Eplerenone Teva

Bipacksedel

Document: Eplerenone Teva film-coated tablet SmPC change

Läkemedelsverket 2014-10-10

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Eplerenone Teva 25 mg filmdragerade tabletter

Eplerenone Teva 50 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

1 tablett innehåller 25 mg eplerenon.

1 tablett innehåller 50 mg eplerenon.

Hjälpämne med känd effekt:

1 25 mg filmdragerad tablett innehåller 38 mg laktosmonohydrat (motsvarande 36 mg vattenfri laktos) (se avsnitt 4.4).

1 50 mg filmdragerad tablett innehåller 76 mg laktosmonohydrat (motsvarande 73 mg vattenfri laktos) (se avsnitt 4.4).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

25 mg: gul, diamatformad, bikonvex filmdragerad tablett, ca 6,4 mm bred och 7,4 mm lång, märkt med "E25" på ena sidan och är omärkt på den andra sidan.

50 mg: gul, diamatformad, bikonvex filmdragerad tablett, ca 8,0 mm bred och 9,5 mm lång, märkt med "E50" på ena sidan och är omärkt på den andra sidan.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Eplerenon är indicerat:

som tillägg till standardterapi inkluderande beta-blockerare, för reduktion av kardiovaskulär mortalitet och morbiditet hos stabila patienter med vänsterkammardysfunktion (LVEF ≤ 40%) och kliniska tecken på hjärtsvikt efter nyligen genomgången hjärtinfarkt.

som tillägg till optimerad standardterapi, för reduktion av kardiovaskulär mortalitet och morbiditet hos vuxna patienter med NYHA klass II (kronisk) hjärtsvikt och systolisk vänsterkammardysfunktion (LVEF ≤ 30%) (se avsnitt 5.1).

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

För individuell dosjustering finns styrkorna 25 mg och 50 mg tillgängliga. Den maximala doseringen är 50 mg dagligen.

För hjärtsviktspatienter efter hjärtinfarkt:

Den rekommenderade underhållsdosen av eplerenon är 50 mg en gång dagligen. Behandlingen bör inledas med 25 mg en gång dagligen och titreras upp till måldosen 50 mg per dag, helst inom 4 veckor, med beaktande av kaliumnivån i serum (se tabell 1). Eplerenonterapi bör normalt startas inom 3-14 dagar efter en akut hjärtinfarkt.

För patienter med NYHA klass II (kronisk) hjärtsvikt:

För patienter med kronisk hjärtsvikt NYHA klass II bör behandlingen inledas med 25 mg en gång dagligen och titreras upp till måldosen 50 mg per dag, helst inom 4 veckor, med beaktande av kaliumnivån i serum (se tabell 1 och avsnitt 4.4).

Patienter med ett serumkalium på > 5,0 mmol/liter ska inte påbörja behandling med eplerenon (se avsnitt 4.3).

Serumkalium bör mätas innan behandling med eplerenon inleds, under behandlingens första vecka och en månad efter påbörjad behandling eller ändrad dosering. Serumkalium bör därefter mätas regelbundet vid behov.

Efter behandlingsstart bör dosen anpassas till den uppmätta kaliumnivån i serum, enligt tabell 1.

Tabell 1: Dosjusteringstabell efter behandlingsstart

Serumkalium (mmol/liter)	Åtgärd	Dosjustering
< 5,0	Öka	25 mg varannan dag till 25 mg en gång dagligen 25 mg en gång dagligen till 50 mg en gång dagligen
5,0 – 5,4	Behåll	Ingen dosjustering
5,5 – 5,9	Minska	50 mg en gång dagligen till 25 mg en gång dagligen 25 mg en gång dagligen till 25 mg varannan dag 25 mg varannan dag till utsatt medicinering
≥ 6,0	Sätt ut läkemedlet	Se nedan

Om eplerenon satts ut på grund av kaliumnivån i serum ≥ 6,0 mmol/liter kan behandling med eplerenon återupptas med doseringen 25 mg varannan dag när kaliumvärdet sjunkit under

5,0 mmol/liter.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt av eplerenon hos barn och ungdomar har inte fastställts. Tillgänglig information finns i avsnitt 5.1 och 5.2.

