Produktresumé

Etoposid Ebewe 20 mg/ml - Koncentrat till infusionsvätska, lösning

1 ml innehåller 20 mg etoposid.

1, 5 eller 10 injektionsflaskor med 2,5 ml koncentrat innehåller 50 mg etoposid

1, 5 eller 10 injektionsflaskor med 5 ml koncentrat innehåller 100 mg etoposid

1, 5 eller 10 injektionsflaskor med 10 ml koncentrat innehåller 200 mg etoposid

1, 5 eller 10 injektionsflaskor med 20 ml koncentrat innehåller 400 mg etoposid

1, 5 eller 10 injektionsflaskor med 50 ml koncentrat innehåller 1000 mg etoposid

Hjälpämnen med känd effekt: Benzylalkohol, etanol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar ljust gul lösning.

Etoposid Ebewe är ett medel vid tumörsjukdomar för intravenöst bruk, som kan användas ensamt eller i kombination med andra cytostatika.

Tillgängliga data visar att etoposid kan användas vid behandling av småcellig lungcancer, resistent icke-seminomatös testikelcancer, akut myelomonocytisk och myeloisk leukemi (AML, FAB subtyp M4 eller M5) som del av kombinationsterapi vid svikt efter induktionskemoterapi.

Etoposid ska endast administreras av eller under direkt övervakning av en kvalificerad läkare som har erfarenhet av cytostatika.

Gravid personal ska inte hantera cytostatika.

Administreringssätt

Etoposid Ebewe administreras via långsam intravenös infusion (se nedan). ETOPOSID SKA INTE GES VIA SNABB INTRAVENÖS INJEKTION.

Etoposidkoncentrat till infusionsvätska måste spädas före användning (se avsnitt 6.6). Omedelbart före administrering ska den erforderliga dosen Etoposid Ebewe spädas med glukos 50 mg/ml eller natriumklorid 9 mg/ml infusionsvätska för att erhålla en slutlig koncentration av 0,2 till 0,4 mg/ml, vanligen inte mer än 0,25 mg/ml. Lösningen ska sedan ges som intravenös infusion under minst 30 minuter.

Försiktighetsåtgärder vid administrering

Hypotoni har rapporterats efter snabb intravenös administrering. Administrering av Etoposid Ebewe-lösningen rekommenderas därför pågå under 30 till 60 minuter. Längre infusionstid kan krävas beroende på patientens tolerans. Liksom med andra potentiellt toxiska föreningar ska försiktighet iakttas vid hantering och beredning av lösningen av Etoposid Ebewe. Hudreaktioner i samband med oavsiktlig exponering för Etoposid Ebewe kan förekomma. Skyddshandskar rekommenderas. Om lösningen av Etoposid Ebewe kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, tvätta omedelbart hud eller slemhinnor noga med tvål och vatten.

Dosering

Vuxna

Den rekommenderade dosen av Etoposid Ebewe är 60‑120 mg/m² i.v. dagligen i 5 dagar i följd. Eftersom Etoposid Ebewe orsakar myelosuppression, ska kuren inte upprepas oftare än med 10 till 20 dagars intervall. För icke-hematologiska indikationer ska kuren inte upprepas oftare än med 21 dagars intervall. Upprepade behandlingar med infusion av Etoposid Ebewe ska inte ges innan blodbilden har kontrollerats och bedömts vara tillfredsställande med avseende på tecken på myelosuppression.

Ett doseringsschema som omfattar 100 mg/m² i 5 dagar eller 120 mg/ m² varannan dag, dag 1, 3 och 5, är vanligast.

Dosjusteringar

Doseringen av Etoposid Ebewe ska justeras med tanke på de myelosuppressiva effekterna av andra kombinerade läkemedel, eller effekter av tidigare strålbehandling eller kemoterapi som kan ha försämrat benmärgsreserven.

Patienter bör inte påbörja ny behandlingscykel med Etoposid Ebeweom antalet neutrofiler är lägre än 1 500/mm³ eller antalet trombocyter understiger 100 000/mm³, såvida detta inte är orsakat av en malign sjukdom.

