PRODUKTRESUMÉ

Fentanyl Lavipharm 12 mikrogram/timme depotplåster

Fentanyl Lavipharm 25 mikrogram/timme depotplåster

Fentanyl Lavipharm 50 mikrogram/timme depotplåster

Fentanyl Lavipharm 75 mikrogram/timme depotplåster

Fentanyl Lavipharm 100 mikrogram/timme depotplåster

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje Fentanyl Lavipharm12 mikrogram/timme depotplåster på 5 cm² innehåller 1,375 mg fentanyl och frisätter 12,5 mikrogram fentanyl per timme.

Varje Fentanyl Lavipharm 25 mikrogram/timme depotplåster på 10 cm² innehåller 2,75 mg

fentanyl och frisätter 25 mikrogram fentanyl per timme.

Varje Fentanyl Lavipharm 50 mikrogram/timme depotplåster på 20 cm²innehåller 5,5 mg fentanyl och frisätter 50 mikrogram fentanyl per timme.

Varje Fentanyl Lavipharm 75 mikrogram/timme depotplåster på 30 cm²innehåller 8,25 mg fentanyl och frisätter 75 mikrogram fentanyl per timme.

Varje Fentanyl Lavipharm 100 mikrogram/timme depotplåster på 40 cm² innehåller 11,0 mg fentanyl och frisätter 100 mikrogram fentanyl per timme.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDelsFORM

Depotplåster

Fentanyl Lavipharm depotplåster består av en ogenomtränglig brunfärgad baksidesfilm, häftmassa med aktiv substans, ett hastighetsstyrande membran, häftmassa mot hud, med en täckande skyddsfilm som tas bort före applicering på patient.

Varje plåster har följande märkning:

"Fentanyl 12 g/h" i rött bläck
"Fentanyl 25 g/h" i rött bläck
"Fentanyl 50 g/h" i rött eller grönt bläck
"Fentanyl 75 g/h" i rött eller blått bläck
"Fentanyl 100 g/ h" i rött eller grått bläck

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Vuxna:

Svår kronisk smärta där endast opioider erbjuder tillräcklig analgetisk effekt.

Barn:

Långtidsbehandling av svår kronisk smärta hos barn från 2 års ålder som får opioidbehandling.

Dosering

Doseringen är individuell och baseras på patientens tidigare opioidbehandling och tar med följande i beräkningen:

• eventuell toleransutveckling

• det nuvarande allmäntillståndet, patientens medicinska tillstånd och

• sjukdomens svårighetsgrad

Fentanyldosen anpassas individuellt och ska bedömas regelbundet efter varje administrering.

Vuxna:

Patienter som får opioidbehandling för första gången

Plåster med en frisättningshastighet av 12,5 mikrogram/timme finns tillgängliga och bör användas för initial dosering. Hos mycket gamla eller svaga patienter rekommenderas det inte att behandlingen inleds med Fentanyl Lavipharm på grund av deras kända känslighet för opioidbehandling. I dessa fall är det bättre att inleda behandlingen med låga doser av morfin med omedelbar frisättning och att ordinera Fentanyl Lavipharm efter bestämning av den optimala dosen.

Övergång från andra opioider

Vid övergång från perorala eller parenterala opioider ska den initiala doseringen beräknas enligt följande:

Tabell1:Ekvianalgetisk dosomvandling

Alla doseringar i tabellen motsvarar den analgetiska effekten av 10 mg morfin.

Läkemedel	Ekvianalgetisk dos (mg)
	Parentaralt i.m	Oralt
Morfin	10	30-40
Hydromorfon	1,5	7,5
Metadon	10	20
Oxikodon	10-15	20-30
Levorfanol	2	4
Oximorfon	1	10 (rektalt)
Diacetylmorfin	5	60
Petidin	75	-
Kodein	-	200
Buprenorfin	0,4	0,8 (sublingualt)
Ketobemidon	10	20-30

Tabell2: Rekommenderad dos med Fentanyl depotplåster baserad på den orala dagliga morfindosen¹

Oral morfindos per 24 timmar	Transdermal fentanyldos
(mg/dag)	(µg/h)
135-224	50
225-314	75
315-404	100
405-494	125
495-584	150
585-674	175
675-764	200
765-854	225
855-944	250
945-1034	275
1035-1124	300

Tabell3: Rekommenderad initial dos av transdermalt fentanyl baseradpå daglig oral morfindos (för patienter med stabil och väl tolererad opioidterapi)

Oral mofindos (mg/24 timmar)	Transdermal fentanylfrisättning (mikrogram/ timme)
< 60	12,5
60-89	25
90-149	50
150-209	75
210-269	100
270-329	125
330-389	150
390-449	175
450-509	200
510-569	225
570-629	250
630-689	275
690-749	300

Genom att kombinera flera depotplåster kan en frisättningshastighet på över 100 mikrogram/timme uppnås.

