iMeds.se

Enalapril Orion

Läkemedelsverket 2015-01-30

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDELSNAMN

Enalapril Orion 5 mg tabletter

Enalapril Orion 10 mg tabletter

Enalapril Orion 20 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 tablett innehåller 5 mg, 10 mg respektive 20 mg enalaprilmaleat.


Hjälpämnen med känd effekt:

5 mg: 60,68 mg laktos (som laktosmonohydrat).

10 mg: 55,93 mg laktos (som laktosmonohydrat).

20 mg: 111,87 mg laktos (som laktosmonohydrat).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett


5 mg: vit eller vitaktig, rund, platt tablett med fasade kanter, märkt med ”5” på ena sidan och med en skåra på den andra sidan. Tabletten kan delas i lika stora doser.


10 mg: vit eller vitaktig, rund, platt tablett med fasade kanter, märkt med ”10” på ena sidan och med en skåra på den andra sidan. Tabletten kan delas i lika stora doser.


20 mg: vit eller vitaktig, rund, platt tablett med fasade kanter, märkt med ”20” på ena sidan och med en skåra på den andra sidan. Tabletten kan delas i lika stora doser.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Absorptionen av EnalaprilOrion tabletter påverkas inte av föda. Dosen bör anpassas individuellt enligt patientprofilen och blodtryckssvar (se avsnitt 4.4).


Vuxna


Hypertoni

Den initiala dosen är 5 mg till maximalt 20 mg, beroende på graden av hypertonioch patientens tillstånd. EnalaprilOrion ges en gång dagligen (se nedan). Vid mild hypertoniär den rekommenderade startdosen 5 till 10 mg. Patienter med ett starkt aktiverat renin-angiotensin-aldosteronsystem (t ex renovaskulär hypertoni, salt- och/eller vätskebrist, hjärtinkompensationeller allvarlig hypertoni) kan få ett kraftigt blodtrycksfall efter den initiala dosen. En initial dos om 5 mg eller lägre rekommenderas till sådana patienter, och behandlingen bör inledas under medicinsk övervakning.

Tidigare behandling med höga doser av diuretikakan resultera i uttorkning och risk för hypotoninär behandling med enalaprilinleds. En initialdosom maximalt 5 mg rekommenderas till sådana patienter. Om möjligt bör behandling med diuretikaavbrytas 2-3 dagar före behandlingsstart med EnalaprilOrion. Njurfunktion och serumkalium bör monitoreras.

Den vanliga underhållsdosen är 20 mg dagligen. Den maximala underhållsdosen är 40 mg dagligen.

Hjärtsvikt/asymptomatisk vänsterkammardysfunktion

Vid behandling av symptomgivande hjärtsvikt används Enalapril Orion tillsammans med diuretika och, då det är lämpligt, tillsammans med digitalis eller beta-blockerare. Hos patienter med symptomatisk hjärtsvikt eller asymptomatisk vänsterkammardysfunktion är startdosen Enalapril Orion 2,5 mg, vilken bör ges under noggrann medicinsk övervakning, för att utvärdera den initiala effekten på blodtrycket. Vid avsaknad av, eller efter effektiv behandling av, symptomatisk hypotoni efter inledande behandling med Enalapril Orion vid hjärtsvikt, bör dosen gradvis ökas till den vanliga underhållsdosen 20 mg. Underhållsdosen bör ges som en enkeldos eller uppdelad på två doser, beroende på patientens tolerans. Denna dostitrering bör utföras under en period om 2 till 4 veckor. Den maximala dosen är 40 mg dagligen, uppdelad på två doser.

Föreslagen dostitrering av Enalapril Orion hos patienter med hjärtsvikt eller asymptomatisk vänsterkammardysfunktion


Vecka

Dos (mg/dag)

Vecka 1

Dag 1 till 3: 2,5 mg/dag* i en enkeldos

Dag 4 till 7: 5 mg/dag uppdelat på två doser

Vecka 2

10 mg/dag i en enkeldos eller uppdelat på två doser

Vecka 3 och 4

20 mg/dag i en enkeldos eller uppdelat på två doser.

*Särskild försiktighet bör iakttas hos patienter som har nedsatt njurfunktion eller som samtidigt behandlas med diuretika (se avsnitt 4.4)


Blodtryckoch njurfunktion bör monitoreras noggrant både före och under behandling med EnalaprilOrion (se avsnitt 4.4), eftersom hypotonioch (mer sällan) efterföljande njursvikthar rapporterats. Hos patienter som behandlas med diuretika, bör dosen om möjligt minskas innan behandling med EnalaprilOrion inleds. Uppkomst av hypotoniefter den initiala dosen av EnalaprilOrion betyder inte att hypotoniåterkommer vid kroniskterapimed EnalaprilOrion och utesluter inte fortsatt användning av läkemedlet. Serumkalium och njurfunktion bör också monitoreras.


Dosering vid nedsatt njurfunktion


Generellt sett bör intervallen mellan doserna av enalaprilförlängas och/eller dosen minskas.


Kreatininclearance, KrCL (ml/min)

Initial dos (mg/dag)

30 < KrCL < 80 ml/min

5-10 mg

10 < KrCL < 30 ml/min

2,5 mg

KrCL ≤ 10 ml/min

2,5 mg på dialysdagar*

*Se avsnitt 4.4. Enalaprilat är dialyserbart. Doseringpå dagar utan dialysbör anpassas efter blodtryckssvaret.

Användning hos äldre

Dosen bör anpassas till njurfunktionen hos den äldre patienten (se avsnitt 4.4).


