Epanutin
Produktresumé
läkemedlets namn
Epanutin 100 mg hårda kapslar
kvalitativ och kvantitativ sammansättning
En kapsel innehåller fenytoinnatrium 100 mg
Hjälpämne med känd effekt: laktosmonohydrat 96 mg
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
läkemedelsform
Kapsel, hård.
kliniska uppgifter
Terapeutiska indikationer
Epilepsier, företrädesvis vid epileptiska anfall av partiell typ och/eller vid generaliserade toniska, kloniska anfall (grand mal). Fenytoin är ej verksamt vid absens epilepsi (petit mal).
Dosering och administreringssätt
Individuell.
Vuxna:Terapevtiskt plasmakoncentrationsområde för flertalet patienter är 40-80 mikromol/liter
(10-20 mikrog/ml). Den erforderliga dosen är vanligen 4-5 mg/kg kroppsvikt/dygn, motsvarande 200-500 mg dagligen.
Pediatrisk population: Beroende på en snabbare elimination av fenytoin hos barn kan dessa erfordra en något högre dos, 5-8 mg/kg kroppsvikt/dygn. Uppgifter talar dessutom för att det terapeutiska området hos barn ligger något högre än hos vuxna.
Dygnsdosen fördelas lämpligen på två doseringstillfällen. Vid övergång från annan terapi bör Epanutin insättas i stigande dos, medan den tidigare terapin stegvis avvecklas. Utsättande av Epanutin bör ske gradvis.
Behandlingskontroll
Behandlingen bör styras och kontrolleras med ledning av det kliniska svaret och plasmakoncentrationsbestämningar. Blodprov för sådan bestämning skall tas först sedan jämviktskoncentration i plasma uppmätts. Den optimala plasmakoncentrationen varierar mellan olika individer och troligen även hos samma individ vid olika tidpunkter. Klinisk bedömning avgör alltså vilken plasmakoncentration som är optimal för den enskilde patienten (anfallstyp, anfallsfrekvens, medicinska, psykologiska, sociala följder av anfall, biverkningar). Inställning av optimal plasmakoncentration sker lättast om preparatet används i monoterapi. Plasmakoncentrationen bör första gången mätas efter 2-4 veckors behandling, varefter eventuell nödvändig dosändring genomförs. På grund av den dosberoende kinetiken för fenytoin bör varje dosändring ske i små steg. Nytt plasmaprov bör tas först 10-14 dagar efter dosändring. Jämviktskoncentrationen bör beläggas med två plasmaprover tagna med omkring 1 månads mellanrum. Detta gäller särskilt vid hög dosering.
Kontraindikationer
-
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
-
Akut intermittent porfyri.
Samtidig administrering med delavirdin och telaprevir på grund av risken för avsaknad av virologisk respons och möjlig resistens mot delaviridin eller till klassen icke-nukleosida omvända transkriptashämmare.
Varningar och försiktighet
Vid leverinsufficiens, njurinsufficiens.
Överkänslighetssyndrom eller läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) har rapporterats hos patienter som tar antiepileptika, inklusive fenytoin (se även avsnitt 4.8). Vissa av dessa biverkningar är livshotande eller har i något fall lett till döden.
Överkänslighetssyndrom/DRESS debuterar oftast, men inte alltid, med feber, hudutslag och/eller lymfadenopati samtidigt med påverkan på andra organsystem, t.ex. hepatit, nefrit, hematologiska avvikelser, myokardit, myosit eller pneumonit. De första symtomen kan likna en akut virusinfektion. Andra vanliga tecken är atralgi, gulsot, leverförstoring, leukocytos och eosinofili.Tidsintervallet mellan första dos och symtom är vanligen mellan 2 och 4 veckor, men har också rapporterats hos patienter som tagit antiepileptika i 3 månader eller längre. Om sådana tecken och symtom inträffar ska patienten utvärderas omedelbart. Fenytoin ska sättas ut om en alternativ etiologi för tecknen och symtomen inte kan fastställas.
Personer med högre risk att utveckla överkänslighetssyndrom/DRESS inkluderar personer med svart hudfärg av afrikanskt ursprung, individer som tidigare fått detta syndrom (med fenytoin eller andra antiepileptika) samt immunsuprimerade patienter. Syndromet är allvarligare hos tidigare sensibiliserade individer.