En första utvärdering av den maximala analgetiska effekten av Fentanyl Lavipharm bör inte göras förrän depotplåstret suttit på i 24 timmar. Denna fördröjning beror på att fentanylkoncentrationen i serum stiger gradvis under de första 24 timmarna efter applicering.

Under de första 12 timmarna efter byte till Fentanyl Lavipharm fortsätter patienten att ta det tidigare smärtstillande läkemedlet med den tidigare dosen, under de följande 12 timmarna ges detta analgetikum efter behov.

Dostitrering och underhållsbehandling

Plåstret ska bytas ut med 72 timmars mellanrum. Dosen ska titreras fram individuellt tills analgetisk effekt erhålls. Hos patienter som upplever en påtaglig minskning under perioden 48-72 timmar efter applicering kan det vara nödvändigt att byta Fentanyl Lavipharm efter 48 timmar.

Plåster med en frisättningshastighet på 12,5 mikrogram/timme finns tillgängliga och är lämplig för titrering i det lägre dosområdet. Om smärtlindringen är otillräcklig efter den första applikationsperioden kan dosen ökas efter 3 dagar tills önskad effekt uppnås för varje enskild patient. Ytterligare dosjusteringar ska normalt göras med steg om 25 mikrogram/timme, men behovet av andra analgetika och smärtans svårighetsgrad hos patienten bör beaktas. Patienterna kan periodvis behöva kompletterande doser av ett kortverkande analgetikum i händelse av genombrottssmärtor. Kompletterande eller alternativa analgetiska metoder eller alternativ administrering av opioider ska övervägas när Fentanyl Lavipharm-dosen överstiger 300 mikrogram/timme.

Om högre doser än 500 mg morfin-ekvivalenter behövs rekommenderas en omvärdering av opioid-behandlingen.

Utsättningssymtom har rapporterats vid byte från långtidsbehandling med morfin till transdermalt fentanyl trots adekvat smärtlindring. Om abstinenssymtom inträffar rekommenderas behandling med kortverkande morfin i låg dos.

Ändraeller utsättning av behandlingen

Om utsättning av plåsterbehandlingen är nödvändig ska ersättningsbehandling med andra opioider sättas in gradvis med en låg dos som ökas långsamt. Detta beror på att fentanylkoncentrationen sjunker gradvis efter att plåstret har avlägsnats, det tar minst 17 timmar för fentanylkoncentrationen i serum att minska med 50 %. Som en allmän regel bör utsättning av opioidanalgetika ske gradvis för att undvika abstinenssymtom (t.ex. illamående, kräkningar, diarré, ångest och muskelskakningar). Tabell 2 och 3 ska inte användas för konvertering från transdermalt fentanyl till morfinbehandling.

Äldre

Äldre patienter ska övervakas noggrant och dosen minskas vid behov (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Pediatrisk population

Barn i åldern 16 år och äldre: följ vuxendoseringen.

Barn från 2 till 16 år:

Fentanyl Lavipharm ska endast ges till opioidtoleranta pediatriska patienter (i åldern 2 till 16 år) som redan får minst 30 mg orala morfinekvivalenter per dag. För att ställa om pediatriska patienter från orala eller parenterala opioider till Fentanyl depotplåster, se Ekvianalgetisk dosomvandling (tabell 1) och Rekommenderad dos för Fentanyl depotplåster baserad på daglig oral morfindos (tabell 4).

Tabell4: Rekommenderad Fentanyl depotplåsterdos viddaglig oral morfindos¹

Oralt 24-timmars morfin (mg/dag)	Fentanyldos (mikrogram/timme)
För pediatriska patienter2 30-44 45-134	För pediatriska patienter 12,5 25

För barn som fick mer än 90 mg oralt morfin per dag finns det för närvarande endast begränsad information tillgänglig från kliniska studier. I de pediatriska studierna beräknades Fentanyl Lavipharm-doserna konservativt: 30 mg till 45 mg oralt morfin per dygn eller motsvarande opioiddos ersattes av ett Fentanylplåster på 12,5 mikrogram/timme. Det bör noteras att detta konverteringsschema för barn endast gäller för byte från oralt morfin (eller motsvarande) till Fentanyl Lavipharm. Omvandlingstabellen kan inte användas för att konvertera från Fentanyl Lavipharm till andra opioider eftersom överdosering då kan inträffa.