Pediatrisk population

Erfarenheten från kliniska prövningar av användning av enalapril hos hypertensiva barn är begränsad (se avsnitt 4.4, 5.1 och 5.2).

Till barn som kan svälja tabletter, bör dosen anpassas individuellt enligt patientprofil och blodtryckssvar. Den rekommenderade initiala dosen är 2,5 mg hos patienter som väger 20 till <50 kg och 5 mg till patienter som väger ≥50 kg. Enalapril Orion ges en gång dagligen. Dosen bör anpassas enligt patientens behov. Den maximala dosen är 20 mg dagligen till patienter som väger 20 till <50 kg och 40 mg till patienter som väger ≥50 kg.

Enalapril rekommenderas inte till nyfödda och till barn med glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m2, eftersom erfarenheten hos denna population är begränsad.

Administrering

Oral administrering.

Kontraindikationer

kontraindicerad hos patienter med diabetes mellitus eller nedsatt njurfunktion

(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (se avsnitt 4.5 och 5.1).


4.4 Varningar och försiktighet

Symptomatisk hypotension

Symptomatiskhypotonises sällan hos hypertensiva patienter utan komplikationer. Hos hypertensiva patienter som får enalapril,är det mer troligt att symptomatiskhypotoniuppkommer om patienten har blivit uttorkad, t ex av diuretikabehandling, restriktivt saltintag via födan, dialys, diarré eller kräkningar (se avsnitt 4.5 och 4.8). Hos patienter med hjärtsvikt, med eller utan samtidig nedsatt njurfunktion, har symptomatiskhypotoniobserverats. Denna uppstår mest sannolikt hos patienter med mer allvarliga former av hjärtsvikt, som visar sig i användning av höga doser av loopdiuretika, hyponatremieller funktionellt nedsatt njurfunktion. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under medicinsk övervakning, och patienten bör följas noggrant närhelst dosen av enalapril och/eller diuretikaändras. Liknande försiktighet kan vara befogade för patienter med ischemisk hjärtsjukdom eller cerebrovaskulärsjukdom, hos vilka ett kraftigt blodtrycksfall skulle kunna resultera i en hjärtinfarkt eller cerebrovaskulärhändelse.

Om hypotoniuppkommer, bör patienter placeras i liggande ställning och om nödvändigt få en intravenös infusionav vanlig saltlösning. Ett övergående hypotensivt svar är inte en kontraindikationför fortsatt dosering, utan denna kan vanligtvis ges utan problem när blodtrycket stigit efter volymökning.

Hos vissa patienter med hjärtsviktsom har normalt eller lågt blodtryck, kan enalaprilorsaka en ytterligare sänkning av det systemiska blodtrycket. Denna effekt är förutsedd och är vanligtvis inte skäl till att upphöra med behandlingen. Om hypotonin blir symptomatisk, kan en dosreduktionoch/eller utsättningav diuretikaoch/eller enalaprilbli nödvändig.


Aorta- eller mitralisklaffstenos/hypertrof kardiomyopati

Liksom alla kärlvidgande läkemedel, bör ACE-hämmareges med försiktighet till patienter med obstruktionav vänsterkammarutflödet, samt undvikas vid kardiogenchockoch hemodynamiskt signifikantobstruktion.


Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance<80 ml/min) bör den initiala dosen av enalaprilanpassas efter patientens kreatininclearance(se avsnitt 4.2) och fortsatt doseringefter patientens svar på behandlingen. Rutinmässig kontroll av kaliumoch kreatininär en del av den normala medicinska behandlingen av dessa patienter.


Njursvikthar rapporterats i samband med enalapriloch har huvudsakligen förekommit hos patienter med allvarlig hjärtsvikteller bakomliggande njursjukdom, inklusive njurartärstenos. Om den upptäcks snabbt och behandlas korrekt, är njursvikti samband med enalaprilbehandling vanligtvis reversibel.


Vissa hypertensiva patienter utan uppenbar tidigare njursjukdom, har utvecklat ökningar av blodurea och kreatininnär enalaprilgivits samtidigt med ett diuretikum. Dosminskning av enalapriloch/eller utsättningav diuretikum kan bli nödvändig. Eventuell förekomst av underliggande njurartärstenos skall beaktas (se avsnitt 4.4 Renovaskulär hypertoni).


Renovaskulär hypertoni

En ökad risk för hypotonioch njurinsufficiensföreligger när patienter med bilateral njurartärstenos eller stenosi artären till en ensam fungerande njure behandlas med ACE-hämmare. Förlust av njurfunktion kan ske med endast små förändringar av serumkreatinin. Hos dessa patienter bör behandlingen inledas under noggrann medicinsk övervakning, med låga doser, försiktig titrering och övervakning av njurfunktion


Njurtransplantation

Det finns ingen erfarenhet av administreringav enalapril till nyligen njurtransplanterade patienter. Behandling med EnalaprilOrion rekommenderas därför inte.


Leversvikt

I sällsynta fall har ACE-hämmareassocierats med ett syndrom som inleds med gulsot och hepatitoch utvecklas till akuthepatisknekrosoch (ibland) död. Mekanismen bakom detta syndrom är inte känd. Patienter som får ACE-hämmareoch som utvecklar gulsot eller starkt förhöjda leverenzymer bör avsluta behandlingen med ACE-hämmareoch få lämplig medicinsk uppföljning.