Äldre

Ingen initial dosjustering krävs för äldre patienter. På grund av den åldersrelaterade försämringen av njurfunktionen ökar risken för hyperkalemi hos äldre patienter. Denna risk kan öka ytterligare vid komorbiditet som leder till ökad systemisk exponering, särskilt vid lätt till måttlig nedsättning av leverfunktionen. Regelbunden mätning av serumkalium rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Patienter med nedsatt njurfunktion

Ingen initial dosjustering krävs för patienter med lätt nedsättning av njurfunktionen. Regelbunden mätning av serumkalium rekommenderas (se avsnitt 4.4) och dosjusteringar enligt tabell 1.

Patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-60 ml/min) bör sättas in på 25 mg varannan dag och dosen bör justeras baserat på kaliumvärdet (se tabell 1). Regelbunden mätning av serumkalium rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Det finns ingen erfarenhet av patienter med kreatininclearance < 50 ml/min med hjärtsvikt efter hjärtinfarkt. Användning av eplerenon hos dessa patienter bör ske med försiktighet.

Doser över 25 mg dagligen har inte studerats hos patienter med kreatininclearance < 50 ml/min.

Patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) är kontraindicerat (se avsnitt 4.3). Eplerenon är ej dialyserbart.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Ingen initial dosjustering krävs för patienter med lätt till måttlig nedsättning av leverfunktionen. På grund av en ökad systemisk exponering av eplerenon hos patienter med lätt till moderat nedsättning av leverfunktionen, rekommenderas frekvent och regelbunden mätning av serumkalium hos dessa patienter, särskilt hos äldre (se avsnitt 4.4).

Samtidig behandling

I fall av samtidig behandling med lätta till måttliga CYP3A4-hämmare, t ex amiodaron, diltiazem och verapamil, kan en startdos med 25 mg en gång dagligen insättas. Dosen bör ej överstiga 25 mg dagligen (se avsnitt 4.5).

Administreringssätt

Eplerenone Teva filmdragerade tabletter kan ges med eller utan samtidigt födointag (se avsnitt 5.2). För oral användning.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot eplerenon eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
Patienter med serumkalium > 5,0 mmol/liter när behandlingen påbörjas.
Patienter med svår njurinsufficiens (eGFR < 30 ml per minut per 1,73 m²⁾.
Patienter med svår leverinsufficiens (Child-Pugh klass C).
Patienter som får kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott eller starka hämmare av CYP3A4 (exempelvis itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycin, telitromycin och nefazodon) (se avsnitt 4.5).
Kombinationen av en angiotensin converting enzyme (ACE)-hämmare och en angiotensinreceptorblockerare (ARB) med eplerenon.

4.4 Varningar och försiktighet

Hyperkalemi: I enighet med dess verkningsmekanism kan hyperkalemi uppträda vid användning av eplerenon. Kaliumnivån i serum bör mätas hos alla patienter när behandlingen inleds, och vid varje doseringsändring. Därefter rekommenderas regelbunden kontroll särskilt hos patienter som löper risk att utveckla hyperkalemi, såsom äldre patienter, patienter med njurinsufficiens (se avsnitt 4.2) och patienter med diabetes. Användningen av kaliumtillskott efter påbörjad behandling med eplerenon rekommenderas inte på grund av en ökad risk för hyperkalemi. En reduktion av dosen eplerenon har visat sig sänka kaliumnivån i serum. I en studie visade sig ett tillskott av hydroklorotiazid vid behandling med eplerenon kunna motverka ökningen av serumkalium.

Risken för hyperkalemi kan öka när eplerenon används i kombination med en angiotensin converting enzyme (ACE)-hämmare och/eller en angiotensinreceptorblockerare (ARB). Kombinationen av ett angiotensin converting enzyme (ACE)-hämmare och en angiotensinreceptorblockerare (ARB) med eplerenon bör inte användas (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Nedsatt njurfunktion: Kaliumnivåerna bör kontrolleras regelbundet hos patienter med nedsatt njurfunktion, inklusive vid diabetesrelaterad mikroalbuminuri.Risken för hyperkalemi ökar med försämrad njurfunktion. Trots att data från EPHESUS gällande patienter med diabetes typ 2 och mikroalbuminuri är begränsad har en ökad förekomst av hyperkalemi observerats bland dessa få patienter. Dessa patienter bör därför behandlas med försiktighet. Eplerenon avlägsnas inte ur blodet vid hemodialys.

