Exemestan Actavis
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Exemestan Actavis 25 mg filmdragerade tabletter
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje filmdragerad tablett innehåller 25 mg exemestan.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Filmdragerad tablett.
Exemestan Actavis 25 mg filmdragerade tabletter är vita, runda, bikonvexa och släta med jämna kanter.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Exemestan Actavis är indicerat för adjuvant behandling av postmenopausala kvinnor med tidig östrogenreceptorpositiv invasiv bröstcancer efter 2‑3 års initial adjuvant tamoxifenbehandling.
Exemestan Actavis är indicerat för behandling av avancerad bröstcancer hos kvinnor i naturligt eller inducerat postmenopausalt tillstånd med sjukdomsprogress efter antiöstrogen behandling. Effekt har ej visats hos patienter med negativ östrogenreceptorstatus.
4.2 Dosering och administreringssätt
Vuxna och äldre patienter
Den rekommenderade dosen av Exemestan Actavis är en filmdragerad tablett (25 mg) en gång dagligen, efter en måltid.
Hos patienter med tidig bröstcancer ska adjuvant behandling med Exemestan Actavis pågå under en sammanlagd tid av 5 års kombinerad sekventiell adjuvant hormonbehandling (tamoxifen följt av Exemestan Actavis), eller tills tumörrecidiv inträffar.
Hos patienter med avancerad bröstcancer ska behandling med Exemestan Actavis fortsätta tills dess att tumören visar tydliga tecken på progress.
Dosen behöver ej justeras hos patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population
Exemestan Actavis rekommenderas ej för behandling av barn.
4.3 Kontraindikationer
Exemestan Actavis är kontraindicerat hos:
-
Patienter med överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1
-
Premenopausala kvinnor
-
Gravida eller ammande kvinnor
4.4 Varningar och försiktighet
Exemestan skall inte ges till premenopausala kvinnor. Därför skall, om det är kliniskt befogat, det postmenopausala tillståndet bekräftas genom bestämning av LH-, FSH- och östradiolnivåer.
Exemestan skall användas med försiktighet av patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion.
Exemestan sänker östrogennivåerna kraftigt, och en minskad bentäthet samt en ökad frekvens av frakturer har observerats efter administrering (se avsnitt 5.1). Vid starten av adjuvant behandling med exemestan ska kvinnor med osteoporos, eller med risk för att få osteoporos, genomgå en undersökning av utgångsvärdet av benmineraler baserat på nuvarande kliniska riktlinjer och praktik. Patienter med långtgående sjukdom ska genomgå undersökning av benmineraldensiteten efter individuell prövning. Även om tillförlitliga data saknas som visar att exemestanbehandling orsakar minskad bentäthet, ska patienter som behandlas med Exemestan Actavis ska följas noga och behandling av och profylax mot osteoporos startas hos riskpatienter.
På grund av hög prevalens av allvarlig D-vitaminbrist hos kvinnor med tidig bröstcancer bör en rutinundersökning av 25-hydroxy-vitamin D-nivåer övervägas innan behandlingsstart med aromatasinhibitorer. Kvinnor med vitamin D brist bör ges tillskott av vitamin D.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
In vitro-studier visade att läkemedlet metaboliseras via cytokrom P450 (CYP) 3A4 och aldoketoreduktaser (se avsnitt 5.2) och inte hämmar några av de huvudsakliga CYP-isoenzymerna. I en klinisk farmakokinetikstudie visade den specifika hämningen av CYP 3A4 med ketokonazol inga signifikanta effekter på farmakokinetiken för exemestan.
I en interaktionsstudie med en daglig dos av 600 mg rifampicin, en kraftig CYP450-inducerare, och en singeldos av exemestan 25 mg reducerades AUC för exemestan med 54 % och Cmaxmed 41 %. Eftersom den kliniska relevansen av denna interaktion inte har utvärderats kan samtidig administrering av läkemedel som rifampicin, antikonvulsiva medel (t.ex. fenytoin och karbamazepin) och naturläkemedel innehållande hypericum perforatum (johannesört), kända för att inducera CYP3A4, minska effekten av exemestan.
Exemestan skall användas med försiktighet tillsammans med läkemedel som metaboliseras via CYP 3A4 och har ett smalt terapeutiskt fönster. Det finns ingen klinisk erfarenhet av samtidig behandling med exemestan och andra läkemedel mot cancer.