Den analgetiska effekten av den första dosen av Fentanyl Lavipharm kommer inte att vara optimal under de första 24 timmarna. Därför bör patienten under de första 12 timmarna efter byte till fentanyl depotplåster ges den tidigare dosen av analgetika. Under de följande 12 timmarna ska dessa analgetika ges baserat på kliniskt behov.

Eftersom maximala fentanylnivåer nås efter 12-24 timmars behandling rekommenderas övervakning av patienten för biverkningar, som kan inbegripa hypoventilation, under minst 48 timmar efter start av Fentanyl Lavipharm-behandling eller upptitrering av dosen (se även avsnitt 4.4).

Barn yngre än 2 år: Säkerheten och effekten av transdermal fentanylhos barn under 2 års ålder har inte fastställts.

Dostitrering och underhållsbehandling

Om den analgetiska effekten av Fentanyl Lavipharm är otillräcklig bör tillägg av morfin eller någon annan kortverkande opioid ges. Beroende på behovet av ytterligare smärtlindring och smärtstatus för barnet kan man besluta att använda fler plåster. Dosjusteringar bör göras i steg om 12 mikrogram/timme.

Nedsattlever- ellernjurfunktion

Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion bör observeras noggrant och dosen minskas vid behov (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

För transdermal användning.

Fentanyl Lavipharm-plåster får inte klippas. Ett plåster som har delats, klippts eller skadats på något sätt bör inte användas.

Fentanyl Lavipharm ska appliceras på icke-irriterad och icke-bestrålad hud på en plan yta på överkroppen eller överarmen.

För pediatrisk population: Det finns inga säkerhets- och farmakokinetiska data för andra applikationsställen.

Hos små barn är den övre delen av ryggen att föredra för applicering av plåstret för att minimera risken för att barnet tar bort plåstret.

Hår på appliceringsstället (hårlösa områden är att föredra) ska klippas (inte rakas) före appliceringen. Om platsen måste rengöras före applicering av plåstret bör detta göras med vatten. Tvål, oljor, lotion, alkohol eller andra medel som kan irritera huden eller förändra dess egenskaper bör inte användas. Huden ska vara helt torr innan applicering.

Fentanyl Lavipharm ska appliceras så fort förpackningen har öppnats. Efter avlägsnande av skyddsfilmen ska plåstret pressas stadigt på plats med handflatan i cirka 30 sekunder. Säkerställ att kontakten med huden är fullständig, särskilt runt kanterna. Fentanyl depotplåster bör bäras i 72 timmar varefter plåstret ersätts. Ett nytt depotplåster ska alltid appliceras på ett annat ställe än det tidigare. Samma appliceringsställe får användas igen först efter ett intervall på minst 7 dagar.

Om rester blir kvar på huden efter avlägsnande av plåstret kan dessa tvättas bort med rikligt med vatten. Alkohol eller andra lösningsmedel ska aldrig användas för rengöring eftersom dessa kan tränga igenom huden på grund av plåstrets effekt.

Eftersom depotplåstret är skyddat med en yttre vattentät skyddsfilm kan det också användas när man duschar.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• Akut eller postoperativ smärta eftersom dostitrering inte är möjlig vid korttidsbehandling.

• Svår andningsdepression.

4.4 Varningar och försiktighet

FENTANYL LAVIPHARM SKA EJ ANVÄNDAS FÖR ATT BEHANDLA AKUT ELLER POSTOPERATIV SMÄRTA EFTERSOM DET INTE FINNS NÅGON MÖJLIGHET FÖR DOSTITRERING UNDER KORTVARIG ANVÄNDNING OCH EFTERSOM ALLVARLIG ELLER LIVSHOTANDE HYPOVENTILATION KAN UPPSTÅ.

Patienter som har fått allvarliga biverkningas bör efter utsättande av Lavipharm övervakas under minst 24 timmar, eller mer, beroende på vad de kliniska symtome kräver. Detta eftersom serumkoncentrationen av fentanyl minskar gradvis och har reducerats med cirka 50 % efter 17 (mellan 13 och 22) timmar senare.

Fentanyl Lavipharm ska förvaras utom syn- och räckhåll för barn före och efter användning.

Vid kronisk smärta som inte är relaterad till cancer kan det vara att föredra att inleda behandlingen med starka opioider med omedelbar frisättning (t.ex. morfin) och förskriva fentanyl depotplåster efter bestämning av effekten samt den optimala dosen för starka opioider.