Neutropeni/agranulocytos

Neutropeni/agranulocytos, trombocytopenioch anemihar rapporterats hos patienter som får ACE-hämmare. Däremot, hos patienter som har normal njurfunktion och som saknar andra komplicerande faktorer uppkommer sällan neutropeni. Enalaprilbör användas med extrem försiktighet hos patienter med kollagenvaskulärsjukdom, immunosuppressivbehandling, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller en kombination av dessa komplicerande faktorer, särskilt om tidigare nedsatt njurfunktion föreligger. Vissa av dessa patienter utvecklade allvarliga infektioner som i några fall inte svarade på intensiv antibiotikabehandling. Om enalaprilanvänds till sådana patienter, bör halten av vita blodkropparkontrolleras regelbundet och patienten uppmanas att rapportera alla tecken på infektion.


Överkänslighet/angioödem

Angioödemi ansikte, extremiteter, läppar, tunga, stämband och/eller struphuvud har rapporterats hos patienter som behandlats med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Angioödem kan uppkomma när som helst under behandlingen. I sådana fall ska EnalaprilOrion genast sättas ut och lämplig övervakning inledas, för att fullständig tillbakagång av symptomen ska kunna säkerställas innan patienten skrivs ut. Även för patienter utan andnöd och där svullnaden är begränsad till tungan, kan förlängd observationsperiod behövas, eftersom behandling med antihistaminer och kortikosteroider kan vara otillräcklig.

I mycket sällsynta fall har dödsfall på grund av angioödemsom involverar struphuvudet eller tungan rapporterats. Det är troligt att patienter hos vilka tungan, stämbanden eller struphuvudet involveras får luftvägsobstruktion, speciellt om de tidigare genomgått luftvägskirurgi. När tungan, stämbanden eller struphuvudet är påverkade, finns risk för luftvägshinder. Adekvatterapi, som kan inkludera subkutanadrenalinlösning (1 mg/ml, 0,3 till 0,5 ml), och/eller åtgärder för att säkerställa öppen luftväg hos patienten skall genast vidtas.


Svarta patienter som får ACE-hämmarehar rapporterats ha en högre incidensav angioödemjämfört med icke svarta.


Patienter med anamnesav angioödemutan samband med behandling med ACE-hämmare, kan löpa en högre risk för att utveckla angioödemvid användning av en ACE-hämmare. (Se avsnitt 4.3).


Anafylaktisk reaktion vid hyposensibilisering med geting- eller bigift

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmarevid hyposensibiliseringmed geting- eller bigift upplevt livshotande anafylaktiska reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmareföre varje hyposensibilisering.


Anafylaktiska reaktioner vid LDL-aferes

I sällsynta fall har patienter som får ACE-hämmarevid low density lipoprotein (LDL)-aferes med dextransulfat upplevt livshotande anafylaktiska reaktioner. Dessa reaktioner undveks genom att göra ett tillfälligt uppehåll i behandlingen med ACE-hämmareföre varje aferes.


Hemodialyspatienter

Anafylaktiska reaktioner har rapporterats hos patienter som dialyserats med högpermeabla membran(t.ex. AN 69®) och samtidigt behandlades med en ACE-hämmare. Hos dessa patienter bör man överväga att använda ett annat dialysmembran eller ett antihypertensivt medel från en annan läkemedelsklass.


Hypoglykemi

Diabetespatienter som behandlas med perorala antidiabetika eller insulinoch som börjar med en ACE-hämmare, ska uppmanas till glykemisk kontroll för att upptäcka hypoglykemisärskilt under den första behandlingsmånaden med kombinationsbehandling. (Se avsnitt 4.5).


Hosta

Hosta har rapporterats vid användning av ACE-hämmare. Karaktäristiskt för hostan är att den är icke-produktiv, ihållande och upphör efter det att terapin avbrutits. ACE-hämmarinducerad hosta bör beaktas som en tänkbar differentialdiagnos vid hosta.


Kirurgi/anestesi

Enalaprilblockerar bildningen av angiotensinII sekundärt till kompensatorisk reninfrisättning hos patienter som genomgår större operationer eller ges anestesimed medel som framkallar hypotoni. Om hypotoniuppkommer och anses bero på denna mekanism, kan den korrigeras genom volymexpansion.


Hyperkalemi

Ökningar av serumkalium har observerats hos vissa patienter som behandlas med ACE-hämmare, inklusive enalapril. Riskfaktorer för utveckling av hyperkalemiinkluderar njurinsufficiens, försämrad njurfunktion, ålder (över 70 år), diabetes, interkurrenta tillstånd, särskilt uttorkning, akuthjärtinsufficiens, metabolisk acidosoch samtidig användning av kaliumsparande diuretika(t.ex. spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel, eller patienter som använder andra läkemedel som associeras med ökning av serumkalium (t.ex. heparin). Samtidig användning av kaliumsupplement, kaliumsparande diuretikaeller kaliuminnehållande saltersättningsmedel kan leda till en signifikantförhöjning av serumkalium, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion. Hyperkalemikan orsaka allvarliga, ibland dödliga, arytmier. Om samtidig användning av enalapriloch något av ovan nämnda medel anses lämpligt, ska de användas med försiktighet och med täta kontroller av serumkalium (se avsnitt 4.5).


Litium

Kombination av litium och enalaprilrekommenderas generellt inte (se avsnitt 4.5).


Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Det har visats att samtidig användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller

aliskiren ökar risken för hypotoni, hyperkalemi och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt).

Dubbel blockad av RAAS genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren rekommenderas därför inte (se avsnitt 4.5 och 5.1).

Om det anses vara absolut nödvändigt med dubbel blockad får detta endast utföras under övervakning

av en specialist, och patienten ska stå under regelbunden, noggrann övervakning av njurfunktion, elektrolyter och blodtryck. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.