Exemestan skall inte ges tillsammans med läkemedel som innehåller östrogen eftersom detta skulle motverka den farmakologiska effekten.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Kliniska data från behandling av gravida med exemestan saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxiska effekter (se avsnitt 5.3). Därför är Exemestan Actavis kontraindicerat hos gravida kvinnor.
Amning
Det är inte känt om exemestan utsöndras i bröstmjölk. Exemestan Actavis skall inte ges till ammande kvinnor.
Kvinnor i perimenopaus eller fertil ålder
Läkaren bör diskutera behovet av adekvat antikonception med kvinnor i fertil ålder, inklusive kvinnor som är i perimenopaus eller nyligen kommit in i postmenopaus, tills postmenopaus är konstaterad (se avsnitt 4.3 och 4.4).
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Dåsighet, sömnighet, kraftlöshet och yrsel har rapporterats i samband med användning av läkemedlet. Patienter skall informeras om att i de fall då dessa symtom visar sig, kan den fysiska och/eller mentala förmåga som krävs för att hantera maskiner eller köra bil vara försämrad.
4.8 Biverkningar
Exemestan tolererades i huvudsak väl i samtliga kliniska prövningar med standarddosen 25 mg exemestan per dag och biverkningarna var vanligen lindriga eller måttliga.
Av de patienter med tidig bröstcancer som erhållit adjuvant behandling med exemestan efter initial adjuvant tamoxifenbehandling avbröt 7,4 % behandlingen på grund av biverkningar. De vanligaste rapporterade biverkningarna var blodvallningar (22 %), ledvärk (18 %) och trötthet (16 %).
Andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar var 2,8 % av hela patientpopulationen med avancerad bröstcancer. De vanligaste rapporterade biverkningarna var blodvallningar (14 %) och illamående (12 %).
De flesta biverkningarna kan tillskrivas de normala farmakologiska konsekvenserna av sänkta nivåer av östrogen (t.ex. blodvallningar).
De rapporterade biverkningarna från kliniska prövningar och efter marknadsföring anges nedan efter organsystemklassificering och frekvens. Frekvenserna definieras som:
mycket vanliga (≥ 1/10)
vanliga (≥ 1/100, < 1/10)
mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100)
sällsynta (≥ 1/10 000, < 1/1000)
mycket sällsynta (< 1/10 000)
ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data)
-
Blodet och lymfsystemet
Mindre vanliga
Leukopeni (**)
Sällsynta
Trombocytopeni (**)
ingen känd frekvens
Minskat lymfocytantal (**)
Immunsystemet
Mindre vanliga
Överkänslighet
Metabolism och nutrition
Vanliga
Anorexi
Psykiska störningar
Mycket vanliga
Insomnia
Vanliga
Depression
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga
Huvudvärk
Vanliga
Yrsel, karpaltunnelsyndrom, paraesthesia
Mindre vanliga
Somnolence
Blodkärl
Mycket vanliga
Vallningar
Magtarmkanalen
Mycket vanliga
illamående
Vanliga
Buksmärta, kräkningar, förstoppning, dyspepsi,
diarré
Lever och gallvägar
Mindre vanliga
Hepatit(†), kolestatisk hepatit(†) ökade leverenzymer (†), ökat bilirubin I blod(†),förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas i blodet (†)
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga
Ökade svettningar
Vanliga
Utslag, alopecia, urtikaria, klåda
Mindre vanliga
Akut generaliserad exantematös pustulos (†)
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga
Led- och muskuloskeletal smärta (*)
Vanliga
Osteoporos, fraktur
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga
Trötthet
Vanliga
Smärta, perifert ödem
Mindre vanliga
Asteni
(*) Inkluderar: ledvärk och mindre frekvent smärta i extremiteter, osteoartrit, ryggsmärta, artrit, myalgi och ledstelhet.
(**)
Hos patienter med avancerad bröstcancer har trombocytopeni och leukopeni rapporterats i sällsynta fall. En tillfällig minskning av lymfocyter har observerats hos ungefär 20 % av de patienter som fått exemestan, särskilt hos patienter som tidigare haft lymfopeni. Medelvärdet av antalet lymfocyter hos dessa patienter förändrades emellertid inte signifikant över tiden och ingen motsvarande ökning av virusinfektioner observerades. Dessa effekter har inte observerats i studier hos patienter som behandlades för tidig bröstcancer.