Klipp inte i Fentanyl Lavipharm plåster. Ett plåster som har delats, klippts, eller skadats på något sätt ska inte användas.

Om högre doser än 500 mg morfin-ekvivalenter behövs rekommenderas en omvärdering av opioid-behandlingen.

De vanligaste biverkningarna efter administration av normala doser är dåsighet, förvirring, illamående, kräkningar och förstoppning. De första av dessa är övergående och orsaken till dem ska undersökas om symtomen kvarstår. Förstoppning, å andra sidan, går inte över om behandlingen fortsätter. Alla dessa biverkningar kan förväntas och bör därför förutses i syfte att optimera behandlingen, särskilt förstoppning. Avhjälpande behandling kan ofta krävas (se avsnitt 4.8).

Genombrottssmärta

Studier har visat att nästan alla patienter, trots behandling med ett fentanylplåster, behöver kompletterande medicinering med starka, snabbt verkande läkemedel för att hämma genombrottssmärta.

Andningsdepression

Som med alla potenta opioider kan vissa patienter uppleva betydande andningsdepression med Fentanyl Lavipharm; patienterna måste observeras för dessa effekter. Andningsdepression kan uppträda även efter avlägsnande av Fentanyl Lavipharm-plåstret. Förekomsten av andningsdepression ökar när Fentanyl Lavipharm-dosen ökas (se avsnitt 4.9 om andningsdepression). CNS-aktiva läkemedel kan öka andningsdepression (se avsnitt 4.5).Fentanyl ska endast användas med försiktighet och i lägre dos till patienter med existerande andningsdepression.

Kronisk lungsjukdom

Fentanyl Lavipharm kan ha mer allvarliga biverkningar hos patienter med kronisk obstruktiv eller annan lungsjukdom. Hos dessa patienter kan opioider minska andningsförmågan och öka luftvägsmotståndet.

Läkemedelsberoendeberoende och missbrukspotential

Tolerans, fysiskt beroende och psykiskt beroende kan utvecklas vid upprepad tillförsel av opioider.

Användning av fentanyl i opioid-naiva patienter har associerats med mycket sällsynta fall av signifikant andningsdepression och/eller dödsfall när de används som inledande opioidbehandling. Potentialen för allvarlig livshotande hypoventilation föreligger även om den lägsta dosen av Fentanyl Lavipharm används vid inledande behandling hos opioid-naiva patienter.

Iatrogent beroende efter opioidadministration är sällsynt. Patienter med en tidigare historia av narkotikamissbruk/alkoholmissbruk löper större risk att utveckla beroende och missbruk i opioidbehandling. Patienter med ökad risk för opioidmissbruk kan fortfarande behandlas på lämpligt sätt med opioida formuleringar med modifierad frisättning, men dessa patienter kräver övervakning avseende tecken på felaktig användning, missbruk eller beroende. Fentanyl kan missbrukas på ett sätt som liknar andra opioidagonister. Missbruk eller avsiktlig felanvändning av Fentanyl Lavipharm kan leda till överdosering och/eller dödsfall.

Ökatintrakraniellt tryck

Fentanyl Lavipharm bör användas med försiktighet hos patienter som kan vara särskilt känsliga för intrakraniella effekter av CO₂-retention, såsom patienter med förhöjt intrakraniellt tryck, sänkt medvetande eller koma. Fentanyl Lavipharm bör användas med försiktighet hos patienter med hjärntumörer.

Hjärtsjukdom

Fentanyl kan orsaka bradykardi och bör därför ges med försiktighet till patienter med bradyarytmier.

Opioider kan orsaka hypotension, speciellt hos patienter med akut hypovolemi. Underliggande, symtomatisk hypotension och/eller hypovolemi bör korrigeras innan behandling med fentanyl depotplåster initieras.

Nedsatt leverfunktion

Eftersom fentanyl metaboliseras till inaktiva metaboliter i levern kan nedsatt leverfunktion fördröja dess eliminering. Om patienter med nedsatt leverfunktion får Fentanyl Lavipharm bör de övervakas noga med avseende på fentanyltoxicitet och dosen av Fentanyl Lavipharm bör reduceras om nödvändigt (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Mindre än 10 % av fentanylet utsöndras oförändrat via njurarna och i motsats till morfin elimineras inga kända aktiva metaboliter via njurarna. Data som erhållits med intravenöst fentanyl hos patienter med njursvikt tyder på att distributionsvolymen av fentanyl kan förändras av dialys. Detta kan påverka serumkoncentrationerna. Om patienter med nedsatt njurfunktion får Fentanyl Lavipharm ska de övervakas noga med avseende på fentanyltoxicitet och dosen minskas vid behov (se avsnitt 5.2).