Nedsatt leverfunktion: Inga förhöjningar av serumkaliumnivåer över 5,5 mmol/liter observerades hos patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens (Child-Pugh klass A och B). Elektrolytnivåerna bör övervakas hos patienter med lätt till måttlig leverinsufficiens. Användningen av eplerenon till patienter med svår leverinsufficiens har inte utvärderats och dess användning är därför kontraindicerad (se avsnitt 4.2 och 4.3).

CYP3A4 inducerare: Samtidig administrering av eplerenon med starka CYP3A4 inducerare rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Litium, ciklosporin, takrolimus bör undvikas under behandling med eplerenon (se avsnitt 4.5).

Laktos: Tabletterna innehåller laktos och bör inte användas hos patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd; galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner

Kaliumsparande diuretika och kaliumtillskott: På grund av ökad risk för hyperkalemi bör eplerenon inte ges till patienter som får andra kaliumsparande diuretika och kaliumtillskott (se avsnitt 4.3). Kaliumsparande diuretika kan även förstärka effekten av antihypertensiva medel och andra diuretika.

ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare (ARB): Risken för hyperkalemi kan öka när eplerenon används i kombination med en angiotensin converting enzyme (ACE)-hämmare och/eller en angiotensinreceptorblockerare (ARB). En noggrann kontroll av serumkalium och njurfunktion rekommenderas, särskilt hos patienter med risk för nedsatt njurfunktion t ex äldre. En trippelkombination av ett antiotensin converting enzyme (ACE)-hämmare och en angiotensinreceptorblockerare (ARB) med eplerenon bör inte användas (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Litium: Läkemedelsinteraktionsstudier med eplerenon har inte utförts med litium. Litiumtoxicitet har dock rapporterats hos patienter som tagit litium samtidigt med diuretika och ACE-hämmare (se avsnitt 4.4). Samtidig administrering av eplerenon och litium bör undvikas. Om denna kombination anses nödvändig, bör litiumplasmakoncentrationen mätas (se avsnitt 4.4).

Ciklosporin, takrolimus: Ciklosporin och takrolimus kan leda till försämrad njurfunktion och ökad risk av hyperkalemi. Samtidig användning av eplerenon och ciklosporin eller takrolimus bör undvikas. Om nödvändigt, rekommenderas noggrann kontroll av serumkalium och njurfunktion när ciklosporin och takrolimus ska administreras under behandling med eplerenon(se avsnitt 4.4).

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAIDs): Behandling med NSAIDs kan leda till akut njursvikt genom att direkt verka på den glomerulära filtreringen, speciellt hos riskpatienter (äldre och/eller dehydrerade patienter). Patienter som får eplerenonoch NSAIDs bör få adekvat hydrering och kontrollerad njurfunktion före behandlingsstart.

Trimetoprim: Samtidig behandling av trimetoprim med eplerenonökar risken för hyperkalemi. Kontroll av serumkalium och njurfunktion bör göras, särskilt hos patienter med försämrad njurfunktion och hos äldre patienter.

Alfa-1-blockerare (t ex prazosin, alfuzosin): När alfa-1-blockerare kombineras med eplerenon, finns potential för en ökad hypotensiv effekt och/eller postural hypotoni. Klinisk kontroll av postural hypotoni är rekommenderad under samtidig behandling med alfa-1-blockerare.

Tricykliska antidepressiva, neuroleptika, amifostin, baklofen: Samtidig administrering av dessa läkemedel med eplerenonkan potentiellt öka antihypertensiva effekter och risken för postural hypotoni.

Glukokortikoider, tetrakosaktid: Samtidig administrering av dessa läkemedel med eplerenonkan potentiellt minska antihypertensiva effekter (natrium och vätskeretention).