Doser efterföljande den initiala dosen bör justeras om neutrofiltalet understiger 500/mm³ under mer än 5 dagar eller vid samtidig förekomst av feber eller infektion, om antalet trombocyter understiger 25 000/mm³, annan toxicitet av grad 3 eller 4 utvecklas, eller om njurclearance understiger 50 ml/min.

Försiktighet ska iakttas för att undvika extravasering.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt hos barn har inte fastställts.

Äldre

Dosjustering behövs ej.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med nedsatt njurfunktion men med normal leverfunktion måste etoposiddosen reduceras och blodvärden samt njurfunktion övervakas.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion ska följande initiala dosjusteringar övervägas, baserat på uppmätt kreatininclearance:

Kreatininclearance (ml/min)	Rekommenderad daglig dos (% av standarddos)
>50	100
15-50	75
<15	Kontraindicerat (se avsnitt 4.3)

Efterföljande doser ska baseras på patientens tolerans och den kliniska effekten. Det finns inga data för patienter med kreatininclearance <15 ml/min och ytterligare dosreducering bör övervägas för dessa patienter.

Instruktioner för användning/hantering och avfallshantering, se avsnitt 6.6.

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1

• Allvarligt nedsatt leverfunktion.

• Allvarligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearence <15 ml/min, se avsnitt 4.2).

• Allvarlig benmärgshämning.

• Intraarteriell eller intrakavitär injektion.

• Amning (se avsnitt 4.6)

• Samtidig användning av vaccin mot gula febern eller andra levande vacciner är kontraindicerat till patienter med nedsatt immunförsvar (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner).

Etoposid ska administreras under övervakning av kvalificerad läkare med erfarenhet av kemoterapi mot cancer. Reaktioner på injektionsstället kan inträffa under administreringen.

När etoposid ges intravenöst ska försiktighet iakttas för att undvika extravasering. Noggrann övervakning av infusionsstället rekommenderas avseende eventuell infiltration under administreringen. Någon specifik behandling av reaktioner på grund av extravasering finns i dagsläget inte.

Svår myelosuppression med efterföljande infektion eller blödning kan inträffa.

Myelosuppression med dödlig utgång har rapporterats efter administrering av etoposid. Patienter som behandlas med Etoposid Ebewe måste kontrolleras noga och ofta avseende myelosuppression, såväl under som efter behandling. Dosbegränsande myelosuppression är den viktigaste toxiciteten i samband med etoposidbehandling. Följande undersökningar ska göras när behandlingen inleds och före varje efterföljande dos av etoposid: antal trombocyter, hemoglobinvärde, antal vita blodkroppar och differentialräkning.

Om strålning eller kemoterapi har getts innan etoposidbehandlingen påbörjas, måste ett tillräckligt långt uppehåll göras för att benmärgen ska kunna återhämta sig.

Perifera blodkroppsräkningar och leverfunktionstester ska utföras. Etoposid Ebewe ska inte ges till patienter med neutrofiltal som understiger 1 500/mm³ eller trombocyter som understiger 100 000/mm³, såvida detta inte är orsakat av en malign sjukdom.

Efterföljande doser efter den initiala dosen ska justeras om neutrofiltalet understiger 500/mm³ under mer än 5 dagar eller vid samtidig förekomst av feber eller infektion, om antalet trombocyter understiger 25 000/mm³, eller annan toxicitet av grad 3 eller 4 utvecklas, eller om njurclearance understiger 50 ml/min. Doseringen av Etoposid Ebewe ska justeras med tanke på de myelosuppressiva effekterna av andra läkemedel i kombinationen eller effekterna av tidigare strålbehandling eller kemoterapi som kan ha försämrat benmärgsreserven.

Beroende på om etoposid används ensamt eller i kombinationsbehandling, regenereras blodvärdena i normala fall inom 21 dagar.

Bakterieinfektioner måste vara under kontroll innan behandling med etoposid inleds.