Livshotande hudreaktioner av typen Stevens-Johnson
syndrome (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats
vid användning av fenytoinnatrium. Patienter ska informeras om
tecken och symtom på hudreaktioner och övervakas noga med avseende
på dessa hudreaktioner. Det är störst risk att SJS och TEN
utvecklas under behandlingens första veckor. Om symtom eller tecken
på SJS eller TEN (t ex progressiva hudutslag, ofta med blåsor eller
skadade slemhinnor) uppstår, ska behandlingen med Epanutin
avbrytas. Tidig diagnos och omedelbart utsättande av läkemedlet som
misstänks orsaka symtomen ger bäst resultat för att förhindra
progress av SJS och TEN. Ett tidigt utsättande innebär som regel
bättre prognos. Om en patient har utvecklat SJS eller TEN vid
användning av fenytoinnatrium, får patienten aldrig behandlas med
fenytoinnatrium igen.
Kombinationen fenytoin, kraniell strålningsterapi och gradvis utsättande av kortikosteroider har rapporterats kunna utlösa allvarliga dermatologiska komplikationer, främst Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys. Allvarliga hudreaktioner kan uppkomma utan förvarning, men patienter bör också göras uppmärksamma på tidiga överkänslighetssymtom och tecken såsom hudutslag, blåsor, feber, klåda och bör uppmanas att omedelbart uppsöka sjukvård ifall sådana symtom uppstår. Behandlingen bör avbrytas om hudutslag uppkommer. Om hudutslagen är av mildare form, mässling- scharlakansfeberliknande, kan behandlingen på försök återupptas under noggrann kontroll då hudutslagen helt försvunnit. Om hudutslagen återkommer efter återinsättning är fortsatt behandling med fenytoin kontraindicerat. Risken för allvarliga hudreaktioner och andra överkänslighetsreaktioner mot fenytoin kan vara högre hos patienter med svart hudfärg av afrikanskt ursprung.
Humant leukocytantigen HLA-B* 1502 kan hos individer av thailändskt eller hankinesiskt ursprung ha ett samband med en ökad risk för att utveckla Steven-Johnson syndrom (SJS) vid behandling med fenytoin. Om dessa patienter har allelen HLA-B* 1502, ska fenytoin endast användas om nyttan bedöms överväga riskerna.
I den kaukasiska och japanska populationen är förekomsten av allelen HLA-B* 1502 mycket sällsynt, vilket gör det omöjligt att avgöra om det finns ett risksamband. Det finns för närvarande inte tillräcklig information om risksambandet hos andra etniska grupper.
Snabbt utsättande av antiepileptika kan medföra risk för ökat antal anfall eller t o m status epilepticus. När det enligt läkarens bedömning finns ett behov av dosreduktion, utsättning, eller utbyte till alternativ antiepileptisk medicinering ska detta ske gradvis. I händelse av allergisk eller överkänslighetsreaktion kan snabb övergång till alternativ terapi emellertid vara nödvändig. I sådant fall bör den alternativa terapin vara ett antiepileptiskt läkemedel ej tillhörande den kemiska klassen hydantoiner.
Noggrann rengöring av tänderna med fluortandkräm 2 gånger dagligen är väsentlig för att motverka gingival hyperplasi och tandskador.
Fenytoin har stor interaktionspotential som resulterar i både höjning och sänkning av fenytoins plasmakoncentration. Fenytoin kan också inducera eller inhibera andra läkemedels metabolism (se avsnitt 4.5). Kontroll av plasmakoncentrationer, vid insättning samt utsättning, för involverade läkemedel kan vara nödvändigt.
Naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum)bör inte användas under medicinering med Epanutin p.g.a. risk för minskade plasmakoncentrationer och minskad klinisk effekt av Epanutin (se avsnitt 4.5).
Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för fenytoin.
Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.
Fenytoin och andra antiepileptika som har en inducerande effekt på CYP3A4 enzymer antas indirekt påverka omsättningen av benmineraler genom en ökad metabolism av vitamin D3. Detta skulle kunna leda till en ökad risk för osteomalaci, frakturer, osteoporos, hypokalcemi och hypofosfatemi hos riskpatienter med epilepsi som behandlas under lång tid.
Fenytoin kan framkalla eller förvärra absenser eller myokloniska anfall.
Långvariga serumnivåer av fenytoin över det optimala intervallet och/eller långvarig fenytoinanvändning kan i sällsynta fall ge irreversibel cerebellär dysfunktion och/eller cerebellär atrofi. Vid första tecken på akut toxicitet rekommenderas därför att serumläkemedelsnivån bestäms. Om serumnivåerna är för höga ska dosen av fenytoin minskas. Om symtomen kvarstår rekommenderas att fenytoinbehandlingen avslutas.