Farmakokinetiska interaktioner

In vitro studier visar att eplerenon inte är en hämmare av CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 eller CYP3A4 isozymer. Eplerenon är inte ett substrat eller en hämmare av P‑glykoprotein.

Digoxin: Systemisk exponering (AUC) av digoxin ökar med 16% (90% CI: 4% - 30%) vid samtidig behandling med eplerenon. Försiktighet bör iakttas när digoxin doseras nära den övre gränsen av det terapeutiska fönstret.

Warfarin: Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska interaktioner has observerats med warfarin. Försiktighet bör iakttas när warfarin doseras nära den övre gränsen av det terapeutiska fönstret.

CYP3A4-substrat: Resultat av farmakokinetiska studier med CYP3A4 -substraten midazolam och cisaprid visade inga signifikanta farmakokinetiska interaktioner när dessa läkemedel administrerades samtidigt som eplerenon.

CYP3A4-hämmare

- Starka CYP3A4-hämmare: Signifikanta farmakokinetiska interaktioner kan uppträda när eplerenon ges samtidigt med läkemedel som hämmar CYP3A4-enzymet. En stark hämmare av CYP3A4 (200 mg ketokonazol två gånger dagligen), ledde till en ökning med 441% av AUC för eplerenon (se avsnitt 4.3). Samtidig användning av eplerenon med starka CYP3A4-hämmare såsom ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromycin, telitromycin och nefazadon, är kontraindicerat (se avsnitt 4.3).

- Lätta till måttliga CYP3A4-hämmare: Samtidig tillförsel av erytromycin, saquinavir, amiodaron, diltiazem, verapamil och flukonazol har medfört signifikanta farmakokinetiska interaktioner med ökningar av AUC på mellan 98% och 187%. Dosen av eplerenon bör därför inte överstiga 25 mg vid samtidig användning av lätta till måttliga CYP3A4-hämmare (se avsnitt 4.2).

CYP3A4-inducerare: Samtidig tillförsel av Johannesört (en stark CYP3A4-inducerare) med eplerenon orsakade en 30% minskning av eplerenons AUC. En mer uttalad minskning av eplerenons AUC kan uppträda med starkare CYP3A4-inducerare såsom rifampicin. På grund av risk för minskad effekt av eplerenon, rekommenderas inte samtidig användning av starka CYP3A4-inducerare (rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, Johannesört) (se avsnitt 4.4).

Antacida: Baserat på resultat av en farmakokinetisk klinisk studie, förväntas ingen signifikant interaktion när antacida tas samtidigt som eplerenon.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Adekvata data från behandling av eplerenon av gravida kvinnor saknas. Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födelsen (se avsnitt 5.3). Förskrivning av eplerenon till gravida kvinnor skall ske med försiktighet.

Amning

Det är inte känt om eplerenon utsöndras i human bröstmjölk efter oral tillförsel. Prekliniska data visar emellertid att eplerenon och/eller dess metaboliter förekommer i mjölk från råtta, och att råttungar som exponerats på detta sätt utvecklats normalt. Eftersom potentialen för negativa effekter på det ammande barnet är okänd bör man avbryta antingen amningen eller behandlingen, med beaktande av läkemedlets betydelse för moderns hälsa.

Fertilitet

Inga humana data om fertilitet finns tillgängliga.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har gjorts avseende effekterna av eplerenon på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Eplerenon orsakar inte dåsighet eller nedsatta kognitiva funktioner, men i samband med framförandet av fordon eller användandet av maskiner bör man beakta att yrsel kan uppträda under behandlingen.

4.8 Biverkningar

I två studier (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study[EPHESUS] och Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]), var den totala förekomsten av biverkningar lika stor i eplerenongruppen som i placebogruppen. Den biverkning som rapporterats mest frekvent i EMPHASIS-HF studien var hyperkalemi som förekom i 8,7% och 4% för eplerenon respektive placebo.