Läkare ska vara medvetna om risken för en anafylaktisk reaktion med etoposid, med frossbrytningar, feber, rodnad, takykardi, bronkospasm, dyspné och hypotoni och med eventuell dödlig utgång (se avsnitt 4.8). Behandlingen är symtomatisk. Infusionen ska omedelbart avbrytas, därefter administreras kärlsammandragande medel, kortikosteroider, antihistaminer eller volymersättningsmedel enligt läkarens bedömning.

Illamående och kräkningar drabbar omkring 30-40 % av patienterna. Antiemetika kan kontrollera dessa biverkningar.

Etoposid ska administreras med försiktighet till patienter som får strålbehandling eller kemoterapi och till patienter med hjärtarytmi, tidigare hjärtinfarkt, nedsatt leverfunktion, nedsatt njurfunktion, perifer neuropati, miktionsstörningar, epilepsi eller hjärnskada, eller inflammation i munslemhinnan.

Etoposid Ebewe ska endast ges som långsam intravenös infusion (vanligen under 30 till 60 minuter) eftersom hypotoni har rapporterats som en möjlig biverkning vid snabb intravenös injektion.

I samtliga fall när etoposid övervägs för kemoterapi måste läkaren alltid göra en bedömning av behovet och nyttan av läkemedlet kontra risken för biverkningar. De flesta biverkningarna är reversibla om de upptäcks tidigt. Vid svåra biverkningar kan läkemedelsdosen sänkas alternativt behandlingen avbrytas och lämpliga korrigerande åtgärder vidtas enligt läkarens kliniska bedömning. Återinsättning av etoposidbehandlingen ska ske med försiktighet, efter noggrant övervägande av det fortsatta behovet av läkemedlet och med extra uppmärksamhet vad gäller eventuell toxicitet.

Patienter med lågt serumalbumin kan löpa ökad risk för etoposidassocierade toxiska reaktioner. Patienter med nedsatt lever- och njurfunktion ska regelbundet kontrolleras avseende njurarnas och leverns funktion på grund av risken för ackumulering.

Akut leukemi, med eller utan preleukemisk fas, har i sällsynta fall rapporterats hos patienter som behandlas med etoposid i kombination med andra cancerläkemedel.

En total kumulativ etoposiddos >2 000 mg/m² ökar risken för sekundär akut icke-lymfoblastisk leukemi. Varken den kumulativa risken eller de predisponerande faktorerna relaterade till utveckling av sekundär leukemi är kända. Man har föreslagit att såväl administreringsregim som kumulativa etoposiddoser skulle kunna spela in, men detta har inte klart fastställts. En avvikelse i kromosom 11q23 har observerats i en del fall av sekundär leukemi hos patienter som fått epipodofyllotoxiner. Denna avvikelse har man också sett hos patienter som utvecklar sekundär leukemi efter behandling med kemoterapiregimer som inte innehåller epipodofyllo­toxiner och vid de novo-leukemi. En annan egenskap som har satts i samband med sekundär leukemi hos patienter som fått epipodofyllotoxiner är en kort latensperiod, med en genomsnittlig mediantid för utveckling av leukemi på cirka 32 månader.

Etoposid är mutagent och karcinogent (se avsnitt 5.3). Detta ska beaktas vid planering av långtidsbehandling.

Med tanke på etoposids mutagena potential (se avsnitt 5.3) måste såväl manliga som kvinnliga patienter använda en effektiv preventivmetod under behandling och upp till 6 månader efter behandling.

Genetisk rådgivning rekommenderas om patienten vill skaffa barn när behandlingen har avslutats. Eftersom etoposid kan försämra den manliga fertiliteten, kan bevarande av spermier övervägas för ett senare faderskap (se avsnitt 4.6 Fertilitet, graviditet och amning).

Vid kontakt med etoposid ska hud och slemhinnor tvättas noga med rikligt med vatten.

Pediatrisk population

Säkerheten och effekten av etoposid hos pediatriska patienter har inte studerats systematiskt.

