PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Epirubicin Actavis 2 mg/ml injektionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml injektionsvätska, lösning innehåller 2 mg epirubicinhydroklorid.

En 5 ml flaska av Epirubicin Actavis 2 mg/ml injektionsvätska, lösning innehåller 10 mg epirubicinhydroklorid motsvarande 9,35 mg epirubicin.

En 10 ml flaska av Epirubicin Actavis 2 mg/ml injektionsvätska, lösning innehåller 20 mg epirubicinhydroklorid motsvarande 18,7 mg epirubicin.

En 25 ml flaska av Epirubicin Actavis 2 mg/ml injektionsvätska, lösning innehåller 50 mg epirubicinhydroklorid motsvarande 46,75 mg epirubicin.

En 50 ml flaska av Epirubicin Actavis 2 mg/ml injektionsvätska, lösning innehåller 100 mg epirubicinhydroklorid motsvarande 93,5 mg epirubicin.

En 100 ml flaska av Epirubicin Actavis 2 mg/ml injektionsvätska, lösning innehåller 200 mg epirubicinhydroklorid motsvarande 187 mg epirubicin.

Hjälpämne med känd effekt:natrium 3,54 mg/ml (0,154 mmol) (se avsnitt 4.4)..

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Injektionsvätska, lösning

Klar röd lösning.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Epirubicin används för behandling av ett antal neoplastiska sjukdomar inkluderat:

• bröstcancer

• ventrikelcancer

Vid intravesikal administrering har epirubicin visats vara effektivt vid behandling av:

• papillärt övergångsepitelkarcinom i urinblåsan

• carcinoma in situ i urinblåsan

• som profylax för att förhindra återfall av ytliga karcinom i urinblåsan efter transuretral resektion

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Epirubicin Actavis är endast för intravenös eller intravesikal användning.

Pedriatisk population

Det saknas data beträffande säkerhet och effekt hos barn.

Intravenös administrering

Det rekommenderas att epirubicin ges via infusionsslangen samtidigt med pågående intravenös infusion av fysiologisk koksaltlösning, efter kontroll av att kanylen är korrekt placerad i venen. Försiktighet ska iakttas för att undvika extravasering (se avsnitt 4.4). Om extravasering skulle inträffa ska administreringen stoppas omedelbart.

Standardbehandling

När epirubicinhydroklorid ges som monoterapi till vuxna är den rekommenderade dosen 60-90 mg/m²kroppsyta. Epirubicin ska injiceras intravenöst under 3-5 minuter. Dosen bör upprepas med 21-dagarsintervaller, beroende på patientens benmärgsstatus.

Om tecken på toxicitet uppträder, inkluderat allvarlig neutropeni/neutropen feber och trombocytopeni (som kan kvarstå till dag 21), kan det vara nödvändigt att modifiera dosen alternativt att skjuta upp följande dos.

Högdosbehandling

Vid högdosbehandling ska epirubicin ges som en intravenös bolusdos under 3-5 minuter eller som infusion upp till 30 minuter.

Bröstcancer

Vid adjuvant behandling av patienter med tidig bröstcancer med positiva lymfkörtlar, rekommenderas intravenösa doser av epirubicinhydroklorid på mellan 100 mg/m² (som engångsdos dag 1) till 120 mg/m² (i två uppdelade doser på dag 1 och 8) var 3:e-4:e vecka, i kombination med intravenöst cyklofosfamid och 5-fluorouracil samt peroralt tamoxifen.

Lägre doser (60-75 mg/m² vid standardbehandling och 105-120 mg/m² vid högdosbehandling) rekommenderas till patienter med nedsatt benmärgsfunktion orsakad av tidigare cytostatikabehandling eller strålbehandling, p g a ålder, eller neoplastisk benmärgsinfiltration. Totala dosen per behandlingscykel kan delas upp på 2-3 på varandra följande dagar.

Följande doser epirubicinhydroklorid används vanligtvis vid monoterapi och i kombination med cytostatika vid olika tumörsjukdomar:

	Epirubicinhydrokloriddos (mg/m2)a
Cancerindikation	Monoterapi	Kombinationsbehandling
Ventrikelcancer	60–90	50
Cancer i urinblåsan	50 mg i 50 ml eller 80 mg i 50 ml (carcinoma in situ) Profylax: 50 mg i 50 ml varje vecka under 4 veckor därefter varje månad under 11 månader

^a Doser ges vanligtvis dag 1 eller dag 1, 2 och 3 i 21-dagarsintervall.

Kombinationsbehandling

Om epirubicinhydroklorid används i kombination med andra cytostatika ska dosen anpassas därefter. Vanligtvis använda doser är redovisade i tabellen ovan.

Nedsatt leverfunktion

Den huvudsakliga eliminationsvägen för epirubicin är via det hepatobilära systemet. Hos patienter med nedsatt leverfunktion ska dosen reduceras baserat på bilirubinnivåerna eller aspartat-amino-transferas enligt följande:

Måttligt nedsatt leverfunktion (bilirubin: 1,4-3 mg/100 ml) kräver en 50 % minskning av dosen, medan gravt nedsatt leverfunktion (bilirubin >3 mg/100 ml) kräver en dosminskning på 75 %.