Feber/externvärmetillförsel

En farmakokinetisk modell antyder att serumfentanylkoncentrationer kan öka med ungefär en tredjedel om hudens temperatur höjs till 40 °C. Därför bör patienter med feber övervakas för opioida biverkningar och Fentanyl Lavipharm-dosen bör justeras vid behov. Det finns en potential för temperaturberoende ökningar av fentanyl som frigörs från systemet vilket leder till eventuell överdosering och död. En klinisk farmakologisk studie som genomfördes på friska vuxna individer har visat att tillämpningen av värme över Fentanyl Lavipharm-systemet ökade medelvärdet på fentanyls AUC med 120 % och C_maxmed 61 %.

Alla patienter ska rådas att undvika att utsätta applikationsstället för Fentanyl Lavipharm för direkta externa värmekällor såsom värmedynor, elektriska filtar, uppvärmda vattensängar, värme- eller sollampor, intensivt solbad, varmvattenflaskor, långa varma bad, bastu och varma spabad i bubbelpool.

Interaktioner med andra läkemedel:

Interaktioner med CYP3A4-hämmare:

Samtidig användning av Fentanyl Lavipharm med cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare (t.ex. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomycin, klaritromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem och amiodaron) kan resultera i en ökning av plasmakoncentration av fentanyl, vilket kan öka eller förlänga både terapeutiska och negativa effekter och kan orsaka allvarlig andningsdepression. I en sådan situation är särskild vård och observation lämplig. Därför rekommenderas inte samtidig användning av transdermalt fentanyl och CYP3A4-hämmare om inte patienten noga övervakas. Patienter, särskilt de som använderFentanyl Lavipharm och CYP3A4-hämmare ska övervakas med avseende på tecken på andningsdepression och dosjusteringar bör göras om det är motiverat.

Serotonergt syndrom

Försiktighet rekommenderas när Fentanyl Lavipharm ges samtidigt med läkemedel som påverkar de serotonerga neurotransmittorsystemet.

Utvecklande av ett potentiellt livshotande serotonergt syndrom kan uppstå vid samtidig användning av serotonerga läkemedel såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), och med läkemedel som försämrar metabolismen av serotonin (inklusive monoaminoxidashämmare ([MAO-hämmare]). Detta kan uppstå inom den rekommenderade dosen.

Serotonergt syndrom kan inkludera psykiska förändringar (t.ex. agitation, hallucinationer, koma), autonom instabilitet (t.ex. takykardi, instabilt blodtryck, hypertermi), neuromuskulära symtom (t.ex. hyperreflexi, koordinationssvårigheter, stelhet) och/eller gastrointestinala symtom (t.ex. illamående , kräkningar, diarré).

Om serotonergt symdrom misstänks ska behandling med Fentanyl Lavipharm sättas ut.

Oavsiktlig exponering genom plåsteröverföring
Oavsiktlig överföring av ett fentanylplåster till huden hos en icke-plåsterbärare (särskilt barn) vid sängdelning eller nära fysisk kontakt med en plåsterbärare, kan resultera i en opioidöverdos hos icke‑plåsterbäraren. Patienterna bör informeras om att om oavsiktlig plåsteröverföring sker måste det överförda plåstret omedelbart tas bort från icke-plåsterbärarens hud (se avsnitt 4.9).

Äldre

Data från studier med intravenöst fentanyl talar för att äldre patienter kan ha en minskad clearance, förlängd halveringstid och att de kan vara känsligare för läkemedlet än yngre patienter. Studier av fentanyl depotplåster hos äldre patienter visade dock att fentanyls farmakokinetik inte skiljer sig signifikant från yngre patienter, även om serumkoncentrationerna tenderar att vara högre. Om äldre patienter får Fentanyl Lavipharm bör de övervakas noga med avseende på fentanyltoxicitet och dosen bör reduceras vid behov (se avsnitt 5.2).

Mag-tarmkanalen

Opioider ökar tonus och minskar de framdrivande kontraktionerna av glatt muskulatur i mag-tarmkanalen. Det resulterar i en förlångsammad passage genom mag-tarmkanalen vilket kan vara orsak till den förstoppande effekten av fentanyl. Patienter bör rådas att vidta åtgärder för att förhindra förstoppning och användning av profylaktiskt laxativa kan övervägas i vissa situationer. Extra försiktighet bör iakttas hos patienter med kronisk förstoppning. Om paralytisk ileus föreligger eller misstänks bör behandling med Fentanyl Lavipharm avbrytas.