Pediatrisk population

Erfarenheten av effekt och säkerhet hos hypertensiva barn >6 år gamla är begränsad. För övriga indikationer finns ingen erfarenhet. Begränsade farmakokinetiska data finns tillgängliga för barn över 2 månader (se avsnitten 4.2, 5.1 och 5.2). EnalaprilOrion rekommenderas inte till barn för andra indikationer än hypertoni.

EnalaprilOrion rekommenderas inte till nyfödda och till barn med en glomerulär filtrationshastighet<30 ml/min/1,73 m2, eftersom inga data finns tillgängliga (se avsnitt 4.2).

Graviditet

ACE-hämmarebör inte sättas in under graviditet. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmareanses vara nödvändig, bör patienter som planerar att bli gravida gå över till alternativa blodtryckssänkande behandlingar med fastställd säkerhetsprofil för användning under graviditet. När graviditet diagnostiseras, bör behandling med ACE-hämmareavbrytas omedelbart och, om det är lämpligt, alternativ behandling inledas (se avsnitt 4.3 och 4.6).

Etniska skillnader

Liksom andra ACE-hämmaresänker inte enalaprilblodtrycket lika effektivt hos svarta människor som hos icke-svarta, möjligen beroende på en högre prevalensav låg-renintillstånd hos den svarta hypertensiva populationen.


Hjälpämnen

Tabletterna innehåller laktos Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption bör inte använda detta läkemedel.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Dubbel blockad av renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)

Data från kliniska prövningar har visat att förekomsten av biverkningar som hypotoni, hyperkalemi

och nedsatt njurfunktion (inklusive akut njursvikt) är högre vid dubbel blockad av renin-angiotensinaldosteron- systemet (RAAS) genom kombinerad användning av ACE-hämmare, angiotensin II-receptorblockerare eller aliskiren jämfört med användning av ett enda läkemedel som påverkar RAAS (se avsnitt 4.3, 4.4 och 5.1).


Kaliumsparande diuretika och kaliumsupplement

ACE-hämmareminskar diuretikainducerad kaliumförlust. Kaliumsparande diuretika(t ex spironolakton, eplerenon, triamteren eller amilorid), kaliumsupplement eller kaliuminnehållande saltersättningsmedel kan leda till signifikant höjningar av serumkalium. Om samtidig användning är indicerad pga. påvisad hypokalemi, bör de användas med försiktighet och regelbunden kontroll av serumkalium utföras (se avsnitt 4.4).


Diuretika (tiazider eller loopdiuretika)

Tidigare behandling med höga doser diuretikakan förorsaka vätskebrist och leda till en ökad risk för hypotonivid behandlingsstart med enalapril(se avsnitt 4.4 Varning och försiktighet). De hypotensiva effekterna kan reduceras genom att diuretikabehandlingen avbryts, genom volymökning eller saltintag eller genom att enalaprilbehandlingen inleds med låga doser.


Andra blodtryckssänkande medel

Samtidig användning av dessa medel kan förstärka de hypotensiva effekterna av enalapril. Samtidig användning av nitroglycerinoch andra nitrater, eller andra vasodilaterare, kan sänka blodtrycket ytterligare.


Litium

Reversiblaökningar av litiumkoncentrationer i serum och toxicitethar rapporterats vid samtidig användning av litium och ACE-hämmare. Samtidig användning av ACE-hämmare och tiaziddiuretika kan öka litiumnivåerna ytterligare och öka risken för litiumtoxicitet. Användning av enalapriltillsammans med litium rekommenderas inte, men om kombinationen visar sig vara nödvändig, bör noggrann kontroll av litiumnivåer i serum göras (se avsnitt 4.4).


Tricykliska antidepressiva/antipsykotika/anestetika/narkotika

Samtidig användning av viss anestetika, tricykliska antidepressiva och antipsykotika tillsammans med ACE-hämmarekan ge ytterligare minskning av blodtrycket (se avsnitt 4.4).


Icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel (NSAID)

Kronisk administrering av NSAID kan reducera den antihypertensiva effekten av en ACE-hämmare.

NSAID (inklusive COX-2 hämmare) och ACE-hämmare har en additiv effekt på ökningen av serumkalium och kan resultera i en försämring av njurfunktionen. Dessa effekter är vanligtvis reversibla. Akut njursvikt kan förekomma i sällsynta fall, särskilt hos patienter med nedsatt njurfunktion (såsom äldre eller dehydrerade patienter, inklusive patienter med diuretika-behandling).


Guld

Nitritoida reaktioner (symtomen inbegriper ansiktsrodnad, illamående, kräkning och hypotoni) har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlats med parenteralt guld (natriumaurotiomalat) samtidigt med ACE-hämmare, inklusive enalapril.


Sympatomimetika

Sympatomimetikakan minska den antihypertensiva effekten av ACE-hämmare.


Antidiabetika

Epidemiologiska studier antyder att samtidig användning av ACE-hämmareoch antidiabetika (insulin, perorala hypoglykemiska medel) kan ge en ökad blodglukossänkande effekt och därmed risk för hypoglykemi. Detta fenomen tycktes vara mer sannolikt förekommande under de första veckorna av kombinerad behandling och hos patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 4.8).


Alkohol

Alkohol förstärker den hypotensiva effekten av ACE-hämmare.