(†) Frekvens uträknad med regeln 3/X
Tabellen nedan visar den rapporterade frekvensen av i förväg specificerade biverkningar och sjukdomar i studien på tidig bröstcancer (IES), oberoende av orsak, hos patienter under behandling i studien och upp till 30 dagar efter avslutad behandling.
|
Biverkningar samt sjukdomar |
Exemestan (N = 2249) |
Tamoxifen (N = 2279) |
|
|
|
|
|
Blodvallningar |
491 (21,8 %) |
457(20,1 %) |
|
Trötthet |
367 (16,3 %) |
344 (15,1 %) |
|
Huvudvärk |
305 (13,6 %) |
255 (11,2 %) |
|
Sömnlöshet |
290 (12,9 %) |
204 (9,0 %) |
|
Ökad svettning |
270 (12,0 %) |
242 (10,6 %) |
|
Gynekologiska |
235 (10,5 %) |
340 (14,9 %) |
|
Yrsel |
224 (10,0 %) |
200 (8,8 %) |
|
Illamående |
200 (8,9 %) |
208 (9,1 %) |
|
Osteoporos |
116 (5,2 %) |
66 (2,9 %) |
|
Vaginal blödning |
90 (4,0 %) |
121 (5,3 %) |
|
Annan primär cancer |
84 (3,6 %) |
125 (5,3 %) |
|
Kräkningar |
50 (2,2 %) |
54 (2,4 %) |
|
Synstörningar |
45 (2,0 %) |
53 (2,3 %) |
|
Tromboembolism |
16 (0,7 %) |
42 (1,8 %) |
|
Osteoporotisk fraktur |
14 (0,6 %) |
12 (0,5 %) |
|
Hjärtinfarkt |
13 (0,6 %) |
4 (0,2 %) |
I IES-studien var frekvensen ischemiska hjärthändelser 4,5 % och 4,2 % vid behandling med exemestan respektive tamoxifen. Ingen signifikant skillnad noterades för enskilda kardiovaskulära händelser inklusive hypertoni (9,9 % respektive 8,4 %), hjärtinfarkt (0,6 % respektive 0,2 %) och hjärtsvikt (1,1 % respektive 0,7 %).
I IES-studien var behandling med exemestan förenat med en ökad incidens av hyperkolesterolemi jämfört med behandling med tamoxifen (3,7 % respektive 2,1 %).
I en annan, dubbelblind och randomiserad studie, där postmenopausala kvinnor med tidig bröstcancer och låg risk behandlades med exemestan (N = 73) eller placebo (N = 73) i 24 månader, var den genomsnittliga reduktionen av plasma-HDL-kolesterol 7‑9 % vid behandling med exemestan jämfört med en ökning med 1 % vid placebobehandling. Dessutom minskade apolipoprotein A1 med 5‑6 % hos exemestangruppen jämfört med 0‑2 % för placebo. Effekten på andra analyserade lipidparametrar (totalkolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider, apolipoprotein-B och lipoprotein-a) var likvärdiga för de två behandlingsgrupperna. Den kliniska signifikansen av dessa resultat är oklar.
I IES-studien observerades att magsår inträffade i högre grad vid behandling med exemestan jämfört med tamoxifen (0,7 % respektive < 0,1 %). Majoriteten av patienterna som behandlades med exemestan och som fick magsår behandlades samtidigt med NSAID och/eller hade gjort det tidigare.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats:www.lakemedelsverket.se.
4.9 Överdosering
I kliniska prövningar har upp till 800 mg exemestan givits som engångsdos till friska frivilliga kvinnor och upp till 600 mg dagligen till postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer. Dessa doser tolererades väl. Den engångsdos av exemestan som skulle kunna förorsaka livshotande symtom är inte känd. Hos råtta och hund observerades dödlighet efter orala engångsdoser motsvarande 2 000 respektive 4 000 gånger den rekommenderade humana dosen baserat på mg/m2. Det finns ingen specifik antidot vid överdosering och behandlingen måste vara symtomatisk. Allmän understödjande behandling, inklusive frekvent övervakning av vitala funktioner och noggrann observation av patienten, är indikerad.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Antihormoner och relaterade medel, enzymhämmare.