Pediatrisk population

Fentanyl Lavipharm ska inte ges till opioidnaiva pediatriska patienter utanbaratill opioidtolerantabarn i åldern2årelleräldre(se avsnitt 4.2). Potentialen för allvarlig eller livshotande hypoventilation existerar oberoende av administrerad dos av Fentanyl Lavipharm depotplåster.

Fentanyl Lavipharm har inte studerats och ska inte användas på barn under 2 års ålder.

För att skydda barn mot oavsiktlig förtäring bör försiktighet iakttas vid val av applikationsställe för Fentanyl Lavipharm (se avsnitt 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering) och vidhäftningen av plåstret övervakas noga.

Amning

Eftersom fentanyl utsöndras i modersmjölk bör amning avbrytas under behandling med Fentanyl Lavipharm (se även avsnitt 4.6).

Patienter med myasthenia gravis

Icke-epileptiska (myo)kloniska reaktioner kan förekomma. Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med myasthenia gravis.

Samtidig användning av blandade agonister/antagonister
Samtidig användning av med barbitursyraderivat, buprenorfin, nalbufin och pentazocin rekommenderas inte (se även avsnitt 4.5).

Användning avfentanylplåsterkan leda tillett positivtdopingtest. Användningavfentanylplåstersomdopingmedelkan vara farligt förhälsan.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Samtidig användning av barbitursyraderivat bör undvikas eftersom den andningsdeprimerande effekten av fentanyl kan förstärkas.

Samtidig användning av andra CNS-dämpande läkemedel, inklusive opioider, sedativa medel, sömnmedel, narkosmedel, fentiaziner, lugnande medel, muskelrelaxantia, sederande antihistaminer och alkohol kan ge additiv dämpande effekt; hypoventilation, hypotension och djup sedering, koma eller dödsfall kan inträffa. Därför kräver användningen av något av dessa läkemedel tillsammans med Fentanyl Lavipharm särskild vård och observation.

CYP3A4 hämmare

Fentanyl, en aktiv substans med högt clearance, metaboliseras snabbt och i stor omfattning främst av CYP3A4.

Samtidig användning av transdermalt fentanyl med cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hämmare (t.ex. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, vorikonazol, troleandomycin, klaritromycin, nelfinavir, nefazodon, verapamil, diltiazem, cimetidin och amiodaron) kan resultera i en ökning av fentanyls plasmakoncentrationer, vilket kan förstärka eller förlänga både terapeutiska effekter och biverkningar och kan orsaka allvarlig andningsdepression. I denna situation är särskilt vård och observation lämpligt. Samtidig användning av CYP3A4-hämmare och transdermalt fentanyl rekommenderas inte om inte patienten övervakas noggrant (se även avsnitt 4.4.).

CYP3A4 inducerare

Samtidig användning med CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) kan resultera i en minskad plasmakoncentration av fentanyl och en minskad terapeutisk effekt. Detta kan kräva dosjustering av transdermalt fentanyl. Efter utsättning av en CYP3A4-inducerare försvinner inducerarens effekter gradvis och kan resultera i en ökning av plasmakoncentrationen för fentanyl, vilket kan öka eller förlänga både den terapeutiska effekten och biverkningarna, och orsaka allvarlig andningsdepression. I denna situation bör noggrann övervakning ske och dosjustering göras om det är motiverat.

Monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare)

Fentanyl Lavipharm rekommenderas inte för patienter som behöver samtidig behandling med en MAO-hämmare. Allvarliga och oförutsägbara interaktioner med MAO-hämmare som omfattar förstärkning av opiateffekter eller potentiering av serotonerga effekter har rapporterats. Därför bör Fentanyl Lavipharm inte användas inom 14 dagar efter avslutad behandling med MAO-hämmare.

Serotonerga läkemedel
Samtidig administrering av fentanyl med serotonerga medel, såsom selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) eller monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), kan öka risken för serotonergt syndrom, ett potentiellt livshotande tillstånd.