ASAT* Dosreduktion

2-5 x övre normalnivån 50 %

> 5 x övre normalnivån 75 %

*aspartat-amino-transferas

Nedsatt njurfunktion

Vid måttligt nedsatt njurfunktion verkar en reducering av dosen inte vara nödvändig, eftersom endast en mindre del epirubicin utsöndras via njurarna. Dosjusteringar kan dock behövas hos patienter med serumkreatinin > 400 μmol/l.

Intravesikal administrering

Epirubicinhydroklorid kan administreras intravesikalt vid behandling av ytlig cancer i urinblåsan och carcinoma in situ. Det ska inte ges intravesikalt vid behandling av invasiva tumörer som penetrerat blåsväggen; systemisk behandling eller kirurgi är mer lämpliga i dessa fall (se avsnitt 4.3). Epirubicinhydroklorid har också använts framgångsrikt intravesikalt som profylax efter transuretral resektion av ytliga tumörer för att förebygga återfall.

Vid behandling av ytlig cancer i urinblåsan rekommenderas följande regim, utspädning enligt tabell nedan:

Instillation varje vecka av 50 mg i 50 ml (utspädd med koksaltlösning eller sterilt vatten för injektionsvätskor) under 8 veckor. Vid tecken på lokal toxicitet rekommenderas dosreduktion till 30 mg i 50 ml.

Carcinoma in situ: upp till 80 mg i 50 ml (beroende på individuell tolerabilitet).

Vid profylax: administrering en gång per vecka under 4 veckor av 50 mg i 50 ml efterföljt av administrering av samma dos en gång i månaden under 11 månader.

Spädningstabell för lösning för instillation i urinblåsa

Dos epirubicinhydroklorid	Volym 2 mg/ml epirubicin hydroklorid injektionsvätska	Volym av sterilt vatten för injektionsvätskor eller 9 mg/ml (0,9 %) steril natrium-kloridlösning för spädning	Total volym att instillera i urinblåsan
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Lösningen ska behållas intravesikalt under 1-2 timmar. För att undvika icke önskvärd utspädning med urin bör patienten instrueras att inte intaga någon vätska inom 12 timmar innan administreringen. Under instillationen bör patienten rotera emellanåt och instrueras om att tömma blåsan på urin efter att instillationstiden är slut.

4.3 Kontraindikationer

Epirubicin Actavis är kontraindicerat vid:

• överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne, som anges i avsnitt 6.1

• överkänslighet mot antracykliner eller antracenedioner

• amning.

• Intravenös användning:

• kvarstående myelosuppression

• markant myelosuppression orsakad av tidigare behandling med andra cytostatika eller strålbehandling

• tidigare behandling med maximala kumulativa doser av epirubicin och/eller andra antracykliner (t ex doxorubicin eller daunorubicin) och antracenedioner (se avsnitt 4.4)

• nuvarande eller tidigare hjärtfunktionsnedsättning inkluderat:

• New York Heart Association (NYHA) klass IV, hjärtsvikt,

• akut hjärtinfarkt och tidigare hjärtinfarkt med efterföljande hjärtsvikt NYHA klass III och IV,

• akut inflammatorisk hjärtsjukdom,

• arytmi med allvarlig hemodynamisk påverkan

• instabil angina pectoris

• myokardiopati

• akuta systemiska infektioner

• gravt nedsatt leverfunktion.

Epirubicin Actavis är kontraindicerat vid intravesikal administrering if all att:

• urinvägsinfektioner

• hematuri

• invasiva tumörer som har peneterat blåsväggen

• problem att kateterisera

• inflammation i urinblåsan.

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt: Epirubicin Actavis ska endast administreras under överinseende av speciellt utbildad läkare med erfarenhet av cytostatikabehandling. Speciellt vid behandling med höga doser av läkemedlet krävs att utrustning för diagnostik och att behandling finns tillgängligt för att hantera eventuella komplikationer orsakade av myelosuppression.

Patienterna ska ha återhämtat sig från akuta toxiska symtom, som uppkommit under tidigare behandling med cytostatika (som allvarlig stomatit eller mukosit, neutropeni, trombocytopeni och allmän infektion), före behandling med epirubicin.

Då behandling med höga doser epirubicin (t ex >90 mg/m² var tredje till fjärde vecka) ger upphov till i stort sett liknande biverkningar som vid standarddos (<90 mg/m² var tredje till fjärde vecka), kan allvarlighetsgraden av neutropeni och stomatit/mukosit vara förhöjd. Behandling med höga doser av epirubicin kräver en noggrann observation av eventuella kliniska komplikationer på grund av uttalad myelosuppression.

Hjärtfunktionen: Hjärttoxicitet är en risk vid antracyklinbehandling, som kan manifestera sig med tidiga (d v s akuta) eller sena (d v s fördröjda) effekter.

Tidiga (d v s akuta) effekter: Tidig hjärttoxicitet förorsakad av epirubicin består huvudsakligen av sinustakykardi och/eller EKG-förändringar som icke specifik ST – T vågs-förändring. Takyarytmier, inklusive prematura ventrikulära kontraktioner och ventrikulär takykardi, bradykardi, samt atrioventrikulär blockad och grenblockad har också rapporterats. Dessa effekter förutsäger vanligtvis inte en efterföljande utveckling av fördröjd kardiotoxicitet, är sällan av klinisk betydelse och är vanligen inte en anledning att avbryta behandlingen med epirubicin.