Interaktioner vid laboratorieanalyser
Fenytoin kan orsaka minskade serumnivåer av proteinbundet jod (PBI). Det kan också ge minskade värden än normalt för dexametason- och metyraponanalyserna. Fenytoin kan orsaka ökade serumnivåer av glukos, alkaliskt fosfatas och gamma-glutamyltranspeptidas (GGT). Fenytoin kan påverka kalciumhalten i blodet och blodsockermetabolismen.
Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Fenytoin binds uteslutande till serumplasmaproteiner och är känsligt för kompetitiv bortträngning. Fenytoin metaboliseras av cytokrom (CYP) P450-enzymer CYP2C9 och CYP2C19 i levern och är särskilt känsligt för hämmande läkemedelsinteraktioner eftersom det är föremål för mättnadsbar metabolism. Hämning av metabolismen kan ge upphov till betydande högre cirkulerande fenytoinkoncentrationer och ökar risken för läkemedelstoxicitet. Metabolismen av fenytoin kan även induceras av andra läkemedel vilket resulterar i lägre nivåer av cirkulerande fenytoin.
Fenytoin är en stark inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer i levern och kan minska nivåerna av läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer.
Det finns många läkemedel som kan öka eller minska serumnivåerna av fenytoin eller som fenytoin kan påverka. Eftersom fenytoin har ett smalt terapeutiskt index i kombination med icke-linjär farmakokinetik så är monitorering av serumnivåerna av fenytoin särskilt användbart vid misstanke om läkemedelsinteraktioner.
De vanligast förekommande läkemedelsinteraktionerna är listade nedan.
Interaktioner som resulterar i kontraindikation
Samtidig administrering med delavirdin och telaprevir är kontraindicerat på grund av risken för avsaknad av virologisk respons och möjlig resistens mot delaviridin eller till klassen icke-nukleosida omvända transkriptashämmare.
Läkemedel som kan öka serumnivåerna av fenytoin
Tabell 1 sammanfattar läkemedelsklasser som kan öka serumnivåerna av fenytoin. Eftersom förhöjda nivåer av cirkulerande fenytoin kan öka risken för läkemedelstoxicitet, kan doseringen av fenytoin behöva justeras i enlighet med detta och/eller serumkoncentrationerna bör följas upp vid samtidig behandling med läkemedel som beskrivs nedan.
Läkemedel som kan minska serumnivåerna av fenytoin
Tabell 2 sammanfattar läkemedelsklasser som kan minska serumnivåerna av fenytoin. Eftersom minskade nivåer av cirkulerande fenytoin kan ge minskad klinisk effekt, kan doseringen av fenytoin behöva justeras i enlighet med detta och/eller serumkoncentrationerna bör följas upp vid samtidig behandling med läkemedel som beskrivs nedan.
Läkemedel vars serumnivåer och/eller effekt kan förändras av fenytoin
Fenytoin är en stark inducerare av läkemedelsmetaboliserande enzymer i levern och kan minska nivåerna av läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer. Tabell 3 sammanfattar läkemedelsklasser vars serumnivåer och/eller effekt kan förändras av fenytoin.
Övriga interaktioner att beakta
Medel som ökar pH i magsäcken
Administrering av fenytoin med medel som ökar pH i magsäcken (t.ex. kosttillskott eller antacida som innehåller kalciumkarbonat, aluminiumhydroxid och magnesiumhydroxid) kan påverka absorptionen av fenytoin. I de flesta fall där interaktioner sågs, är effekten en minskning i fenytoinnivåer då läkemedlen tas samtidigt. Om möjligt bör fenytoin och dessa produkter tas vid olika tid på dygnet.
Tricykliska antidepressiva
Tricykliska antidepressiva kan utlösa krampanfall hos känsliga patienter och dosering av fenytoin kan behöva justeras.
Enteral nutrition/näringspreparat
Litterära rapporter tyder på att patienter som har fått enterala näringspreparat och/eller tillhörande näringstillskott har lägre nivåer av fenytoin i plasma än förväntat. Fenytoin bör därför inte ges samtidigt som enteral nutrition/näringspreparat. Tätare monitorering av fenytoin serumnivå kan vara nödvändig för dessa patienter.
Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
En stegrad missbildningsfrekvens (distala extremitets- och kranio-faciala missbildningar, hjärtfel) har observerats efter användning av vissa antiepileptika under graviditetens första trimester. Kombinationsbehandling synes öka risken för missbildning. Om krampprofylaxen försämras eller upphör kan detta medföra betydande risk för såväl moder som foster, vilken sannolikt är allvarligare än risken för missbildning. Under graviditet skall därför antiepileptika förskrivas med beaktande av ovanstående. K-vitamin bör ges under sista graviditetsmånaden.