Samtidig användning av blandade agonister/antagonister

Samtidig användning av buprenorfin, nalbufin eller pentazocin rekommenderas inte. De har hög affinitet till opioidreceptorer med relativt låg inre aktivitet och motverkar därmed delvis den analgetiska effekten av fentanyl och kan inducera abstinenssymtom hos opioidberoende patienter (se även avsnitt 4.4)

Det finns inga adekvata data från användning av Fentanyl Lavipharm på gravida kvinnor. Djurstudier har visat viss reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd, även om fentanyl som ett intravenöst bedövningsmedel har visats passera placentan hos kvinnor i tidig graviditet. Neonatalt abstinenssyndrom har rapporterats hos nyfödda barn till mödrar med kronisk användning av Fentanyl Lavipharm under graviditeten. Fentanyl Lavipharm ska inte användas under graviditet då det inte är absolut nödvändigt.

Användning av Fentanyl Lavipharm rekommenderas inte under förlossningar eftersom det inte bör användas vid behandling av akut eller postoperativ smärta (se avsnitt 4.4). Dessutom kan användning av Fentanyl Lavipharm under förlossningen leda till andningsdepression hos det nyfödda barnet eftersom fentanyl passerar placentan.

Fentanyl utsöndras i bröstmjölk och kan leda till sedering och andningsdepression hos det ammade barnet. Amning bör därför avbrytas under behandling med Fentanyl Lavipharm och i minst 72 timmar efter avlägsnandet av plåstret.

Fentanyl Lavipharm kan försämra den psykiska och/eller fysiska förmågan som krävs för att utföra potentiellt farliga uppgifter som att köra bil eller använda maskiner. Detta måste förväntas speciellt i början av behandlingen, vid dosändring och i samband med alkohol eller lugnande medel. Patienter som stabiliserats på en specifik dos kommer inte nödvändigtvis att begränsas. Därför ska patienterna rådgöra med sin läkare om huruvida bilkörning eller användning av maskiner är tillåten.

Säkerheten av fentanyl depotplåster utvärderades hos 1854 patienter som deltog i 11 kliniska studier(dubbelblinda Fentanyl depotplåster [placebo eller aktiv kontroll] och/eller öppet Fentanyl depotplåster [ingen kontroll eller aktiv kontroll]) använt för behandling av kronisk malign eller icke-malign smärta. Dessa försökspersoner tog minst 1 dos av fentanyl depotplåster och rapporterade säkerhetsdata. Baserat på sammanslagna säkerhetsdata från dessa kliniska studier var de vanligaste rapporterade biverkningarna (ADR) (med % incidens): illamående (35,7 %), kräkningar (23,2 %), förstoppning (23,1 %), somnolens (15,0 %), yrsel (13,1 %) och huvudvärk (11,8 %).

De biverkningar som rapporterats vid användning av fentanyl depotplåster från dessa kliniska prövningar, inklusive de ovan nämnda biverkningarna, samt efter godkännandet finns listade nedan.

Kategorierna som visar frekvens använder följande konvention: mycket vanliga (1/10); vanliga (1/100, <1/10); mindre vanliga (1/1,000, <1/100); sällsynta (1/10,000, <1/1,000); mycket sällsynta (<1/10,000); ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell över biverkningar

Organklass	Biverkningar
	Frekvenskategeori
	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Sällsynta	Mycket sällsynta	Ingen känd frekvens
Immunsystemet		Överkänslighet				Anafylaktisk chock, anafylaktisk reaktion, anafylaktoid reaktion
Metabolism- och nutrition		Anorexi
Psykiska störningar		Sedering, nervositet, sömnlöshet, depression, ångest, förvirring, hallucination	Agitation, förvirring, euforiskt humör
Centrala och perifera nervsystemet	Sömnighet, yrsel, huvudvärk	Tremor, parestesi	Hypoestesi, kramper (inklusive kloniska kramper och grand mal-anfall), amnesia, talsvårigheter		Ataxi
Ögon				Mios Amblyopi
Öron och balansorgan		Yrsel
Hjärtat		Hjärtklappning, takykardi	Bradykardi, cyanos
Blodkärl		Hypertoni	Hypotoni	Vasodilation
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum		Dyspné	Andningsdep-ression, andnöd	Anpé Hypoventila-tion		Bradypné, Hemoptys Lungödem Faryngit
Magtarm-kanalen	Illamående, kräkningar, förstopp-ning	Diarré, muntorrhet, buksmärta, smärta i övre delen av buken, dyspepsi	Tarmvred	Subileus Hicka	Smärtsam flatulens
Hud- och subkutan vävnad		Hyperhidros, Klåda, utslag, erythema (försvinner normalt ett dygn efter att plåstret tagits bort)	Eksem, allergieksem, hudbesvär, kontakteksem
Muskulo-skeletala systemet och bindväv		Muskelspasmer	Muskelryck-ningar
Njurar och urinvägar		Urinretention			Oliguri, cystalgi
Reproduktions-organ och bröstkörtel			Erektil dysfunktion, sexuell dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället		Trötthet, perifert ödem, asteni, sjukdomskänsla och känsla av kyla	Reaktion vid applicerings-stället, influensa-liknande symptom, känsla av kroppstemperaturändring, överkänslighet vid applicerings-stället, utsättnings-symtom	Dermatit vid applikations-stället, eksem vid applikations-stället

Som med andra opioidanalgetika kan tolerans, fysiskt beroende och psykiskt beroende utvecklas vid upprepad användning av Fentanyl transdermal-plåster (se avsnitt 4.4).