De biverkningar som anges nedan är de som misstänks ha ett samband med behandlingen och överstiger frekvensen för placebo eller är allvarliga och signifikant överstiger frekvensen för placebo, eller har observerats vid uppföljning efter marknadsintroduktionen. Biverkningarna listas efter organsystem och absolut frekvens.Frekvensen definieras enligt följande: Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

MedDRA-klassificering av organsystemen	Biverkning
Infektioner och infestationer Vanliga Mindre vanliga	infektion pyelonefrit, faryngit
Blodet och lymfsystemet Mindre vanliga	eosinofili
Endokrina systemet Mindre vanliga	hypotyreoidism
Metabolism och nutrition Vanliga Mindre vanliga	hyperkalemi (se avsnitt 4.3 och 4.4) hyponatremi, dehydrering, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi
Psykiska störningar Mindre vanliga	insomnia
Centrala och perifera nervsystemet Vanliga Mindre vanliga	yrsel, svimning huvudvärk, hypoestesi
Hjärtat Vanliga Mindre vanliga	hjärtinfarkt vänsterkammarsvikt, förmaksflimmer, takykardi
Blodkärl Vanliga Mindre vanliga	hypotoni arteriell trombos i extremitet, ortostatisk hypotoni
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Vanliga	hosta
Magtarmkanalen Vanliga Mindre vanliga	diarré, illamående, förstoppning kräkningar, flatulens
Hud och subkutan vävnad Vanliga Mindre vanliga Ingen känd frekvens	hudutslag, klåda hyperhidros angioödem
Muskuloskeletala systemet och bindväv Vanliga Mindre vanliga	muskelkramp, muskuloskeletal smärta ryggsmärta
Njurar och urinvägar Vanliga	nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3 och 4.4)
Lever och gallvägar Mindre vanliga	kolecystit
Reproduktionsorgan och bröstkörtel Mindre vanliga	gynekomasti
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mindre vanliga	asteni, sjukdomskänsla
Undersökningar Vanliga Mindre vanliga	förhöjt blodurea förhöjt blodkreatinin, minskad epidermal tillväxtfaktorreceptor, förhöjt blodglukos

I EPHESUS fanns fler antal fall av stroke i den äldre patientgruppen (≥ 75 års ålder). Det fanns dock ingen statistisk signifikant skillnad mellan förekomsten av stroke i eplerenongruppen (30) jämfört med placebogruppen (22). I EMPHASIS-HF var antal fall av stroke hos de äldre (≥ 75 års ålder) 9 i eplerenongruppen och 8 i placebogruppen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Inga fall av överdosering av eplerenon hos människa har rapporterats. De mest sannolika tecknen vid överdosering hos människa är hypotoni eller hyperkalemi. Om symtomgivande hypotoni utvecklas bör stödjande behandling sättas in. Om hyperkalemi utvecklas bör denna behandlas på sedvanligt sätt.

Eplerenon kan inte avlägsnas ur blodet genom hemodialys. Eplerenon har visat sig binda starkt till aktivt kol.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: aldosteronantagonister, ATC-kod: C03DA04

Verkningsmekanism
Eplerenon binder selektivt till rekombinanta humana mineralkortikoidreceptorer jämfört med bindningen till rekombinanta humana glukokortikoid-, progesteron- och androgena receptorer. Eplerenon förhindrar bindning av aldosteron, ett centralt hormon i renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS), som deltar i regleringen av blodtrycket och är involverat i patofysiologin vid kardiovaskulär sjukdom.

Farmakodynamisk effekt

Eplerenon har visat sig ge en kvarstående ökning av plasmarenin och serumaldosteron, vilket överensstämmer med en hämning av aldosteronets negativa feedback på utsöndringen av renin. Den resulterande ökningen av plasmareninaktiviteten och cirkulerande aldosteron upphäver inte effekten av eplerenon.

I dosintervallstudier vid kronisk hjärtsvikt (NYHA klass II - IV) resulterade tillägg av eplerenon till standardbehandling i förväntad dosberoende ökning av aldosteron. På motsvarande sätt uppnåddes i en kardiorenal delstudie inom EPHESUS en signifikant ökning av aldosteronnivån vid behandling med eplerenon. Dessa resultat bekräftar att mineralkortikoidreceptorn blockeras i dessa populationer.