Hos nyfödda till mödrar som behandlats med antiepileptika bör protrombinvärdet bestämmas och eventuellt ytterligare K-vitamin sättas in.
Fenytoin är teratogent hos råtta, mus och kanin.
Amning
Fenytoin passerar över i modersmjölk men risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapeutiska doser.
Fertilitet
I djurstudier sågs inga direkta effekter av fenytoin på fertiliteten.
Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Vid behandling med Epanutin kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t.ex. vid bilkörning eller användning av maskiner.
Biverkningar
Biverkningar, speciellt nedsatt vakenhet och koncentrationsförmåga, är vanliga vid behandling med antiepileptika. Patienten uppfattar dock vanligen inte biverkningarna som störande. CNS-biverkningar är plasmakoncentrationsrelaterade och uppträder hos cirka 50% av patienter med plasmakoncentration högre än 120 mikromol/l. Allvarliga biverkningar är sällsynta vid fenytoinkoncentrationer understigande 100 mikromol/l.
Vanliga Allmänna:Dåsighet, yrsel.
(> 1/100) Blod:Låga serumfolsyravärden.
CNS: Ataxi, nystagmus, tremor.
Endokrin: Hirsutism
GI:Gingivahyperplasi.
Hud:Exanthem, urtikaria,.
Lever:Transaminasstegring.
Ögon:Synrubbningar.
Mindre GI:Dyspepsi, illamående och kräkningar.
vanliga Övriga:Lymfadenopati (feber, exanthem och lymfkörtelförstoring).
Sällsynta Allmänna:Överkänslighetssyndrom, anafylaktoid reaktion, analylaxi, SLE.
(<1/1000) Blod:Agranulocytos, aplastisk anemi, eosinofili, leukopeni, megaloblastisk anemi, trombocytopeni.
Cirk.:AV-block.
CNS:Parestesi, somnolens
Hud:Toxisk epidermal nekrolys (TEN), Stevens-Johnsons syndrom (SJS) (se avsnitt 4.4). Läkemedelsutlösta utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS).
Lever:Hepatit, akut leverskada, leverförstoring.
Metabol.:Hyperglykemi, osteomalaci.
Muskuloskeletal:Artralgi
Neurol.: Huvudvärk
Psyk.:Förvirring.
Övriga: Smakförändringar
Överkänslighetssyndromet (se avsnitt 4.4) kännetecknas av symtom i form av feber, hudutslag, lymfadenopati, artralgi, eosinofili, lymfocytos och leverpåverkan, och inträffar vanligen under de 2 första månaderna av behandlingen. Akuta leverskador såsom akut leversvikt, gulsot, leverförstoring och förhöjda transaminasnivåer har i sällsynta fall rapporterats i samband med överkänslighetssyndrom. Leverpåverkan kan vara övergående men fall med fatal utgång har rapporterats. Vid tecken på akut leverskada ska behandling med Epanutin omedelbart avbrytas och inte återupptas.
Cerebellär atrofi har rapporterats och uppträder troligen vid förhöjda fenytoinnivåer och/eller långvarig fenytoinanvändning.
Det har kommit rapporter om sänkning av benmineraldensitet, osteopeni, osteoporos och frakturer hos patienter som står på långtidsbehandling med Epanutin (se avsnitt 4.4). Mekanismen, genom vilken Epanutin påverkar benmetabolismen, har inte identifierats. Även hypokalcemi, hypofosfatemi, minskade nivåer av vitamin D metaboliter har rapporterats.
Pediatrisk population
Biverkningsprofilen för fenytoin är liknande för barn och vuxna. Gingivahyperplasi inträffar med högre frekvens hos pediatriska patienter och hos patienter med sämre munhygien.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överdosering
Toxicitet: Toxisk dos ca 20 mg/kg. 2 g till 4½-åring respektive 7-åring gav letal intoxikation. 300 mg till 2½-åringar gav måttlig, 600 mg till 4½-åring gav allvarlig, 1,5 g till 6-åring gav allvarlig till mycket allvarlig intoxikation. 1,2 g till vuxen gav lindrig till måttlig, 10 g till vuxen gav allvarlig intoxikation medan 7 g till vuxen gav cerebellär atrofi. Effekten förstärks av flera läkemedel (se 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och andra interaktioner). Patienter med lever- eller njurpåverkan, hypoalbuminemi eller folsyrebrist utgör särskilda riskgrupper. Koncentrationer: 40-80 mikromol/l terapeutisk nivå (för barn 60-100 mikromol/l). >80 mikromol/l nystagmus, >120 mikromol/l ataxi, >160 mikromol/l letargi, 250 mikromol/l uttalade förgiftningssymtom.