ATC-kod: L02BG06
Exemestan är en irreversibel, steroid aromatashämmare, strukturellt besläktad med det naturligt förekommande ämnet androstendion. Hos postmenopausala kvinnor produceras östrogener primärt genom omvandling av androgener till östrogener med hjälp av enzymet aromatas i perifer vävnad. Östrogenminskning via aromatashämning är en effektiv och selektiv behandling av hormonberoende bröstcancer hos postmenopausala kvinnor. Hos postmenopausala kvinnor minskade peroralt exemestan östrogenkoncentrationen i serum signifikant, i doser från 5 mg och med en maximal minskning (> 90 %) vid en dos på 10‑25 mg. Hos postmenopausala bröstcancerpatienter som behandlades med en daglig dos på 25 mg minskade helkroppsaromatiseringen med 98 %.
Exemestan har inte någon progestogen- eller östrogenaktivitet. En liten androgenaktivitet, troligen beroende på 17-hydroderivatet, har observerats huvudsakligen vid höga doser. I försök med multipla dagliga doser hade exemestan ingen detekterbar effekt på biosyntesen av kortisol eller aldosteron i binjuren, varken före eller efter ACTH-stimulering. Detta visar därför att exemestan är selektivt med avseende på övriga enzymer involverade i steroidsyntesen.
Glukokortikoid- eller mineralokortikoidersättning behövs därför inte. En icke dosberoende lätt ökning av serumnivåer av LH och FSH har observerats även vid låga doser. Denna effekt förväntas emellertid för denna farmakologiska klass och är troligen resultatet av en feedback på hypofysnivå där de sänkta östrogennivåerna stimulerar hypofysutsöndringen av gonadotropiner också hos postmenopausala kvinnor.
Adjuvant behandling av tidig bröstcancer
I en multicenter, randomiserad, dubbelblind klinisk prövning med 4 724 postmenopausala patienter med positiv östrogenreceptorstatus eller okänd primär bröstcancer, vilka varit sjukdomsfria efter att ha fått adjuvant tamoxifenbehandling i 2‑3 år, randomiserades till att få 3‑2 års behandling med exemestan (25 mg/dag) eller tamoxifen (20 eller 30 mg/dag) för en total hormonbehandlingstid på 5 år.
Efter en mediantid av 30 månaders behandling och en medianuppföljningsperiod på ca 52 månader, visade resultaten att en sekventiell behandling med exemestan efter 2‑3 års adjuvant tamoxifenbehandling gav en klinisk och statistisk signifikant förbättring av sjukdomsfri överlevnad (DFS) jämfört med fortsatt tamoxifenbehandling. Analyser visade att exemestan under den observerade studieperioden minskade risken för bröstcancerrecidiv med 24 % jämfört med tamoxifen (hazard ratio 0,76; p= 0,00015). Exemestans fördel vad gäller effekt mätt i DFS jämfört med tamoxifen var tydlig oavsett nodstatus eller tidigare kemoterapi.
Exemestan minskade även signifikant risken för kontralateral bröstcancer (hazard ratio 0,57, p = 0,04158).
I hela studiepopulationen noterades en tendens till förlängd överlevnad vid behandling med exemestan (222 dödsfall) jämfört med tamoxifen (262 dödsfall), hazard ratio 0,85 (log-ranktest: p = 0,07362), vilket motsvarar 15 % reduktion av risken för dödsfall med exemestan jämfört med tamoxifen. En statistiskt signifikant 23 %‑ig minskning av risken för dödsfall (hazard ratio för total överlevnad 0,77; Wald chi square test: p = 0,0069) observerades för exemestan jämfört med tamoxifen när justering för i förväg specificerade prognostiska faktorer hade gjorts (dvs. ER-status, nodstatus, tidigare kemoterapi, användning av HRT och användning av bisfosfonater).