Sena (d v s fördröjda) effekter: Fördröjd kardiotoxicitet utvecklas vanligen sent under behandlingskuren med epirubicin eller inom 2 till 3 månader efter att behandlingen upphört, men kan också uppkomma senare, åtskilliga månader eller år efter avslutad behandling. Fördröjd kardiomyopati visar sig som minskning av vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) och/eller som tecken eller symtom på kronisk hjärtinsufficiens (som dyspné, lungödem, benödem, hjärtförstoring och leverförstoring, oliguri, ascites, pleurautgjutning och galopprytm). Livshotande kronisk hjärtinsufficiens är den allvarligaste formen av antracyklininducerad kardiomyopati och representerar den kumulativt dosbegänsande toxiciteten för läkemedlet. Hjärtsvikt kan uppkomma flera veckor efter avslutad behandling med epirubicin och kanske inte svarar på specifik medicinsk behandling.

När maximal kumulativ dos epirubicin fastställs ska hänsyn tas till samtidig behandling med andra läkemedel som kan ha kardiotoxisk effekt. En kumulativ dos av 900 mg/m²bör endast överskridas med iakttagande av stor försiktighet både vid standarddosregimer och högdosregimer av epirubicin. Över denna dosnivå ökar risken starkt för att utveckla irreversibel hjärtsvikt (se avsnitt 5.1).

Ett EKG rekommenderas både före och efter varje behandlingscykel. EKG-förändringar, som utjämning av eller omvänd T-våg, minskning av S-T segmentet, eller arytmier, normalt tillfälliga och reversibla, behöver ej nödvändigtvis vara en anledning att avbryta behandlingen.

Hjärtfunktionen måste utvärderas före behandling med epirubicin samt följas under hela behandlingen för att minska risken att ådra sig allvarlig hjärtskada.

Kardiomyopati inducerad av antracykliner förknippas med kvarstående minskning av QRS-vågen, förlängning utöver normalgränsen av det systoliska intervallet (PEP/LVET) och minskad ejektionsfraktion. Det är mycket viktigt att monitorering av hjärtfunktionen utförs på patienter som behandlas med epirubicin, och det är tillrådligt att utvärdera hjärtfunktionen med hjälp av icke- invasiva tekniker. EKG förändringar kan indikera antracyklininducerad kardiomyopati, dock är EKG inte en metod som är har känslighet eller specificitet att följa antracyklinrelaterad kardiotoxicitet.

Hjärtinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klass II-IV) har observerats hos patienter som fått enbart trastuzamab behandling eller i kombination med antracykliner så som epirubicin. Hjärtinsufficiensen kan vara måttlig till allvarlig och den har associaserats till dödsfall. Trastuzumab och antracykliner såsom epirubicin bör inte för tillfället användas tillsammans förutom i välkontrollerade kliniska prov förhållanden med monitorering av hjärtfunktionen. Patienter som tidigare har fått antracykliner löper också risk för kardiotoxicitet med trastuzumab behandling, fastän risken är lägre än vid samtidig användning av trastuzumab och antracykliner.

Eftersom halveringstiden är ca 28-38 dagar, kan trastuzumab kvarstå i cirkulationen upp till 27 veckor efter avslutad behandling av trastuzumab. Patienter som får antracykliner såsom epirubicin efter avslutad behandling av traszumab löper möjligen en ökad risk för kardiotoxicitet. Om möjligt, bör läkarna undvika att ordinera antracyklin behandling upp till 27 veckor efter avslutad trastuzumab behandling. Om antracykliner såsom epirubicin används bör patientens hjärtfunktion noggrant övervakas.

Om symtomatisk hjärtinsufficiens uppkommer under trastuzumab behandling efter behandling med epirubicin, bör den behandlas med sedvanliga läkemedel för detta ändamål.

Risken för allvarlig hjärtpåverkan kan reduceras genom regelbunden monitorering av vänster kammares ejektionsfraktion (LVEF) under behandlingen. Vid tecken på nedsatt hjärtfunktion ska behandling med epirubicin avbrytas omedelbart. Den metod att föredra för upprepade mätningar av hjärtfunktionen vid epirubicinbehandling är bestämning av LVEF med hjälp av multi-gated radionuklidangiografi (MUGA) eller ekokardiografi. En initial värdering av hjärtfunktionen, innan behandling, med EKG och radionuklidangiografi eller ekokardiografi rekommenderas, speciellt hos patienter med riskfaktorer för att utveckla kardiotoxicitet. Upprepade radionuklidangiografi- eller ekokardiografi-undersökningar för att bestämma LVEF bör utföras, speciellt vid användande av höga och kumulativa antracyklindoser. Metoden som används bör vara densamma under uppföljningen. Monitorering behöver vara speciellt strikt hos patienter med riskfaktorer, särskilt tidigare behandling med antracyklin eller antracenedion.

Med hänsyn till risken för kardiomyopati ska en kumulativ dos på 900 mg/m² epirubicin endast överskridas med stor försiktighet.