Symtom:Nystagmus, ataxi, tremor, hyperreflexi, dubbelseende, yrsel talsvårigheter, agitation, excitation, förvirring, hallucinationer, ansiktsrodnad, ibland illamående, kräkning. Symtomen försvinner efter 4-5 dagar, nystagmus senare vid seponering eller sänkning av terapeutisk dos. Vid massiv intoxikation dessutom somnolens, koma, eventuellt kramper, atetotiska rörelser, andningsdepression, ögonmuskelförlamning. Irreversibel cerebellär dysfunktion och atrofi har rapporterats. Hyperglykemi. (Intravenös överdosering kan även ge bradyarytmier, cirkulationskollaps.)
Behandling:Om befogat ventrikeltömning, kol i upprepade doser. Hypoalbuminemi ökar toxiciteten, eftersträva därför normalt albuminvärde och tillför eventuellt albumin. Vid kramper ges diazepam. Respiratorbehandling på vid indikation. Vid eventuell hyperglykemi ges små doser insulin. Vid blodtrycksfall vätska intravenöst, dobutamin och eventuellt noradrenalin. Vid bradykardi och AV-block atropin alternativt isoprenalin, eventuellt pacemaker. Symtomatisk terapi.
farmakologiska egenskaper
Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika ATC-kod: N03AB02
Epanutin innehåller fenytoin som är ett hydantoinderivat med antikonvulsiv verkan. Genom att förändra jontransporten har fenytoin en membranstabiliserande effekt, vilket förhindrar spridning av elektriska urladdningar i hjärnan.
Farmakokinetiska egenskaper
I Epanutin föreligger fenytoin som natriumsaltet, vilket ger en jämn och hög absorption. Absorptionsgraden varierar dock mellan olika individer, vilket medför att doseringen måste anpassas individuellt. Halveringstiden vid peroral administrering, ej beräknad på ren eliminationsfas p g a långsam gastrointestinal absorption, är mycket varierande, men ligger hos flertalet patienter inom intervallet 7-42 timmar. Jämviktskoncentration uppnås vanligen efter omkring 10 dagars behandling. Proteinbindningsgraden är hög, ca 90%.
Fenytoin hydroxyleras i levern av ett enzymsystem, vilket kan mättas. Detta medför att fenytoin har dosberoende kinetik. Eliminationen sker nästan uteslutande genom metabolism och metaboliterna utsöndras via njurarna.
Tillfredsställande effekt uppnås oftast inom koncentrationsområdet 40-80 mikromol/l, men hänsyn måste tas till patientens totala kliniska situation (anfallskontroll och biverkningar). Se avsnitt 4.2.
Prekliniska säkerhetsuppgifter
Karcinogenes
I en transplacentär karcinogenicitetsstudie hos vuxna djur administrerades fenytoin i kosten vid 30 till 600 ppm hos mus och 240 till 2 400 ppm hos råtta. Hepatocellulära tumörer ökade vid de högre doserna hos mus och råtta. I tilläggsstudier fick möss 10 mg/kg, 25 mg/kg eller 45 mg/kg och råttor fick 25 mg/kg, 50 mg/kg eller 100 mg/kg i kosten under 2 års tid. Hepatocellulära tumörer hos mus ökade vid 45 mg/kg. Hos råtta såg man ingen ökning i tumörincidens. Den kliniska signifikansen av dessa tumörer hos gnagare är okänd.
Genetiska toxicitetsstudier har visat att fenytoin inte är mutagent hos bakterier eller däggdjursceller in vitro. Det är klastogent in vitromen inte in vivo.
farmaceutiska uppgifter
Förteckning över hjälpämnen
En kapsel à 100 mg innehåller:
Kapselinnehåll: laktosmonohydrat 96 mg, magnesiumstearat
Kapselhölje: gelatin, natriumlaurylsulfat, färgämnen (titandioxid (E171), erytrocin (E127), kinolingult (E104))
Kapselbläck: svart järnoxid (E172), shellack, propylenglykol, kaliumhydroxid
Inkompatibiliteter
Ej relevant.
Hållbarhet
3 år.
Särskilda förvaringsanvisningar
Inga särskilda förvaringsanvisningar.
Förpackningstyp och innehåll
Plastburk, 100 st kapslar.
Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Inga särskilda anvisningar
innehavare av godkännande för försäljning
Pfizer AB
191 90 Sollentuna
nummer på godkännande för försäljning
1982
datum för första godkännande/förnyat godkännande
1939-12-28 / 2007-01-01
datum för översyn av produktresumén
2016-04-01