De huvudsakliga effektresultaten för hela patientgruppen (intention to treat-populationen) och patienter med positiv östrogenreceptorstatus är summerade i nedanstående tabell:
|
Effektmått |
Exemestan |
Tamoxifen |
Hazard Ratio |
p-värde* |
|
Population |
Händelser/N (%) |
Händelser /N (%) |
(95 % KI) |
|
|
Sjukdomsfri överlevnada |
||||
|
Samtliga patienter |
354/2352 (15,1 %) |
453/2372 (19,1 %) |
0,76 (0,67–0,88) |
0,00015 |
|
ER(+)-patienter |
289/2023 (14,3 %) |
370/2021 (18,3 %) |
0,75 (0,65–0,88) |
0,00030 |
|
Kontralateral bröstcancer |
||||
|
Samtliga patienter |
20/2352 (0,9 %) |
35/2372 (1,5 %) |
0,57 (0,33–0,99) |
0,04158 |
|
ER(+)-patienter |
18/2023 (0,9 %) |
33/2021 (1,6 %) |
0,54 (0,30–0,95) |
0,03048 |
|
Bröstcancerfri överlevnadb |
||||
|
Samtliga patienter |
289/2352 (12,3 %) |
373/2372 (15,7 %) |
0,76 (0,65–0,89) |
0,00041 |
|
ER(+)-patienter |
232/2023 (11,5 %) |
305/2021 (15,1 %) |
0,73 (0,62–0,87) |
0,00038 |
|
Metastasfri överlevnadc |
||||
|
Samtliga patienter |
248/2352 (10,5 %) |
297/2372 (12,5 %) |
0,83 (0,70–0,98) |
0,02621 |
|
ER(+)-patienter |
194/2023 (9,6 %) |
242/2021 (12,0 %) |
0,78 (0,65–0,95) |
0,01123 |
|
Total överlevnadd |
||||
|
Samtliga patienter |
222/2352 (9,4 %) |
262/2372 (11,0 %) |
0,85 (0,71–1,02) |
0,07362 |
|
ER(+)-patienter |
178/2023 (8,8 %) |
211/2021 (10,4 %) |
0,84 (0,68–1,02) |
0,07569 |
* Log-ranktest; ER(+)-patienter = patienter med positiv östrogenreceptorstatus
a Sjukdomsfri överlevnad definieras som första förekomst av lokal eller distalt recidiv, kontralateral bröstcancer eller död oavsett orsak.
b Bröstcancerfri överlevnad definieras som första förekomst av lokal eller distalt recidiv, kontralateral bröstcancer eller död i bröstcancer.
c Metastasfri överlevnad definieras som första förekomst av distalt recidiv eller död i bröstcancer.
d Total överlevnad definieras som död oavsett orsak.
Vid ytterligare analys av undergruppen av patienter med östrogenreceptorpositiv eller okänd status,var hazard ratio 0,83 (log-ranktest: p = 0,04250) för icke korrigerad total överlevnad, vilket motsvarar en kliniskt och statistiskt signifikant 17 % reduktion av risken för dödsfall.
Resultat från en delstudie på bentäthet visade att kvinnor som behandlades med exemestan efter 2‑3 års tamoxifenbehandling hade en måttlig reduktion av bentätheten. I den övergripande studien var den behandlingsrelaterade incidensen av frakturer under den 30 månader långa behandlingsperioden högre hos patienter som behandlades med exemestan jämfört med tamoxifen (4,5 % respektive 3,3 %, p = 0,038).
I en delstudie av endometrietjocklek observerades en genomsnittlig reduktion på 33 % i endometriets slemhinnetjocklek efter 2 års behandling hos patienter som behandlades med exemestan, jämfört med en icke detekterbar variation hos patienter som behandlades med tamoxifen. Den endometrieförtjockning som rapporterats vid behandlingens insättning gick tillbaka den normala (< 5 mm) hos 54 % av patienterna som behandlades med exemestan.
Behandling av avancerad bröstcancer
I en randomiserad granskad kontrollerad klinisk prövning visade exemestanbehandling i en daglig dos på 25 mg en statistiskt signifikant förlängning av överlevnad, tid till progression och tid till behandlingssvikt jämfört med standardhormonbehandling med megestrolacetat hos postmenopausala kvinnor med avancerad bröstcancer i progress efter eller under pågående behandling med tamoxifen, antingen som adjuvant eller som förstahandsbehandling för avancerad bröstcancer.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Absorption
Efter oral administrering absorberas exemestan snabbt. Den del av dosen som absorberas från magtarmkanalen är hög. Den absoluta biotillgängligheten hos människa är okänd, men den antas vara begränsad av en betydande första passageeffekt. En liknande effekt hos råtta och hund ledde till en absolut biotillgänglighet på 5 %. Efter en engångsdos på 25 mg uppnås maximala plasmanivåer på 18 ng/ml efter 2 timmar. Samtidigt intag av föda ökar biotillgängligheten med 40 %.