Eplerenon studerades i studien ”Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival” (EPHESUS). EPHESUS var en 3-årig, dubbelblind, placebokontrollerad studie med 6632 patienter med akut hjärtinfarkt, vänsterkammardysfunktion (definierad som en ejektionsfraktion LVEF ≤ 40%) samt kliniska tecken på hjärtsvikt. Inom 3 – 14 dagar (medianvärde 7 dagar) efter en akut hjärtinfarkt fick patienterna eplerenon eller placebo i tillägg till standardbehandling, med en initial dos på 25 mg en gång dagligen, som titrerades upp till måldosen 50 mg en gång dagligen efter 4 veckor om serumkalium var under 5,0 mmol/liter. Under studien gavs patienterna standardbehandling omfattande acetylsalicylsyra (92%), ACE-hämmare (90%), beta‑blockerare (83%), nitrater (72%), loopdiuretika (66%) eller HMG CoA-reduktashämmare (60%).

I EPHESUS utgjordes de primära effektmåtten av total mortalitet samt kombinationen av kardiovaskulär död eller kardiovaskulär hospitalisering; 14,4% av patienterna i eplerenongruppen och 16,7% av patienterna i placebogruppen dog (total mortalitet), medan 26,7% av patienterna i eplerenongruppen och 30,0% i placebogruppen drabbades av kardiovaskulär död eller hospitalisering. Därmed reducerade eplerenon risken för dödsfall i EPHESUS oavsett orsak med 15% (RR 0,85; 95% CI, 0,75-0,96; p=0,008) jämfört med placebo, framför allt genom en minskning av kardiovaskulär mortalitet. Risken för kardiovaskulär död eller kardiovaskulär hospitalisering minskades med 13% med eplerenon (RR 0,87; 95% CI, 0,79-0,95; p=0,002). Den absoluta riskreduktionen för totalmortalitet och kardiovaskulär mortalitet/hospitalisering var 2,3% respektive 3,3%. Den kliniska effekten var tydligast när eplerenonbehandling påbörjades hos patienter som var yngre än 75 år. Värdet av behandlingen för patienter som är äldre än 75 år är oklart. Klassificering enligt NYHA förbättrades eller var oförändrad för en statistiskt signifikant större andel patienter som fick eplerenon jämfört med placebo. Incidensen av hyperkalemi var 3,4% i eplerenongruppen jämfört med 2,0% i placebogruppen (p < 0,001). Incidensen av hypokalemi var 0,5% i eplerenongruppen jämfört med 1,5% i placebogruppen (p < 0,001).

Hos 147 friska försökspersoner noterades vid EKG i samband med farmakokinetiska studier inga säkra effekter av eplerenon på hjärtfrekvens eller på QRS- intervall samt PR- eller QT-intervallen.

I EMPHASIS-HF-studien (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) undersöktes effekten av eplerenon i tillägg till standardbehandling avseende kliniskt utfall hos patienter med systolisk hjärtsvikt och milda symptom (NYHA funktionsklass II).

Patienter inkluderades om de var minst 55 år, hade en ejektionfraktion i vänster kammare (LVEF)  30% eller  35% samt en QRS duration av > 130 msek och var antingen sjukhusvårdade pga. kardiovaskulära händelser 6 månader före inklusion eller hade en plasmanivå av B-typ natriuretisk peptid (BNP) på minst 250 pg/ml eller en plasmanivå av N-terminal pro-BNP på minst 500 pg/ml hos män (750 pg/ml hos kvinnor). Eplerenon behandlingen inleddes med en dos på 25 mg en gång dagligen och ökades efter 4 veckor till 50 mg en gång dagligen om kaliumnivån i serum var < 5,0 mmol/liter. Alternativt, om förväntat GFR var 30-49 ml/min/1,73 m², startades eplerenon med 25 mg varannan dag och ökades till 25 mg en gång dagligen.

Totalt randomiserades 2737 patienter (dubbelblindat) till behandling med eplerenon eller placebo inklusive standardbehandling av diuretika (85%), ACE-hämmare (78%), angiotensin II-receptorblockerare (19%), betablockerare (87%), antitrombotiska läkemedel (88%), lipidsänkande medel (63%) och digitalisglykosider (27%). Medelvärdet av LVEF var ~26% och medelvärdet för QRS duration var ~122 msek. De flesta patienterna (83,4%), hade inom 6 månader före randomiseringen, vårdats på sjukhus beroende på kardiovaskulära händelser, omkring 50% av dem pga hjärtsvikt. Omkring 20% av patienterna hade implanterade defibrillatorer eller resynkroniseringsterapi.