Hjälpämnen med känd effekt

Etoposid Ebewe innehåller 260,6 mg etanol per milliliter. Vid en dos om 120 mg/m² får en patient som har en kroppsyta på 1,6 m² i sig 2,5 gram etanol. Detta måste beaktas när etoposid ges till patienter med tidigare eller pågående alkoholmissbruk eller patienter som får disulfiram. Med tanke på innehållet av benzylalkohol i Etoposid Ebewe ska läkemedlet inte ges till barn yngre än 6 månader på grund av risken för metabol acidos.

Etoposid Ebewe innehåller polysorbat 80. Hos prematura barn har ett livshotande syndrom med lever- och njursvikt, försämrad lungfunktion, trombocytopeni och ascites satts i samband med en injicerbar vitamin E-produkt som innehåller polysorbat 80.

Etoposid kan potentiera den cytotoxiska och myelosuppressiva effekten av andra läkemedel (t.ex ciklosporin). Ciklosporin i höga doser, som ger koncentrationer på över 2 000 ng/ml, administrerat tillsammans med oralt etoposid, har lett till en 80-procentig ökning av etoposidexponeringen (AUC) och 38 % sänkning av total clearance av etoposid jämfört med om enbart etoposid ges.

Samtidig cisplatinbehandling har samband med sänkt total clearance av etoposid.

Samtidig fenytoinbehandling har samband med ökad clearance av etoposid och försämrad effekt.

Tidigare eller samtidig användning av andra läkemedel med liknande myelosuppressiv verkan som etoposid kan förväntas få additiva eller synergistiska effekter (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet).

Effekten av orala antikoagulantia kan öka. Samtidig behandling med warfarin kan ge förhöjd INR, International Normalized Ratio. Noggrann övervakning av INR rekommenderas.

Plasmaproteinbindningen in vitro är 97 %. Fenylbutason, natriumsalicylat och salicylsyra kan påverka proteinbindningen av etoposid.

Korsresistens mellan antracykliner och etoposid har demonstrerats i prekliniska experiment.

Uppgifter saknas rörande samtidig administrering av etoposid och läkemedel som är kända för att inhibera fosfatasaktiviteten (t.ex. levamisolhydroklorid).

Det finns en ökad risk för dödlig systemisk vaccinorsakad sjukdom vid användning av vaccin mot gula febern. Vaccination med levande försvagat vaccin kan leda till allvarliga och dödliga infektioner hos patienter som på grund av cytostatikabehandling har nedsatt immunförsvar, därför är levande vacciner kontraindicerade till dessa patienter (se avsnitt 4.3 Kontraindikationer).

Potentiellt gynnsamma interaktioner

Etoposid används ofta tillsammans med andra cytostatika och har visat sig ha terapeutiska synergieffekter med ett antal cytotoxiska läkemedel (t.ex. metotrexat och cisplatin).

Graviditet

Etoposid misstänks orsaka allvarliga fosterskador vid administrering under graviditet. Etoposid har visat sig vara teratogent hos mus och råtta. Det saknas adekvata och välkontrollerade studier på gravida kvinnor. Etoposid ska inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Fertila kvinnor måste använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen med etoposid. Om detta läkemedel används under graviditet, eller om patienten blir gravid under behandlingen, ska lämplig prenatal rådgivning erbjudas och fördelarna med behandlingen måste vägas mot den möjliga risken för fostret.

Amning

Det är inte känt om etoposid utsöndras i bröstmjölk. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Eftersom många läkemedel utsöndras i bröstmjölk och det finns en risk att etoposid orsakar allvarliga biverkningar hos ammade spädbarn, måste ett beslut fattas om huruvida man ska avbryta amningen eller avbryta behandlingen, med hänsyn till hur viktigt läkemedlet är för modern. Etoposid är strikt kontraindicerat vid amning och amningen ska avbrytas under behandlingen (se 4.3 Kontraindikationer).

Fertilitet

Med tanke på etoposids mutagena potential måste ett effektivt preventivmedel användas av såväl manliga som kvinnliga patienter under behandlingen och i upp till 6 månader efter behandlingen. Genetisk rådgivning rekommenderas om patienten vill skaffa barn när behandlingen har avslutats. Eftersom etoposid kan försämra den manliga fertiliteten, kan bevarande av spermier övervägas för ett senare faderskap.