Riskfaktorer för hjärttoxicitet är aktiv eller latent hjärtkärlsjukdom, tidigare eller pågående radioterapi riktad mot det mediastinala perikardiet, tidigare behandling med andra antracykliner eller antracenedioner, samt samtidig användning av andra läkemedel med förmåga att hämma hjärtkontraktilitet eller kardiotoxiska läkemedel (t ex trastuzumab) (se avsnitt 4.5) med en ökad risk hos äldre.

Hjärtfunktionen måste särskilt noggrant utvärderas hos patienter som får höga kumulativa doser och hos dem med riskfaktorer. Kardiotoxicitet orsakad av epirubicin kan emellertid uppstå vid lägre kumulativa doser (<900 mg/m²) med eller utan närvarande hjärtriskfaktorer. Det är troligt att toxiciteten hos epirubicin och andra antracykliner eller antracykliner är additiv. Vid fall av hjärtsvikt ska behandling med epirubicin avbrytas.

Reproduktionsorgan: epirubicin kan orsaka genotoxicitet. Manliga patienter som behandlas med epirubicin rekommenderas att använda effektiva preventivmetoder samt om lämpligt och tillgängligt, få råd angående nedfrysning av sperma före behandlingsstart på grund av risken för infertilitet vid behandling med epirubicin.

Kvinnliga patienter bör inte bli gravida under behandling med epirubicin. Män och kvinnor som behandlas med epirubicin ska använda ett effektivt preventivmedel. Patienter som önskar få barn efter avslutad behandling ska söka genetisk rådgivning om lämpligt och tillgängligt (se avsnitt 4.6).

Effekter vid injektionsstället: Injektioner i små blodkärl och upprepade injektioner i samma ven kan orsaka fleboskleros. Risken för flebit/tromboflebit vid injektionsstället kan minska om de rekommenderade anvisningarna följs (se avsnitt 4.2).

Extravasering: Extravasering av epirubicin under intravenös injektion kan ge upphov till lokal smärta, svår vävnadsskada (blåsbildning, allvarlig cellulit) och nekros. Skulle tecken eller symtom på extravasering uppkomma under intravenös administrering av epirubicin ska läkemedelsinfusionen omedelbart avbrytas. Biverkningarna vid extravasering av antracykliner kan förhindras eller minskas genom omedelbar användning av specifik behandling, t.ex. dexrazoxan (se relevanta förpackningars information för användning). Patientens smärta kan mildras om området kyls ned och hålls kallt, med att använda hyaluronsyra och dimetylsulfoxid (DMSO). Patienten ska övervakas noggrant under den efterföljande tiden eftersom nekros kan uppträda flera veckor efter att extravasering inträffat. Vid behov bör en plastikkirurg konsulteras med tanke på eventuell excision.

Hematologisk toxicitet: Liksom andra cytotoxiska ämnen kan epirubicin ge upphov till benmärgshämning. Under behandling med epirubicin ska differentialräkning av röda blodkroppar, vita blodkroppar, neutrofiler och trombocyter utvärderas noggrant både före och under varje behandlingscykel. En dosberoende reversibel leukopeni och/eller granulocytopeni (neutopeni) är den dominerande manifestationen av epirubicins hematologiska toxicitet och är den mest vanliga akuta dosbegränsande toxicitet hos detta läkemedel. Leukopeni och neutropeni är generellt mer allvarligt vid högdosregimer, nadir nås i de flesta fall mellan dag 10 och 14 efter läkemedelsadministrering. Detta är emellertid vanligen övergående med WBC/neutrofila som i de flesta fall återgått till normalvärden dag 21. Trombocytopeni (100 000 blodplättar/mm³) och anemi kan också uppkomma. Kliniska följder av allvarlig benmärgshämning är feber, infektioner, sepsis/septikemi, septisk chock, blödningar, hypoxi eller dödsfall.

Sekundär leukemi: Sekundär leukemi med eller utan en preleukemisk fas har rapporterats hos patienter som behandlats med antracykliner, inkluderande epirubicin. Sekundär leukemi är vanligare i kombination med andra antineoplastiska medel som skadar DNA, i kombination med strålbehandling, om patienterna tidigare har behandlats med höga doser cytotoxiska läkemedel eller när antracyklindoserna eskalerats. Dessa fall kan ha en latensperiod på 1-3 år (se avsnitt 5.1).

Tumör-Lys-Syndrom: Liksom andra cytotoxiska läkemedel kan epirubicin ge upphov till hyperurikemi som en följd av den omfattande purin-katabolismen vilken åtföljer den läkemedelsinducerade snabba lysen av neoplastiska celler (tumör-lys-syndromet). Nivåerna av urinsyra, kalium, kalciumfosfat och kreatinin i blodet ska därför följas efter den inledande behandlingen, så att detta tillstånd kan identifieras och hanteras på rätt sätt. Vätsketillförsel, alkalisering av urinen och profylax med allopurinol för att förebygga hyperurikemi kan minska de eventuella komplikationerna av tumör-lys-syndromet.

Immunsuppressiv effekt/ökad infektionskänslighet: Administrering av levande eller levande försvagat vaccin kan hos patienter immunsupprimerade av kemoterapeutiska medel inklusive epirubicin resultera i allvarliga eller dödliga infektioner (se avsnitt 4.5). Vaccination med ett levande vaccin bör undvikas i patienter som får epirubicin. Dödade eller inaktiverade vacciner kan ges, dock responsen på sådana vacciner kan vara nedsatt.