Det primära effektmåttet, dödsfall av kardiovaskulära orsaker eller sjukhusinläggning pga hjärtsvikt förekom hos 249 patienter (18,3%) i eplerenongruppen och 356 patienter (25,9%) i placebogruppen (RR 0,63, 95% CI, 0,54-0,74; p < 0,001). Effekten av eplerenon på utfallet av det primära effektmåttet var konsistenta för alla förspecificerade subgrupper.

Det sekundära effektmåttet av alla dödsorsaker uppnåddes av 171 patienter (12,5%) i eplerenongruppen och 213 patienter (15,5%) i placebogruppen (RR 0,76; 95% CI, 0,62-0,93; p = 0,008). Dödsfall av kardiovaskulära orsaker rapporterades hos 147 (10,8%) patienter i eplerenongruppen och 185 (13,5%) patienter i placebogruppen (RR 0,76; 95% CI, 0,61-0,94; p = 0,01).

Under studien rapporterades hyperkalemi (kaliumnivå i serum > 5,5 mmol/liter) hos 158 patienter (11,8%) i eplerenongruppen och 96 patienter (7,2%) i placebogruppen (p < 0,001). Hypokalemi, definierad som serumkaliumnivåer < 4,0 mmol/liter, var statistiskt sett lägre med eplerenon jämfört med placebo (38,9% för eplerenon jämfört med 48,4% för placebo, p < 0,0001).

Pediatrisk population

Eplerenon har inte studerats hos pediatriska patienter med hjärtsvikt.

I en tioveckorsstudie med pediatriska patienter med hypertoni (åldern 4 till 17 år, n=304) uppnåddes inte någon effektiv sänkning av blodtrycket med eplerenon i doser (från 25 mg till 100 mg dagligen) som gav en exponering jämförbar med den hos vuxna patienter. I denna studie och i en ettårig pediatrisk säkerhetsstudie med 149 patienter var säkerhetsprofilen jämförbar med den hos vuxna patienter. Eplerenon har inte studerats hos patienter under fyra år med hypertoni eftersom studien med äldre pediatriska patienter visade bristande effekt (se avsnitt 4.2).

Eventuella (långtids-)effekter på pediatriska patienters hormonella status har inte studerats.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Den absoluta biotillgängligheten för eplerenon är okänd. Maximal plasmakoncentration nås efter cirka 2 timmar. Både maximal plasmakoncentration (C_max) och arean under kurvan (AUC) ökar proportionellt med dos i intervallet 10 - 100 mg, men ökar mindre än proportionellt vid doser över 100 mg. Steady state uppnås inom 2 dagar. Absorptionen påverkas inte av födointag.

Distribution

Bindningen av eplerenon till plasmaprotein är omkring 50%. Bindningen sker främst till alfa 1-syra glykoproteiner. Distributionsvolymen vid steady state uppskattas vara 50 (±7) liter. Eplerenon binder företrädesvis inte till röda blodkroppar.

Metabolism

Eplerenon metaboliseras huvudsakligen av CYP 3A4. Inga aktiva metaboliter av eplerenon har identifierats i human plasma.

Eliminering
Mindre än 5% av en dos eplerenon återfinns oförändrad i urin eller avföring. Efter en oral dos av radioaktivt märkt eplerenon utsöndrades ungefär 32% av dosen i avföringen och ungefär 67% i urinen. Eliminationshalveringstiden är 3 5 timmar och plasmaclearance cirka 10 liter/timme.