Acetylsalicylsyra, trombolytika and betablockerare

Enalaprilkan administreras säkert samtidigt med acetylsalicylsyra(vid kardiologiska doser), trombolytikaoch betablockerare.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Användning av ACE-hämmarerekommenderas inte under graviditetens första trimester(se avsnitt 4.4). Användning av ACE-hämmareär kontraindiceradunder graviditetens andra och tredje trimester(se avsnitt 4.3 och 4.4).


Epidemiologisk evidens beträffande risken för teratogenicitet efter exponering för ACE-hämmareunder graviditetens första trimesterhar inte varit entydig; en liten ökning av risken kan emellertid inte uteslutas. Om inte fortsatt behandling med ACE-hämmareanses vara nödvändig, bör patienter som planerar att bli gravida gå över till alternativa blodtryckssänkande behandlingar med fastställd säkerhetsprofil för användning under graviditet. När graviditet diagnostiseras bör behandling med ACE-hämmareavbrytas omedelbart och, om det är lämpligt, en alternativ behandling inledas.

Det är känt att exponering för behandling med ACE-hämmareunder andra och tredje trimestern inducerar humanfostertoxicitet (nedsatt njurfunktion, oligohydramnios, hämning av skallförbening) och neonataltoxicitet(njursvikt, hypotoni, hyperkalemi). (Se avsnitt 5.3). Oligohydramnios hos modern, som troligtvis tyder på nedsatt njurfunktion hos fostret, har förekommit och kan resultera i extremitetskontrakturer, kraniofaciala deformationer och hypoplastisk lungutveckling.
Om exponering för ACE-hämmareskett efter graviditetens andra trimesterrekommenderas ultraljudskontroll av njurfunktion och skalle. Spädbarn vars mödrar har tagit ACE-hämmarebör observeras noggrant med avseende på hypotoni(se avsnitt 4.3 och 4.4).

Amning

Begränsade farmakokinetiska data visar på mycket låga koncentrationer i bröstmjölk (se avsnitt 5.2). Även om dessa koncentrationer förefaller sakna klinisk relevans, rekommenderas inte användning av EnalaprilOrion under amning av för tidigt födda spädbarn och under de första veckorna efter förlossningen då det finns en hypotetisk risk för kardiovaskulära och renala effekter och den kliniska erfarenheten är otillräcklig. Användning av EnalaprilOrion kan övervägas under amning av äldre spädbarn om behandlingen är nödvändig för modern och barnet observeras med avseende på biverkningar.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

När fordon framförs eller maskiner används, bör det tas i beaktande att yrsel och trötthet ibland kan förekomma.

4.8 Biverkningar

Inom varje frekvensområde presenteras biverkningar i fallande ordning baserat på allvarlighetsgrad.


Mycket vanlig (≥1/10), vanlig (≥1/100, <1/10), mindre vanlig (≥1/1,000, <1/100), sällsynt (≥1/10,000, <1/1,000), mycket sällsynt (<1/10,000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgänglig data).


Rubbningar i blodet och lymfsystemet:

Mindre vanlig: anemi (inklusive aplastisk och hemolytisk)

Sällsynt: neutropeni, sänkningar av hemoglobin, sänkningar av hematokrit, trombocytopeni, agranulocytos, benmärgsdepression, pancytopeni, lymfadenopati, autoimmuna sjukdomar


Endokrina rubbningar:

Ingen känd frekvens: tillstånd med inadekvat insöndring av antidiuretiskt hormon(SIADH).


Rubbningar i metabolism och nutrition:

Mindre vanlig: hypoglykemi(se avsnitt 4.4)


Störningar i nervsystemet:

Vanlig: huvudvärk, depression

Mindre vanlig: förvirring, somnolens, insomnia, nervositet, parestesi, vertigo

Sällsynt: drömstörningar, sömnstörningar


Ögonrubbningar:

Mycket vanlig: dimsyn


Rubbningar i hjärta och kärl:

Mycket vanlig: yrsel

Vanlig: hypotoni (inklusive ortostatisk hypotoni), synkope, bröstsmärta, rytmstörningar, angina pectoris, takykardi

Mindre vanlig: ortostatisk hypotoni, palpitationer, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär händelse* möjligtvis sekundär till uttalad hypotoni hos högriskpatienter (se avsnitt 4.4)

Sällsynt: Raynauds fenomen


Rubbningar i andningsvägar, torax och mediastinum:

Mycket vanlig: hosta

Vanlig: dyspné

Mindre vanlig: rinorré, halsont och heshet, bronkospasm/astma

Sällsynt: lunginfiltrat, rinit, allergisk alveolit/eosinofil pneumoni


Gastrointestinala besvär:

Mycket vanlig: illamående

Vanlig: diarré, magsmärta, smakförändring

Mindre vanlig: ileus, pankreatit, kräkning, dyspepsi, förstoppning, anorexi, magirritation, muntorrhet, magsår

Sällsynt: stomatit/aftösa sår, glossit

Mycket sällsynt: intestinalt angioödem


Rubbningar i lever och gallvägar:

Sällsynt: leversvikt, hepatit(antingen hepatocellulär eller kolestatisk) hepatit(inklusive nekros), kolestas (inklusive gulsot)


Rubbningar i hud och subkutanvävnad:

Vanlig: utslag, överkänslighet/angioneurotiskt ödem: angioneurotiskt ödem i ansikte, extremiteter, läppar, tunga, glottis och/eller struphuvud har rapporterats (se avsnitt 4.4)

Mindre vanlig: diafores, pruritus, urtikaria, alopeci

Sällsynt: erythema multiforme, Steven-Johnsons syndrom, exfoliativ dermatit, toxisk epidermal nekrolys, pemfigus, erytrodermi.