Gastrointestinal: Epirubicin ger upphov till kräkningar. Mukosit/stomatit uppträder vanligtvis tidigt efter administrering och kan i allvarliga fall utvecklas på några dagar till ulceration av slemhinnor. De flesta patienter återhämtar sig från dessa biverkningar under den tredje behandlingsveckan.

Leverfunktion: Epirubicin elimineras huvudsakligen via levern. Innan behandling med epirubicin och om möjligt under behandlingen ska leverfunktionen utvärderas (ASAT, ALAT, alkaliska fosfataser, totalt serumbilirubin). Patienter med nedsatt leverfunktion kan ha lägre clearance av läkemedlet med en ökad allmän toxicitet. För dessa patienter rekommenderas en dosminskning (se avsnitt 4.2 och 5.2). Patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion ska inte behandlas med epirubicin (se avsnitt 4.3).

Njurfunktion: Utvärdering av serumkreatinin ska göras före och under behandling. Dosjustering är att föreslå hos patienter med serumkreatinin >400 µmol/l (se avsnitt 4.2).

Övrigt: Liksom med andra cytostatika, har enstaka fall av tromboflebit och tromboemboliska företeelser, inklusive lungemboli (i några fall med dödlig utgång), rapporterats efter användning av epirubicin.

Epirubicin kan ge en rödfärgad urin under en eller två dagar efter administrering.

Ytterligare Varningar och Försiktighetsmått vid Andra Administreringsvägar

Intravesikal administrering: Intravesikal administrering av epirubicin kan ge upphov till symtom på kemisk cystit (såsom dysuri, polyuri, nokturi, stranguri, hematuri, obehagssymtom från blåsan, nekros av urinblåseväggen) och sammandragning av urinblåsan. Speciell uppmärksamhet är nödvändig vid kateteriseringsproblem (t ex vid uretärobstruktion på grund av massiva intravesikala tumörer).

Intraarteriell administrering: Intraartriell administrering av epirubicin (transartriellkateterisering (embolisering) för lokala eller regionala behandlingar av primär hepatocellullär cancer eller levermetastaser) kan orsaka (utöver systemisk toxicitet kvalitativt jämförbar med den observerade för epirubicin efter intravenös administrering) lokaliserad eller regionala fall som omfattar ventrikel/duodenalsår (förmodligen på grund av reflux av läkemedlen till magsäckens artär) och förträngning av gallgångarna på grund av läkemedelsinducerad skleroserande kolangit. Detta administreringssätt kan leda till utbredd nekros av perfuserad vävnad.

Epirubicin Actavis innehåller 3,54 mg natrium per ml. Detta bör beaktas för patienter som står på en kontrollerad natriumdiet.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Epirubicin används huvudsakligen i kombination med andra cytotoxiska läkemedel. Additiv toxicitet kan uppstå särskilt med avseende på benmärg/hematologiska och gastrointestinala effekter (se avsnitt 4.4). Användning av epirubicin i kombination med kemoterapi med andra potentiellt hjärttoxiska läkemedel (t ex 5-fluorouracil, cyklofosfamid, cisplatin, taxaner) eller samtidig (eller före) radioterapi riktad mot det mediastinala området, liksom samtidig användning av andra hjärtpåverkande föreningar (t ex kalciumantagonister) bör hjärtfunktionen övervakas extra noggrant under hela behandlingen.

Epirubicin metaboliseras i stor utsträckning av levern. Samtidig behandling med läkemedel som påverkar leverfunktionen kan påverka epirubicins metabolism, farmakokinetik, terapeutisk effekt och/eller toxicitet (se avsnitt 4.4).

Antracykliner inkluderande epirubicin ska inte administreras i kombination med andra kardiotoxiska läkemedel om inte patientens hjärtfunktion övervakas noggrant. Patienter som får antracykliner efter avslutad behandling med andra kardiotoxiska läkemedel, särskilt sådana med lång halveringstid t ex trastuzumab, kan också ha en ökad risk för att utveckla kardiotoxicitet. Halveringstiden för trastuzumab är cirka 28-38 dagar och kan finnas kvar i cirkulationen i upp till 27 veckor. Därför bör läkare om möjligt undvika antracyklinbaserad behandling i upp till 27 veckor efter avslutad behandling med trastuzumab. Om antracykliner används innan denna tid har förflutit rekommenderas noggrann övervakning av hjärtfunktionen.

Vaccination med levande vaccin ska undvikas hos patienter som får epirubicin. Avdödade eller inaktiverade vacciner kan ges men immunsvaret mot sådana vaccin kan vara minskat.

Dexverapamil kan påverka farmakokinetiken för epirubicin och möjligen öka den myelosuppressiva effekten.

En studie har visat att docetaxel kan öka plasmakoncentrationen av epirubicinmetaboliter när det givits omedelbart efter epirubicin.

Samtidig behandling med interferon α₂b kan leda till reduktion av såväl terminal halveringstid som totalclearance för epirubicin.