Inga studier av etoposid avseende förmågan att köra bil och använda maskiner har utförts. Om patienten känner av biverkningar som trötthet och somnolens ska bilkörning eller användning av maskiner undvikas.

I nedanstående tabell redovisas biverkningar indelade efter systemorganklass och frekvens. Frekvensen delas in i följande kategorier: mycket vanliga (1/10), vanliga (1/100,<1/10), mindre vanliga (1/1 000,<1/100) och sällsynta (1/10 000,<1/1 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Infektioner och infestationer				Feber, sepsis
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)		Akut leukemi, kan uppträda med eller utan pre­leukemisk fas
Blodet och lymfsystemet*	Myelosupp­ression*, leukopeni trombocyto­peni, neutropeni,anemi	Infektioner och blödning efter allvarlig myelo­suppression
Hjärtat		Hjärtinfarkt, arytmi
Immun­systemet		Anafylak­tiska reaktioner**		Överkänslig­hetsreaktion
Metabolism och nutrition				Hyper­urikemi
Centrala och perifera nerv­systemet		Perifer neuropati, påverkan på centrala nervsystemet (1‑3 %), yrsel	Konvulsio­ner, optikus­neurit	Kramper***, neurotoxi­citet (t.ex. somnolens, trötthet, förvirring, hyperkinesi, akinesi, eftersmak)
Blodkärl		Övergående systolisk hypotoni efter snabb intravenös administre­ring, hypotoni, flebit
Andnings­vägar, bröstkorg och mediastinum			Apné, fatala reaktioner i samband med bronko­spasm, hosta, laryngo­spasm och cyanos, intersti­tiell pneu­monit/ lungfibros	Pneumoni
Magtarm­kanalen	Buk­smärtor, förstopp-ning, illamående och kräkningar (30‑40 %), diarré(1‑13 %), anorexi (10‑13 %).	Mukosit (inkluderar stomatit och esofagit)		Dysfagi, dysgeusi
Lever och gallvägar	Hepato­toxicitet		Ökade lever­enzymer
Hud och subkutan vävnad	Reversibel alopeci (66 %), pigment­ering		Ödem i ansiktet och tungan, svettning	Hudutslag, urtikaria, klåda	Stevens-Johnson syndrom, toxisk epidermal nekrolys, strål­dermatit
Njurar och urinvägar						Ackumu­lering vid nedsatt njur­funktion
Reproduktions­organ och bröstkörtel						Amenorré, anovula­tion, nedsatt fertilitet, hypo­menorré
Allmänna symtom och/eller symtom vid administre­ringsstället	Asteni, malaise	Extrava­sering****

*Myelosuppression med dödlig utgång har rapporterats. Infektioner (i sällsynta fall sepsis) och blödning efter svår myelosuppression.

**Reaktioner av anafylaktisk typ kan vara dödliga. Högrefrekvens av anafylaktiska reaktioner hos barn som fickinfusioner med högre koncentrationän de rekommenderadehar rapporterats.

***Kramper har ibland samband med allergiska reaktioner.

****Efter godkännandet för försäljning har komplikationer efter extravasering rapporterats, såsom lokal mjukvävnadstoxicitet, svullnad, smärtor, cellulit och nekros, däribland hudnekros.

I nedanstående avsnitt redovisas biverkningsincidensen som genomsnittlig procentandel, hämtat från studier där etoposid använts som enda läkemedel.

Hematologisk toxicitet

Myelosuppression med dödlig utgång har rapporterats efter administrering av etoposid.

Myelosuppression är oftast dosbegränsande. Benmärgen har vanligen återhämtat sig efter 20 dagar och ingen kumulativ toxicitet har rapporterats.

Dalvärden för granulocyter och trombocyter uppträder vanligen cirka 10-14 dagar efter administrering av etoposid eller etoposidfosfat, beroende på administreringsväg och behandlingsregim. Dalvärdena uppnås ofta tidigare vid intravenös administrering än vid oral administrering.