Ett symptomkomplex har rapporterats vilket kan inkludera några eller alla av följande symptom: feber, serosit, vaskulit, myalgi/myosit, artralgi/artrit, förhöjda ANA-titrar, förhöjd sänka, eosinofilioch leukocytos. Utslag, fotosensitivitet och andra dermatologiska yttringar kan förekomma.

Rubbningar i njurar och urinvägar:

Mindre vanlig: renal dysfunktion, njursvikt, proteinuri

Sällsynt: oliguri


Rubbningar i reproduktionsorgan och bröstkörtel:

Mindre vanlig: impotens

Sällsynt: gynekomasti


Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället:

Mycket vanlig: asteni

Vanlig: trötthet

Mindre vanlig: muskelkramper, flush, tinnitus, sjukdomskänsla, feber


Undersökningar:

Vanlig: hyperkalemi, ökningar av serumkreatinin

Mindre vanlig: ökningar av blodurea, hyponatremi

Sällsynt: förhöjda leverenzymer, förhöjt serumbilirubin

*Frekvensen var den samma i placebogruppen och jämförelsegruppen som fick aktiv substans.


Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Begränsade data är tillgängliga avseende överdosering hos människa. De mest framträdande effekterna som hittills rapporterats vid överdosering är uttalad hypotoni, som uppkommer cirka sex timmar efter intag av tabletter, samtidigt med blockad av renin-angiotensin-systemet och stupor. Symptom som associeras med överdosering av ACE-hämmareinkluderar cirkulatorisk chock, elektrolytrubbningar, njursvikt, hyperventilering, takykardi, palpitationer, bradykardi, yrsel, ångest och hosta. Serumenalaprilat-nivåer 100 och 200 gånger högre än normalt efter terapeutiska doser har rapporterats efter intag av 300 mg respektive 440 mg enalapril.


Rekommenderad behandling vid överdosering är intravenös infusionav vanlig saltlösning. Om hypotoniuppkommer bör patienten placeras i chockposition. Om tillgängligt kan behandling med angiotensinII-infusionoch/eller intravenösa katekolaminer också övervägas. Om intaget skett nyligen skall åtgärder vidtas för att avlägsna enalaprilmaleat (t.ex. magpumpning, administreringav absorbenter och natriumsulfat). Enalaprilat kan avlägsnas från cirkulationen via hemodialys. (Se avsnitt 4.4). Behandling med pacemaker är indicerat vid terapiresistent bradykardi. Vitala tecken, serumelektrolyter och kreatininkoncentrationer bör kontrolleras regelbundet.

5. FARKAMOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmaceutisk grupp: Angiotensin converting enzyme hämmare, ACE-hämmare, ATC kod: C09AA02


EnalaprilOrion (enalaprilmaleat) är maleatsaltet av enalapril. Enalapril ärett derivatav två aminosyror, L-alanin och L-prolin. Angiotensinconverting enzyme(ACE) är ett peptidyldipeptidas som katalyserar omvandlingen av angiotensinI till pressorsubstansen angiotensinII. Efter absorptionhydrolyseras enalapriltill enalaprilat som hämmar ACE. Hämning av ACE leder till minskad mängd angiotensinII i plasma, vilket i sin tur leder till ökad reninaktivitet i plasma(på grund av avlägsnad negativ återkoppling på reninfrisättningen) och minskad aldosteronutsöndring.


ACE är identiskt med kininas II enzymet. Därför kan EnalaprilOrion också blockera nedbrytningen av bradykinin, en potentvasodepressorpeptid, men betydelsen av detta för de terapeutiska effekterna av EnalaprilOrion återstår att klargöra.



Verkningsmekanism

Trots att mekanismen genom vilken enalapril sänker blodtrycket antas primärt vara hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, är enalapril antihypertensivt även hos patienter med låg renin aktivitet.


Farmakodynamiska effekter

Administreringav enalapriltill patienter med hypertoniresulterar i en sänkning av blodtrycket både i liggande och stående ställning utan en signifikant ökning av hjärtfrekvensen.


Symptomatiskpostural hypotoniär ovanlig. Hos vissa patienter kan flera veckors behandling krävas för att optimal blodtryckssänkning skall erhållas. Abrupt utsättningav enalapril har inte satts i samband med en snabb stegring av blodtrycket.

Effektiv hämning av ACE-aktivitet erhålls vanligtvis 2 till 4 timmar efter oraladministreringav en dos av enalapril. En begynnande sänkning av blodtrycket ses vanligtvis efter en timme och maximal blodtryckssänkning 4 till 6 timmar efter administrering. Effektens varaktighet är dosberoende, men vid rekommenderade doser har antihypertensiva och hemodynamiska effekter visats kvarstå under minst 24 timmar.


I hemodynamiska studier på patienter med essentiellhypertoni, åtföljdes blodtryckssänkningen av minskad periferarteriellresistens, ökad hjärtminutvolymoch en liten eller ingen förändring av hjärtfrekvensen. Efter administreringav enalapril ökade blodflödet i njurarna, men den glomerulära filtrationen var oförändrad. Det fanns inga tecken på natrium- eller vätskeretention. Hos patienter med låg glomerulär filtrationshastighetföre behandlingen ökade dock vanligtvis filtrationshastigheten.


I korttidsstudier hos patienter med njursjukdom med och utan diabetes, sågs minskningar av albuminuri, utsöndring av IgG i urinen och total proteinmängd i urinen efter administreringav enalapril.