Paklitaxel kan orsaka ökade plasmakoncentrationen av oförändrat epirubicin och dess metaboliter (t ex epirubicinol), den sistnämnda dock varken toxisk eller aktiv, när paklitaxel ges före epirubicin. Samtidig administrering av paklitaxel eller docetaxel påverkade inte farmakokinetiken för epirubicin när epirubicin administrerades före taxanen. En studie har visat att clearance för paklitaxel minskas med epirubicin.

Kombinationen kan användas om man gör en stegrad administrering mellan de två läkemedlen. Infusion av epirubicin och paklitaxel bör göras med åtminstone ett 24 timmars intervall mellan de båda läkemedlen.

Infusionen av epirubicin och paklitaxel ska göras med minst ett 24 timmars intervall mellan båda läkemedlen.

Kinin kan öka den initiala distributionen av epirubicin från blodet till vävnader samt kan påskynda fördelning av epirubicin till erytrocyterna.

Cimetidin 400 mg två gånger dagligen givet innan epirubicin 100 mg/m²var 3:e vecka resulterade i 50 % ökning av epirubicin AUC och 41 % ökning av epirubicinol AUC (den senare p < 0,05). AUC för 7-deoxy-doxorubicinol aglykon och leverblodföde minskade inte, vilket medför att resultatet inte kan förklaras med minskad P-450 aktivitet. Administrering av cimetidin ska avbrytas under behndling med epirubicin.

Medvetenhet om risken för en stark påverkan på heamatopoesen bör finnas vid (för-) behandling med medel som påverkar benmärgen (t ex cytostatika, sulfonamid, kloramfenikol, difenylhydantoin, amidopyrinderivat, antiretrovirala medel).

Ökad myelosuppression kan förekomma hos patienter som får kombinationsbehandling med antracykliner och dexrazoxan.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Kvinnor som kan bli gravida bör rådas att undvika att bli gravida under behandlingen, och de bör använda effektiva preventivmetoder.

Experimentella data från djurstudier antyder att epirubicin kan orsaka fosterskador när det administreras till gravida kvinnor (se avsnitt 5.3). Om epirubicin används under graviditet eller om patienten blir gravid under behandling med läkemedlet, ska patienten informeras om den potentiella risken för fostret och möjligheten till genetisk rådgivning bör övervägas.

Det finns inga säkra uppgifter om huruvida epirubicin kan orsaka missbildning. Liksom de flesta andra cytostatika har epirubicin visat mutagena och cancerogena egenskaper hos djur (se avsnitt 5.3). Det finns inga studier på gravida kvinnor. Epirubicin bör användas under graviditet endast om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om epirubicin utsöndras i modersmjölk. Eftersom många läkemedel, inklusive andra antracykliner utsöndras i modersmjölk, och på grund av risken för allvarliga biverkningar hos ammande spädbarn från epirubicin, bör mödrar avbryta amningen innan de tar detta läkemedel.

Fertilitet

Det finns inga säkra uppgifter om huruvida epirubicin kan skada fertiliteten hos människa.

Epirubicin kan inducera kromosomskador i mänskliga spermatozoer. Män som behandlas med epirubicin ska använda effektiva preventivmetoder och om lämpligt och tillgängligt söka råd om nedfrysning av sperma, på grund av risken för irreversibel infertilitet orsakad av behandlingen. Både män och kvinnor som får epirubicin ska informeras om den potentiella risken för biverkningar på reproduktion.

Epirubicin kan orsaka amenorré eller för tidig menopaus hos premenopausala kvinnor.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Epirubicins effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte utvärderats systematiskt. Epirubicin kan orsaka episoder av illamående och kräkningar, som tillfälligt kan leda till en försämring av förmågan att framföra fordon eller använda maskiner.

4.8 Biverkningar

Följande biverkningar har observerats och rapporterats under behandlingen med epirubicin med följande frekvenser: Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1 000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1 000); mycket sällsynta (< 1/10 000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Mer än 10 % av de behandlade patienterna kan förväntas få biverkningar. De vanligaste biverkningarna är myelosuppression, gastrointestinala biverkningar, anorexi, alopeci och infektion.