Leukopeni och svår leukopeni (mindre än 1 000/mm³) observerades hos 60‑91 % respektive 7‑17 % vid användning av etoposid/etoposidfosfat. Trombocytopeni och svår trombocytopeni (mindre än 50 000 trombocyter/mm³) sågs hos 28‑41 % respektive 4‑20 % vid användning av etoposid/etoposidfosfat. Rapporter om feber och infektion var också mycket vanliga hos patienter med neutropeni som behandlades med etoposid/etoposidfosfat.

Gastrointestinal toxicitet

Illamående och kräkningar är den vanligaste gastrointestinala biverkningen av etoposid och kan oftast kontrolleras med antiemetika. Dessa biverkningar har noterats hos 31‑43 % av alla patienter som får etoposid intravenöst. Anorexi sågs hos 10-13 % av patienterna och stomatit hos 1‑6 % av patienterna som fick etoposid intravenöst. Diarré noterades hos 1‑13 % av patienterna.

Alopeci

Reversibel alopeci, som ibland progredierar till total flintskallighet, har observerats hos upp till 66 % av patienterna som behandlades med etoposid och 44 % av patienterna som behandlades med etoposidfosfat som injektion.

Blodtrycksförändringar

Hypotoni

Övergående hypotoni efter snabb intravenös administrering har rapporterats hos patienter som behandlas med etoposid, utan samband med hjärttoxicitet eller EKG-förändringar. Hypotonin svarar oftast på avbruten infusion av etoposid och/eller annan understödjande terapi som bedöms vara lämplig. När infusionen återupptas ska läkemedlet administreras långsammare. Ingen fördröjd hypotoni har noterats.

Hypertoni

I kliniska studier av etoposid har hypertoniepisoder rapporterats. Om kliniskt signifikant hypertoni uppträder hos patienter som får etoposid ska lämplig understödjande behandling sättas in.

Allergiska reaktioner

Reaktioner av anafylaktisk typ har också rapporterats under eller omedelbart efter intravenös administrering av etoposid. Det är oklart vilken roll koncentrationen eller infusionshastigheten spelar vid utvecklingen av reaktioner av anafylaktisk typ. Blodtrycket återgår vanligen till det normala inom några timmar efter avslutad infusion. Reaktioner av anafylaktisk typ kan inträffa i samband med den första dosen av etoposid.

Akuta dödliga reaktioner i samband med bronkospasm, hosta, laryngospasm och cyanos har rapporterats med etoposid. Ansiktsrodnad rapporterades hos 2 % och hudutslag hos 3 % av patienterna som fick etoposidfosfat som injektion.

Metabola komplikationer

Tumörlyssyndrom (ibland dödligt) har rapporterats efter användning av etoposid i samband med användning av andra kemoterapeutiska läkemedel.

Totala doser om 2,4-3,5 g/m² administrerade intravenöst under 3 dagar har resulterat i allvarlig slemhinneinflammation och myelotoxicitet.

Metabol acidos och fall av allvarlig levertoxicitet har rapporterats hos patienter som fått högre doser etoposid än rekommenderat.

Det finns ingen specifik antidot. Symtomatisk och understödjande behandling måste ges och patienterna ska övervakas noga.

Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatika/podofyllotoxinderivat, ATC-kod: L01CB01.

Etoposid är ett semisyntetiskt derivat av podofyllotoxin med signifikant cytostatisk aktivitet som är beroende av doseringsschema. Etoposid påverkar funktionen av topoisomeras II (DNA-öppnande enzym) vilket resulterar i DNA-skador som leder till induktion av apoptos och celldöd. Celldöd uppstår i förhållande till koncentrationen av etoposid och tiden för exponering. Etoposid är fasspecifik och orsakar stopp i S- och tidiga G₂-faser av cellcykeln.