När enalaprilgavs tillsammans med diuretikaav tiazidtyp var den blodtryckssänkande effekten åtminstone additiv. EnalaprilOrion kan minska eller förhindra uppkomsten av tiazidinducerad hypokalemi.

Hos patienter med hjärtsvikt, som behandlades med digitalisoch diuretika, förknippades behandling med oralt eller injicerat enalapril med minskningar av perifert motstånd och blodtryck. Hjärtminutvolymen ökade medan hjärtfrekvensen (vanligtvis förhöjd hos patienter med hjärtsvikt) minskade. Kapillärtrycket i lungorna minskade också. Svårighetsgraden av hjärtsvikten, enligt de kriterier som fastställts av New York Heart Association, och uthålligheten vid ansträngning förbättrades. Dessa effekter kvarstod vid kroniskbehandling.


Hos patienter med mild till måttlig hjärtsviktfördröjde enalaprilden progressiva hjärtdilateringen/-förstoringen och hypertrofin så väl som hjärtsvikten. Detta mättes som minskade slutdiastoliska och systoliska volymer i vänsterkammaren och förbättrad ejektionsfraktion.


I en randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind multicenter-studie (SOLVD Prevention Trial) studerades en population med asymptomatisk vänsterkammardysfunktion (VKEF<35 %). 4228 patienter randomiserades till antingen placebo (n=2117) eller enalapril (n=2111). I placebogruppen hade 818 patienter hjärtsvikt eller avled (38,6 %) jämfört med 630 i enalaprilgruppen (29,8 %) (riskreduktion: 29 %; 95 % KI; 21 – 36 %; p<0,001). 518 patienter i placebogruppen (24,5 %) och 434 i enalaprilgruppen (20,6 %) avled eller blev inlagda på sjukhus på grund av nytillkommen eller förvärrad hjärtsvikt (riskreduktion 20 %; 95 % KI; 9 – 30 %; p<0,001).

Klinisk effekt och säkerhet


I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenter-studie (SOLVD-Treatment Trial) studerades en population med symptomatisk kronisk hjärtsvikt på grund av systolisk dysfunktion (ejektionsfraktion<35 %). 2569 patienter som fick standardbehandling för hjärtsvikt randomiserades till antingen placebo (n=1284) eller enalapril (n=1285). I placebogruppen avled 510 patienter (39,7 %) jämfört med 452 i enalaprilgruppen (35,2 %) (riskreduktion: 16 %; 95 % KI; 5 – 26 %; p<0,0036). I placebogruppen inträffade 461 kardiovaskulära dödsfall jämfört med 399 i enalaprilgruppen (riskreduktion: 18 %; 95 % KI; 6 – 28 %; p<0,002), huvudsakligen beroende på en minskning av antalet dödsfall relaterade till avancerad hjärtsvikt(251 i placebogruppen mot 209 i enalaprilgruppen (riskreduktion 22 %, 95 % konfidensintervall 6 – 35 %). Färre patienter avled eller blev inlagda på sjukhus på grund av förvärrad hjärtsvikt (736 i placebogruppen och 613 i enalaprilgruppen; riskreduktion 26 %; 95 % KI, 18 – 34 %; p<0,0001). Överlag i SOLVD-studien minskade enalapril risken för hjärtinfarkt med 23 % (95 % KI, 11 – 34 %; p<0,001) och risken för sjukhusinläggning pga. instabil angina pectoris med 20 % (95 % KI, 9 – 29 %; p<0,001) hos patienter med vänsterkammardysfunktion.

Två stora randomiserade, kontrollerade prövningar (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in

combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs

Nephropathy in Diabetes)) har undersökt den kombinerade användningen av en ACE-hämmare och en

angiotensin II-receptorblockerare. ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en anamnes av kardiovaskulär och cerebrovaskulär sjukdom, eller typ 2-diabetes mellitus åtföljt av evidens för slutorganskada. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetesnefropati.

Dessa studier har inte visat någon signifikant nytta på renala och/eller kardiovaskulära resultat och

mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni observerades

jämfört med monoterapi. Då deras farmakodynamiska egenskaper liknar varandra är dessa resultat

även relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare. ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetesnefropati.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie med syfte att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller både och. Studien avslutades i förtid eftersom det fanns en ökad risk för oönskat utfall. Både kardiovaskulär död och stroke var numerärt vanligare i

aliskiren-gruppen än i placebo-gruppen och oönskade händelser och allvarliga oönskade händelser av

intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades med högre frekvens i liskirengruppen än i placebo-gruppen.


Pediatrisk population

Erfarenheten av användning hos hypertensiva barn >6 år är begränsad. I en klinisk studiemed 110 hypertensiva barn 6 till 16 år gamla med en kroppsvikt ≥20 kg och en glomerulär filtrationshastighet>30 ml/min/1,73 m2, fick patienter som vägde <50 kg antingen 0,625, 2,5 eller 20 mg enalaprildagligen och patienter som vägde ≥50 kg fick antingen 1,25, 5 eller 40 mg enalaprildagligen. Behandling med enalaprilen gång dagligen sänkte blodtryckets dalvärde på ett dosberoende sätt. Den dosberoende antihypertensiva effekten av enalaprilvar genomgående i alla subgrupper (ålder, Tannerstadium, kön, etnisk härkomst). De lägsta doserna som studerades, 0,625 mg och 1,25 mg, vilka motsvarade i genomsnitt 0,02 mg/kg en gång dagligen, verkade dock inte ge stabil antihypertensiveffekt. Den maximala dosen som studerades var 0,58 mg/kg (upp till 40 mg) en gång dagligen. Biverkningsprofilen för barn skilde sig inte från den som setts hos vuxna patienter.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Oralt enalaprilabsorberas snabbt, med maximal serumkoncentration av enalaprilinom en timme. Baserat på återfunnen mängd i urin är absorptionsgraden av enalaprilfrån orala enalapriltabletter cirka 60 %. Absorptionen av Enalapril Orion påverkas inte av förekomst av mat i mag-tarmkanalen.