Särskilda patientgrupper

Ålder, kön, ras: Farmakokinetiken för eplerenon vid doseringen 100 mg en gång dagligen har undersökts för äldre (≥ 65 år), män och kvinnor, samt svarta. Farmakokinetiken för eplerenon skilde sig inte signifikant mellan män och kvinnor. Vid steady state hade äldre patienter ökade värden för C_max(22%) och AUC (45%) jämfört med yngre patienter (18 till 45 år). Vid steady state var C_max 19% lägre och AUC 26% lägre hos svarta (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population: En populationsfarmakokinetisk modell för eplerenon-koncentrationer baserad på två studier med 51 pediatriska patienter med hypertoni i åldern 4–16 år visar att patienternas kroppsvikt hade en statistiskt signifikant påverkan på distributionsvolymen av eplerenon men inte för dess clearance. Distributionsvolym och maximal exponering för eplerenon hos en tung pediatrisk patient förväntas likna den hos vuxna med samma kroppsvikt. Hos en lätt patient på 45 kg är distributionsvolymen omkring 40% lägre och den maximala exponeringen förväntas vara högre än hos en typisk vuxen patient. Behandlingen med eplerenon inleddes med 25 mg en gång dagligen hos pediatriska patienter och ökades efter två veckor till 25 mg två gånger dagligen och eventuellt till 50 mg två gånger dagligen om detta var kliniskt indicerat. Vid dessa doser var den högsta observerade eplerenon-koncentrationen hos pediatriska patienter inte väsentligt högre än hos vuxna patienter med en startdos på 50 mg dagligen.

Njurinsufficiens: Farmakokinetiken hos eplerenon utvärderades hos patienter med varierande grad av njurinsufficiens, och för patienter som behandlades med hemodialys. Jämfört med kontrollgruppen ökade AUC och C_maxvid steady state hos patienter med avancerad njurinsufficens med 38% respektive 24%, och minskade hos patienter som behandlades med hemodialys med 26% respektive 3%. Ingen korrelation observerades mellan plasmaclearance av eplerenon och kreatininclearance. Eplerenon avlägsnas inte ur blodet vid hemodialys (se avsnitt 4.4).

Leverinsufficiens: Farmakokinetiken för eplerenon 400 mg har undersökts hos patienter med måttlig nedsättning av leverfunktionen (Child-Pugh klass B) och jämförts med friska personer. C_maxoch AUC för eplerenon vid steady state ökade med 3,6% respektive 42% (se avsnitt 4.2). Eftersom användningen av eplerenon bland patienter med svårt nedsatt leverfunktion inte har undersökts är eplerenon kontraindicerat hos denna patientgrupp (se avsnitt 4.3).

Hjärtsvikt: Farmakokinetiken för eplerenon 50 mg utvärderades hos patienter med hjärtsvikt (NYHA klass II – IV). I jämförelse med friska kontrollpersoner med motsvarande ålder, kroppsvikt och kön var AUC och C_maxvid steady state hos patienter med hjärtsvikt 38% respektive 30% högre. I enlighet med dessa resultat indikerar en populationsfarmakokinetisk analys av en subgrupp patienter i EPHESUS, att clearance för eplerenon hos patienter med hjärtsvikt var jämförbar med den hos friska äldre personer.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska studier av allmäntoxicitet, genotoxicitet, karcinogenicitet och reproduktionseffekter visade inga särskilda risker för människor.

I studier av toxicitet vid upprepad hög dosering konstaterades prostataatrofi hos råttor och hundar vid exponeringsnivåer som låg något högre än den kliniska exponeringsnivån. Dessa prostataförändringar var inte knutna till några funktionsstörningar. Den kliniska relevansen av dessa förändringar är okänd.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärnan

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Krospovidon (typ A)

Natriumlaurilsulfat

Talk (E553b)

Magnesiumstearat

Tablettdrageringen

Poly(vinylalkohol) (E1203)

Titandioxid (E171)

Makrogol 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Gul järnoxid (E172)

Röd järnoxid (E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVdC/Al blister: 1, 10, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 och 200 filmdragerade tabletter.

PVC/PVdC/Al perforerade endosblister: 20 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 90 x 1, 100 x 1, 200x1 filmdragerade tabletter.

Kalenderförpackningar: 25 mg: 30, 100 filmdragerade tabletter.50 mg: 100 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Inga särskilda anvisningar.
Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Teva Sweden AB

Box 1070

251 10 Helsingborg

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25 mg: 50965

50 mg: 50966

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 2014-08-28

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-10-10