/ml respektive 34 (6 %) μg•timme/ml hos patienter med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.

Jämfört med patienter med normal njurfunktion ökade den genomsnittliga exponeringen för tenofovir (% CV) från 2 185 (12 %) ng•timme/ml till 3 064 (30 %) ng•timme/ml, 6 009 (42 %) ng•timme/ml respektive 15 985 (45 %) ng•timme/ml hos patienter med lätt, måttligt och svårt nedsatt njurfunktion.

Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion förväntas det ökade dosintervallet för kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin resultera i högre maximala plasmakoncentrationer och lägre C_min-nivåer än hos patienter med normal njurfunktion. Den kliniska betydelsen av detta är okänd.

Hos patienter med terminal njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) i behov av hemodialys ökade läkemedelsexponeringarna mellan dialysbehandlingarna avsevärt under 72 timmar till 53 (19 %) μg•timme/ml för emtricitabin och under 48 timmar till 42 857 (29 %) ng•timme/ml för tenofovir.

En ändring av dosintervallet för kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin rekommenderas hos patienter med kreatininclearance mellan 30 och 49 ml/min. Kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin är inte lämpligt för patienter med CrCl < 30 ml/min eller för dem som får hemodialys (se avsnitt 4.2).

En liten klinisk studie utfördes för att utvärdera säkerheten, den antivirala aktiviteten och farmakokinetiken för tenofovirdisoproxil i kombination med emtricitabin hos hiv–infekterade patienter med nedsatt njurfunktion. En delgrupp med patienter med baseline kreatininclearance mellan 50 och 60 ml/min, som fick en dos om dagen, hade 2–4 gånger så hög exponering för tenofovir och försämrad njurfunktion.

Nedsatt leverfunktion

Farmakokinetik för kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin har inte studerats hos patienter med nedsatt leverfunktion. Det är dock osannolikt att dosjusteringar av kombinationen av tenofovirdisoproxil och emtricitabin kan komma att krävas hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Emtricitabins farmakokinetik har inte studerats hos icke-HBV-infekterade individer med olika grader av leverinsufficiens. I allmänhet liknade emtricitabins farmakokinetik hos HBV-infekterade individer den hos friska och hos hiv-infekterade individer.

En engångsdos av 245 mg tenofovirdisoproxil har givits till icke-hiv-infekterade patienter med olika grader av nedsatt leverfunktion, definierad enligt Child-Pugh-Turcotte-skalan (CPT). Tenofovirs farmakokinetik ändrades inte väsentligt hos patienter med nedsatt leverfunktion, vilket tyder på att ingen dosjustering krävs hos dessa patienter. Medelvärdet (% CV) för tenofovirs Cmax och AUC0-∞ var 223 (34,8 %) ng/ml respektive 2 050 (50,8 %) ng•timme/ml hos patienter med normal leverfunktion, jämfört med 289 (46,0 %) ng/ml respektive 2 310 (43,5 %) ng•timme/ml hos patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och 305 (24,8 %) ng/ml respektive 2 740 (44,0 %) ng•timme/ml hos patienter med svårt nedsatt leverfunktion.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Emtricitabin: Gängse studier avseende emtricitabins säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet, karcinogenicitet, reproduktionseffekter och effekter på utveckling visade inte några särskilda risker för människa.

Tenofovirdisoproxil: Gängse studier avseende tenofovirdisoproxils säkerhetsfarmakologi visade inte några särskilda risker för människa. Effekter sågs i studier avseende allmäntoxicitet hos råttor, hundar och apor vid exponeringar större än eller lika stora som klinisk exponering, inkluderar toxisk påverkan på njurar och skelett och en sänkning av fosfathalten i serum. Dessa effekter bedöms vara möjliga vid klinisk användning. Toxisk påverkan på skelettet diagnostiserades som osteomalaci (apor) och minskad mineraltäthet i skelettet (bone mineral density, BMD) (råttor och hundar). Toxisk påverkan på skelettet hos unga vuxna råttor och hundar uppträdde vid exponeringar ≥ 5-gånger exponeringen hos pediatriska eller vuxna patienter; toxisk påverkan på skelettet uppträdde hos juvenila infekterade apor vid mycket höga exponeringar efter subkutan administrering (≥ 40-gånger exponeringen hos patienter). Fynden i studier på råtta och apa visade att det fanns en substansrelaterad minskning i tarmabsorption av fosfat med potentiell sekundär reduktion av BMD.

Gentoxicitetsstudier visade positiva resultat i muslymfomanalysen in vitro, tvetydiga resultat i en av de stammar som användes i Ames test och svagt positiva resultat i en UDS-test (unscheduled DNA synthesis test) på primära hepatocyter från råtta. Det var emellertid negativt i ett mikrokärntest på musbenmärg in vivo.

Orala karcinogenicitetsstudier på råtta och mus visade endast en låg förekomst av duodenala tumörer vid en extremt hög dos i mus. Dessa tumörer torde inte vara relevanta för människa.

Reproduktionstoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade inga effekter på parnings-, fertilitets-, dräktighets- eller fosterparametrar. Tenofovirdisoproxil reducerade emellertid viabilitet och vikt hos avkomma i peri-postnatala toxicitetsstudier vid maternellt toxiska doser.

Kombinationen av emtricitabin och tenofovirdisoproxil: Studier med en kombination av dessa två komponenter visade ingen exacerbation av toxikologiska effekter, i gentoxicitets- eller allmäntoxicitetsstudier på minst en månad, jämfört med studier med de enskilda komponenterna.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mannitol

Mikrokristallin cellulosa (E460)

L-hydroxipropylcellulosa-lågsubstituerad (E463)

Hypromellos (E464)

Natriumstearylfumarat

Filmdragering:

Polyvinylalkohol (delvis hydrolyserad) (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Indigokarmin aluminiumlack (E132)

Gul järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

Blister: 21 månader

HDPE-burk: 2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Blister: Förvaras under 30 °C. Förvaras i blistret. Fuktkänsligt.

Burkar: Förvaras i burken. Fuktkänsligt. Tillslut burken väl.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister

OPA/Alu/PVC-Aluminiumblister

OPA/Alu/PE+torkmedel-Alu/PE-blister

Förpackningsstorlekar: 30, 30 (30x1) och 90 filmdragerade tabletter.

HDPE-burkar med barnskyddande förslutningar

100 ml vita, ogenomskinliga HDPE-burkar av hög densitet med 38 mm polypropenlock (PP-lock) och 3 g torkmedelsbehållare.

100 ml vita, ogenomskinliga HDPE-burkar av hög densitet med 38 mm polypropenlock (PP-lock) och 4 g molekylsikt.

Förpackningsstorlekar: 30 och 90 (3x30) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

Sverige

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

52673

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2016-06-02

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-06-02