Organsystem	Frekvens	Biverkningar
Infektioner och infestationer	Vanlig	infektion
	Ingen känd frekvens	pneumoni, sepsis och septisk chock kan förekomma som en följd av myelosuppression
Neoplasier: benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)	Sällsynta	akut lymfatisk leukemi, akut myeloisk leukemi Sekundär akut myeloisk leukemi med eller utan en pre-leukemisk fas hos patienter behandlade med epirubicin i kombination med DNA-skadande antineoplastiska läkemedel. Dessa har kort (1-3 år) latens.
Blodet och lymfsystemet	Mycket vanliga	myelosuppression* (leukopeni, granulocytopeni och neutropeni, anemi och febril neutropeni)
	Mindre vanlig	trombocytopeni
	Ingen känd frekvens	blödning och vävnadshypoxi (som en följd av myelosuppression) kan förekomma
Immunsystemet	Vanliga	allergiska reaktioner efter intravesikal användning
	Sällsynta	anafylaxi (anafylaxi/anafylaktoida reaktioner med eller utan chock inklusive hudutslag, pruritus, feber och frossa)
Metabolism och nutrition	Vanliga	anorexi, dehydrering
	Sällsynt	hyperurikemi (som en följd av snabb lysis av neoplastiska celler) (se avsnitt 4.4)
Centrala och perifera nervsystemet	Mindre vanlig	huvudvärk
	Sällsynt	yrsel
Ögon	Ingen känd frekvens	konjunktivit, keratitis
Hjärtat	Sällsynta	Hjärttoxicitet (EKG-förändringar, takykardi, arytmi, kardiomyopati, hjärtsvikt (dyspné, ödem, leverförstoring, ascites, lungödem, pleurautgjutning, snabb hjärtrytm), kammartakykardi, bradykardi, AV-block, grenblock) (se avsnitt 4.4)
Blodkärl	Vanlig	rodnad
	Mindre vanliga	flebit, tromboflebit
	Ingen känd frekvens	chock, tillfälligt fall av tromboemboliska händelser har inträffat (inklusive lungemboli (i enstaka fall med dödlig utgång))
Magtarmkanalen	Vanliga	illamående, kräkningar, diarré, vilket kan resultera i uttorkning, aptitlöshet och buksmärtor Mukosit, (kan uppträda 5-10 dagar efter behandlingsstart och innebär vanligtvis stomatit med områden av smärtsamma erosioner, sår och blödningar, huvudsakligen längs sidan av tungan och munslemhinnan), stomatit, esofagit och hyperpigmentering av munslemhinnan kan också förekomma.
	Ingen känd frekvens	oral smärta, brännade känsla i slemhinnor
Hud och subkutan vävnad	Mycket vanliga	alopeci, vanligtvis reversibel, förekommer i 60-90 % av behandlade fall; det åtföljs av minskad skäggväxt hos män
	Mindre vanliga	hyperpigmentering i hud och naglar, erytem, fotosensivitet, överkänslighet i bestrålad hud (”radiation recall”‑reaktion)
	Sällsynt	urtikaria
	Ingen känd frekvens	lokal toxicitet, hudutslag, klåda, hudförändringar, rodnad
Njurar och urinvägar	Mycket vanlig	rödfärgad urin under 1‑2 dagar efter administrering
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Sällsynta	amenorré, azoospermi
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Vanliga	Rodnad längs infusionsvenen. lokal flebit, fleboskleros Lokal smärta och vävnadsdöd kan förekomma (efter oavsiktlig extravasal injektion).
	Sällsynta	feber, frossa, hyperpyrexi, sjukdomskänsla, svaghet
	Ingen känd frekvens	allvarlig cellulit
Undersökningar	Sällsynta	förändringar i transaminasnivåer
	Ingen känd frekvens	asymtomatiska minskningar av vänstra ventrikulära ejektionsfraktionen
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer	Vanliga	kemisk cystit, i vissa fall blödande, har observerats efter intravesikal administrering (se avsnitt 4.4)

*Höga doser av epirubicin har administrerats till ett stort antal tidigare obehandlade patienter med olika solida tumörer och denna behandling har orsakat biverkningar vilka inte skiljer sig från dem som har setts vid konventionella doser, med undantag för reversibel allvarlig neutropeni (< 500 neutrofiler/mm³ under < 7 dagar), vilket uppkom hos flertalet patienter. Endast ett fåtal patienter behövde sjukhusvård och stödjande terapi för svåra infektiösa komplikationer vid höga doser av epirubicin.

Intravesikal administrering:

Eftersom endast en liten mängd aktiv substans återabsorberas efter intravesikal instillation är allvarliga systematiska biverkningar samt allergiska reaktioner sällsynta. Vanligt förekommande är lokala reaktioner såsom en brännande känsla och frekvent urinering (pollakisuri). Enstaka fall av bakteriell eller kemisk cystit har rapporterats (se avsnitt 4.4). Dessa biverkningar är oftast reversibla.

Rapportering av biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till:

Läkemedelsverket

Box 26

SE-751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Akut överdosering med epirubicin kommer att resultera i allvarlig myelosuppression (huvudsakligen leukopeni och trombocytopeni) inom 10-14 dagar, gastrointestinala toxiska effekter (huvudsakligen mukosit) och akuta hjärtkomplikationer. Fördröjd hjärtpåverkan vid behandling med antracykliner har setts flera månader eller år efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4). Patienter ska övervakas noggrant, och ska om tecken på hjärtsvikt uppträder behandlas enligt konventionella riktlinjer.

Behandling:

Symtomatisk. Under denna tid bör behandling inriktas på att ge understödjande behandling och använda sådana åtgärder som antibiotika, blodtransfusion och barriärvård. Epirubicin kan inte elimineras genom dialys.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antracykliner och närbesläktade substanser

ATC kod: L01DB03

Verkningsmekanismen för epirubicin är kopplad till bindningen till DNA. Studier av cellkulturer har visat på snabb cellpenetration, lokalisering i cellkärnan och hämning av nukleinsyrasyntes och mitos. Epirubicin har visats vara aktiv mot ett brett spektrum experimentella tumörer inkluderat L1210 och P388 leukemier, sarkom SA 180 (solida och askitiska former), B16 melanom, bröstcancer, Lewis lungkarcinom och colonkarcinom 38. Det har också visats vara aktivt mot mänskliga tumörer transplanterade till athymiska nakna möss (melanom, bröst-, lung-, prostata- och äggstockscancer).