Efter absorptionhydrolyseras enalaprilsnabbt och i stor omfattning till enalaprilat, en potentACE-hämmare. Maximal serumkoncentration av enalaprilat uppnås cirka 4 timmar efter en oraldosav enalapril. Den effektiva halveringstiden för ackumuleringav enalaprilat efter upprepade doser av oralt enalaprilär 11 timmar. Hos försökspersoner med normal njurfunktion uppnåddes steady-statekoncentrationer av enalaprilat efter 4 dagars behandling.

Distribution

Bindningen av enalapriltill humana plasmaproteiner överstiger inte 60 % inom det koncentrationsområde som är terapeutiskt relevant.


Biotransformation

Förutom omvandlingen till enalaprilat sker ingen signifikantmetabolismav enalapril.


Elimination

Enalaprilat utsöndras huvudsakligen via njurarna. De huvudsakliga komponenterna i urin är enalaprilat, cirka 40 % av totaldosen och intakt enalapril(cirka 20 %).


Nedsatt njurfunktion

Exponeringen för enalapriloch enalaprilat ökar hos patienter med njurinsufficiens. Hos patienter med mild till måttlig njurinsufficiens(kreatininclearance40-60 ml/min) var AUCför enalaprilat vid steady state cirka två gånger högre än hos patienter med normal njurfunktion efter administreringav 5 mg dagligen. Vid allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance≤30 ml/min) ökade AUCcirka åtta gånger. Den effektiva halveringstiden av enalaprilat efter multipla doser av enalaprilmaleat förlängs vid denna nivå av njurinsufficiensoch tiden till steady state försenas (se avsnitt 4.2). Enalaprilkan avlägsnas från cirkulationen via hemodialys. Dialysclearance är 62 ml/min.


Barn och ungdomar

En farmakokinetiskstudie med upprepad administreringutfördes på 40 pojkar och flickor med hypertonii åldrarna 2 månader till ≤16 år efter daglig peroral administreringav 0,07 till 0,14 mg enalaprilmaleat per kg. Det fanns inga större skillnader i farmakokinetiken för enalaprilat hos barn jämfört med historiska data för vuxna. Baserat på dessa data, tycks AUCöka med stigande ålder, när resultaten normaliseras med avseende på kroppsvikt. Men en ökning av AUCses dock inte när data normaliseras med avseende på kroppsyta. Vid steady statevar den genomsnittliga effektiva halveringstiden för ackumuleringav enalaprilat 14 timmar.


Amning

Efter en oralenkeldos om 20 mg till fem kvinnor postpartumvar den genomsnittliga maximala koncentrationen av enalaprili bröstmjölk 1,7 μg/l (intervall 0,54 till 5,9 μg/l) 4 till 6 timmar efter dosen. Den genomsnittliga maximala koncentrationen av enalaprilat var 1,7 μg/l (intervall 1,2 till 2,3 μg/l); topparna uppträdde vid olika tidpunkter under 24-timmarsperioden. Baserat på data för maximala koncentrationen i bröstmjölk, är det beräknade maximala intaget hos ett spädbarn som endast ammas ca 0,16 % av moderns viktanpassade dos.


En kvinna som hade tagit peroralt enalapril10 mg dagligen i 11 månader hade en maximal koncentration av enalaprili bröstmjölk om 2 μg/l fyra timmar efter en dosoch en maximal koncentration av enalaprilat om 0,75 μg/l ca 9 timmar efter dosen. Den totala mängd enalapriloch enalaprilat som uppmättes i bröstmjölk under 24-timmarsperioden var 1,44 μg/l respektive 0,63 μg/l bröstmjölk. Fyra timmar efter en enkeldos om 5 mg enalapriltill en kvinna och om 10 mg till 2 kvinnor var koncentrationen av enalaprilat i bröstmjölk inte påvisbar (< 0,2 μg/l); koncentrationen av enalaprilfastställdes inte.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Gängse studier avseende allmäntoxicitet, genotoxicitetoch carcinogenicitetvisade inte på några särskilda risker för människa. Reproduktionstoxicitetsstudier på råtta tyder inte på någon negativ effekt på fertilitetoch reproduktionsförmåga och inte på någon teratogenicitet. I en studie där honråttor doserades före parning och under havandeskapet förekom en ökad incidensav dödsfall hos avkomman under amning. Substansen passerar placentaoch utsöndras i modersmjölk. Läkemedelsklassen ACE-hämmarehar visats vara fosterskadande (orsakar skada och/eller fosterdöd) när de ges under den andra eller tredje trimestern.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Maleinsyra

Laktosmonohydrat

Hypromellos

Kroskarmellosnatrium

Natriumstearylfumarat

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsansvisningar

Förvaras under 30ºC.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Ogenomskinlig PVDC-belagd PVC/Aluminium blisterförpackning: 30 tabletter (3x10).

HDPE burk: 100 och 250 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Orion Corporation

Orionintie 1

02200 Espoo

Finland

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

5 mg: 49737

10 mg: 49738

20 mg: 49739

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNADE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Första för det första godkännandet: 2014-03-20

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-01-30


19