Distribution
Distributionsvolymen för exemestan, ej korrigerad för oral biotillgänglighet, är ca 20 000 l. Kinetiken är linjär och den terminala eliminationshalveringstiden är 24 timmar. Plasmaproteinbindningen är 90 % och är oberoende av koncentrationen. Exemestan och dess metaboliter binds inte till röda blodkroppar. Ingen oväntad ackumulation av exemestan sker efter upprepad dosering.
Metabolism och exkretion
Exemestan metaboliseras genom oxidation av metylengruppen i position 6 via isoenzym CYP 3A4 och/eller reduktion av 17-ketogruppen via aldoketoreduktas följt av konjugering. Clearance av exemestan är ca 500 l/timme, ej korrigerat för oral biotillgänglighet.
Metaboliterna är antingen inaktiva eller mindre aktiva än modersubstansen vad beträffar hämning av aromatas.
Mängden läkemedel som utsöndras oförändrat i urinen är 1 % av dosen. Lika stora andelar (40 %) av 14C-märkt exemestan eliminerades i urin och feces under en vecka.
Speciella patientgrupper
Ålder
Inget signifikant samband mellan systemisk exponering av exemestan och ålder har observerats.
Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion (CLkr < 30 ml/min) var den systemiska exponeringen för exemestan 2 gånger högre jämfört med hos friska frivilliga.
På grund av exemestans säkerhetsprofil anses ingen justering av dosen vara nödvändig.
Nedsatt leverfunktion
Hos patienter med måttligt eller allvarligt nedsatt leverfunktion är exponeringen för exemestan 2‑3 gånger större än hos friska frivilliga. På grund av exemestans säkerhetsprofil anses ingen justering av dosen vara nödvändig.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Toxikologiska studier: I toxicitetsstudier med upprepad dosering till råtta och hund sågs effekter på reproduktionsorganen, vilka i allmänhet kunde relateras till exemestans farmakologiska aktivitet. Andra toxiska effekter (på lever, njurar eller centrala nervsystemet) sågs endast vid exponeringar som var avsevärt högre än den maximala exponeringen hos människa. Dessa effekter bedöms därför sakna klinisk relevans.
Mutagenicitet:Exemestan var inte gentoxiskt i bakterier (Ames test), i V79-celler (hamster), i råtthepatocyter eller i mikrokärntest i mus. Även om exemestan var klastogent i lymfocyter in vitro, var det inte klastogent i två in vivo-studier.
Reproduktionstoxikologi:Exemestan var embryotoxiskt hos råtta och kanin vid systemiska exponeringsnivåer jämförbara med dem som uppnåddes hos människa vid 25 mg/dag. Det fanns inga tecken på teratogenicitet.
Karcinogenicitet:I en tvåårig karcinogenicitetsstudie på honråttor observerades inga behandlingsrelaterade tumörer. Studien avslutades vecka 92 på hanråttor på grund av tidig död orsakad av kronisk nefropati. I en tvåårig karcinogenicitetsstudie på möss observerades en ökad incidens av levercancer hos båda könen vid måttliga och höga doser (150 och 450 mg/kg/dag). Detta fynd anses vara relaterat till en induktion av hepatiska mikrosomala enzymer, en effekt som observerats hos möss men inte i kliniska studier. En ökad incidens av adenom i njurtubuli noterades även hos hanmöss vid den höga dosen (450 mg/kg/dag). Denna förändring anses vara art- och könsspecifik och uppkom vid en dos som representerar en 63-faldigt högre exponering än den som uppkommer vid terapeutisk dosering till människa. Inga av dessa observerade effekter anses ha klinisk relevans för exemestanbehandling av patienter.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Tablettkärna:
Povidon K30
Majsstärkelse (blekt)
Stärkelse, förgelatiniserad (delvis)
Natriumstärkelseglykolat, typ A
Cellulosa, mikrokristallin typ 101
Talk
Kiseldioxid, kolloidal vattenfri
Magnesiumstearat
Polysorbat 80
Filmdragering:
Polyvinylalkohol – delvis hydrolyserad
Titandioxid (E171)
Makrogol 3350
Talk
6.2 Inkompatibiliteter
Ej relevant.
6.3 Hållbarhet
2 år
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras vid högst 25 C.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Al/PVC-PVDC-blister.
Förpackningsstorlekar
10, 30, 40, 60, 84, 90 och 100 filmdragerade tabletter
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Ej använt läkemedel och avfall skall hanteras enligt gällande anvisningar.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegur 76-78
IS-220 Hafnarfjordur
Island
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
42814
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2010-12-16
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2016-03-07