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Hos patienter med normal lever- och njurfunktion sker, efter intravenös tillförsel av 60-150 mg/m² epirubicin, en trifasisk elimination från plasma med en mycket snabb första fas och en långsam terminal fas med en halveringstid på i medeltal cirka 40 timmar. Inom dessa doser är farmakokinetiken lineär både beträffande plasmaclearance och metabol elimineringsväg. Mellan 60-120 mg/m² föreligger en stark linjär farmakokinetik, 150 mg/m² utgör gränsen för doslinjäritet. De huvudsakliga metaboliterna har identifierats som epirubicinol (13-OH epirubicin) och glukuronider av epirubicin och epirubicinol.

I en farmakokinetisk studie på patienter med carcinoma in situ i urinblåsan var plasmanivåerna av epirubicin efter intravesikal administrering karaktäristiskt låga (<10 ng/ml). Signifikant systemisk absorption antas därför ej föreligga. Hos patienter med slemhinnelesioner i urinblåsan (t ex tumörer, cystit, operation) kan en ökad absorption förväntas.

4´-O glukuroniseringen av epirubicin skiljer sig från doxorubicin och kan vara orsaken till den snabbare eliminationen av epirubicin och dess mindre toxicitet. Plasmanivån av den huvudsakliga metaboliten, 13-OH derivatet (epirubicinol) är alltid lägre och är praktiskt taget parallell med modersubstansens.

Epirubicin elimineras huvudsakligen via levern; höga plasmaclearancevärden (0,9 l/min) indikerar att den långsamma eliminationen beror på omfattande vävnadsdistribution. Ungefär 9-10 % av den administrerade dosen utsöndras via urinen inom 48 timmar.

Biliär utsöndring står för den huvudsakliga eliminationsvägen, cirka 40 % av administrerad dos återfinns i galla inom 72 timmar. Läkemedlet passerar ej blodhjärnbarriären.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Efter upprepade doser var det huvudsakliga målorganet för epirubicin hos råtta, kanin och hund det hemolymfopoetiska systemet, magtarmkanalen, njurarna, levern och reproduktionsorganen. Epirubicin var dessutom kardiotoxiskt på råtta, kanin och hund.

Epirubicin var, som andra antracykliner, mutagent, genotoxiskt, embryotoxiskt och carcinogent på råtta.

Inga missbildningar sågs på råtta och kanin, men såsom för andra antracykliner och cytotoxiska medel, betraktas epirubicin som potentiellt teratogent.

En lokal toleransstudie på råtta och mus visade att epirubicin givet extravasalt gav vävnadsnekros.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

natriumklorid

saltsyra (för pH justering)

vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Långvarig kontakt med alkaliska lösningar (inkluderat bikarbonatinnehållande lösningar) ska undvikas eftersom det kan resultera i hydrolys av läkemedelet. Får endast spädas med vätskor listade i avsnitt 6.6.

Varken injektionsvätska eller utspädd lösning ska blandas med andra läkemedel. Inkompatibilitet har rapporterats med heparin.

Epirubicin ska inte blandas med andra läkemedel.

6.3 Hållbarhet

Hållbarhet för produkten:

3 år.

Hållbarhet efter öppnande av behållaren:

Flaskorna är endast för engångsbruk och eventuellt överblivet läkemedel ska kasseras efter användande. Ur mikrobiologisk synpunkt ska läkemedlet användas direkt efter första penetrationen av gummilocket. Om lösningen inte används direkt är förvaringstid och förvaringsvillkor före administrering användarens ansvar.

Hållbarhet efter spädning av injektionsvätskan:

Läkemedlet ska användas omedelbart efter spädning. Om lösningen inte används direkt är förvaringstid och förvaringsvillkor före administrering användarens ansvar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i kylskåp(2°C-8°C).

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter öppnande samt spädning finns i avsnitt 6.3.

Förvara injektionsflaska i ytterförpackninngen. Ljuskänsligt.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Glasflaskor (typ I-glas) med bromobutylgummipropp och metallkapsyl (aluminium) med polypropenskiva. Flaskor packas med eller utan skyddande plastöverdrag.

Förpackningsstorlekar:

1 x 5 ml flaska (10 mg i 5 ml)

1 x 10 ml flaska (20 mg i 10 ml)

1 x 25 ml flaska (50 mg i 25 ml)

1 x 50 ml flaska (100 mg i 50 ml)

1 x 100 ml flaska (200 mg i 100 ml)

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Intravenös administrering: Det rekommenderas att epirubicin ges via infusionsslangen samtidigt med pågående intravenös infusion av fysiologisk koksaltlösning(se avsnitt 4.2).

Intravesikal administrering: Epirubicin Actavis ska spädas med sterilt vatten för injektionsvätskor eller steril koksaltlösning 9 mg/ml innan administrering (se avsnitt 4.2).

Injektionslösningen innehåller inte konserveringsmedel, oanvänd mängd läkemedel i flaskan ska omedelbart kasseras.

Rekommendationer för säker hantering och kassering av antineoplastiska medel:

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Group hf.

Reykjavikurvegi 76-78

IS-220 Hafnarfjordur

Island

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

24900

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2008-06-19/2012-11-25

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-12-16