Farmakokinetiken för etoposid uppvisar stora individuella skillnader. Substansen distribueras snabbt och c:a 94 % binder till plasmaprotein. Eliminationen från plasma är biexponentiell och motsvarar en tvåkompartmentmodell med en distributionshalveringstid på c:a 1,5 timme och en terminal halveringstid på 4-11 timmar. Totalt clearance är 33-38 ml/min och är liksom den terminala halveringstiden oberoende av dosen i intervallet 100-600 mg/m². Inom detta dosintervall ökar AUC och C_max linjärt med dosen.

Medelvärdet för distributionsvolymen är ca 32 % av kroppsvikten. Etoposid uppvisarrelativt dålig penetration till cerebrospinalvätska. Ca 45 % av en administrerad dos utsöndras i urinen, c:a en tredjedel utsöndras inom 72 timmar. Endast 6 % eller mindre av en intravenös dos återfinns i gallan som etoposid.

Fenylbutazon, natriumsalicylat och acetylsalicylsyra kan påverka proteinbindningen av etoposid.

Reproduktionstoxicitet: Etoposid är teratogent i råtta vid lägre dosnivåer än de som används kliniskt.

Mutagenicitet: Positiva resultat från in vitro och in vivo genotoxicitetsstudier och kromosomala avvikelsestudier visar att etoposid är mutagent.

Karcinogenicitet: Djurförsök som visar karcinogeniciteten av etoposid har inte utförts.

Etoposid måste dock anses potentiellt karcinogent för människa på grund av dess DNA-skadande effekt och mutagena potential.

Bensylalkohol (20 mg/ml)

Etanol 96 % (v/v) (260,60 mg/ml)

Citronsyra, vattenfri

Makrogol 300

Polysorbat 80

Etoposid ska inte blandas med andra läkemedel än de produkter som nämns i avsnitt 6.6.

Plasthjälpmedel gjorda av akryl- eller ABS-polymerer har rapporterats gå sönder när de används med outspädd Etoposid Ebewe koncentrat till infusionsvätska 20 mg/ml. Denna effekt har inte rapporterats efter spädning av etoposid koncentrat för infusionsvätska enligt instruktionerna.

3 år (före spädning).

Utspädda lösningar: 24 timmar.

Inga särskilda förvaringsanvisningar för koncentratet.

Kemisk och fysikalisk stabilitet vid användning har påvisats i 24 timmar vid rumstemperatur. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv, skall produkten användas direkt efter öppnandet. Om den inte används omedelbart, så ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren. Denna förvaring ska normalt inte vara längre än 24 timmar vid +2 - +8 C, såvida inte blandningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden. Se avsnitt 6.6.

1, 5 eller 10 bruna injektionsflaskor av typ I-glas enligt Ph. Eur. med en nominell volym av 5 ml (50 mg/2,5 ml, 100 mg/5 ml), 10 ml (200 mg/10 ml), 20 ml (400 mg/20 ml) och 50 ml (1 000 mg/50 ml) med eller utan skyddande plasthölje (ONKO-SAFE).

Flaskorna är förslutna med fluoropolymer-överdragna klorobutylgummi-proppar enligt Ph. Eur.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Hanteras enligt riktlinjer för cytostatika.

Koncentrat till infusionsvätska får inte användas utan föregående spädning.

Ska endast spädas med isoton natriumkloridlösning eller isoton glukoslösning för infusion. Koncentrationen av etoposid i den rekonstituerade infusionslösningen ska ej överskrida 0,4 mg/ml på grund av risken för utfällning.

Som med andra potentiellt cytotoxiska ämnen ska försiktighet iakttas vid hantering av etoposid (handskar, mask, overall). Kontakt med hud och slemhinnor ska undvikas.

Tvätta med vatten om etoposid kommer i kontakt med huden.

Endast för intravenöst bruk.

Endast för engångsbruk.

Överbliven lösning ska kasseras.

Nålar, behållare, absorberande dukar, lösningar och annat kontaminerat material ska placeras i en därför avsedd behållare och förbrännas enligt lokala föreskrifter.

Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.

Endast klara infusionslösningar utan partiklar ska användas.

Cytostatika ska inte hanteras av gravid personal.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Mondseestrasse 11

A-4866 Unterach

Österrike

20488

2004-11-05/2006-03-08

2014-03-20