Opioidabstinenssymptom (som illamående, kräkningar, diarré, ångest och skakningar) är möjliga hos vissa patienter efter konvertering från deras tidigare opioidanalgetikum till Fentanyl Lavipharm eller om behandlingen avbryts plötsligt (se avsnitt 4.2). Det har förekommit mycket sällsynta rapporter om nyfödda barn som upplever neonatalt abstinenssymtom när mammor kroniskt använt Fentanyl Lavipharm under graviditeten (se avsnitt 4.6).

Pediatrisk population

Biverkningsprofilen hos barn och ungdomar som behandlatdes med Fentanyl Lavipharm var likartad de som observerats hos vuxna. Ingen risk identifierades hos den pediatriska populationen utöver den förväntade vid användning av opioider för lindring av smärta i samband med allvarlig sjukdom och det verkar inte finnas någon specifik pediatrisk risk i samband med Fentanyl Lavipharm för barn som är så unga som 2 år gamla vid avsedd användning. Mycket vanliga biverkningar rapporterade i pediatriska kliniska studier var feber, kräkningar och illamående.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webplats: www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symptom

Symtomen på av överdosering av fentanyl är förstärkning av de farmakologiska effekterna, av vilka den allvarligaste effekten är andningsdepression.

Behandling

Vid behandling av andningsdepression innefattar omedelbara motåtgärder borttagning av Fentanyl Lavipharm-plåstret och fysisk eller verbal stimulering av patienten. Dessa åtgärder kan följas av administrering av en specifik opioidantagonist, t.ex. naloxon.

Andningsdepression efter överdosering kan kvarstå längre än effekten av opioidantagonisten. Intervallet mellan i.v.-antagonistdoser bör väljas med omsorg på grund av möjligheten av åternarkotisering efter att plåstret har avlägsnats, upprepad administrering eller kontinuerlig infusion av naloxon kan vara nödvändig.

Upphävande av den narkotiska effekten kan ge akut smärtdebut och frisättning av katekolaminer.

Om den kliniska situationen kräver det ska fri luftväg etableras och upprätthållas, eventuellt med en svalgtub eller endotrakealtub, och syrgas ska administreras och andningen assisteras eller kontrolleras på lämpligt sätt. Adekvat kroppstemperatur skall bibehållas och vätskeintag säkerställas.

Om allvarlig eller bestående hypotoni inträffar bör möjligheten av hypovolemi övervägas och situationen då åtgärdas med tillförsel av lämplig parenteral vätsketerapi.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Nervsystemet, analgetika, opioider, fenylpiperidinderivat

ATC-kod: N02AB03

Verkningsmekanism

Fentanyl är ett opioidanalgetikum med affinitet framförallt till μ-receptorn. Dess huvudsakliga terapeutiska effekter är smärtlindring och sedering. Lägsta serumkoncentrationerna av fentanyl som ger analgetisk effekt hos opioidnaiva patienter varierar mellan 0,3 till 1,5 ng/ml, och en ökad förekomst av biverkningar observeras när serumkoncentrationerna överstiger 2 ng/ml. Både den lägsta effektiva fentanylkoncentrationen och koncentrationen vid vilken biverkningar inträffar höjs med ökande tolerans. Tendensen för toleransutveckling varierar kraftigt mellan individer.

Pediatrisk population

Säkerheten hos Fentanyl Lavipharm utvärderades i tre öppna studier på 293 pediatriska patienter med kronisk smärta, 2 års ålder fram till 18 år, varav 66 barn i åldern 2 till 6 år. I dessa studier ersattes 30 mg till 45 mg oralt morfin per dag av ett Fentanyl depotplåster på 12 mikrogram/timme. Startdoser på 25 mikrogram/timme och högre användes av 181 patienter som hade varit på tidigare dagliga opioiddoser på minst 45 mg per dos av oralt morfin.

Absorption

Efter appliceringen av Fentanyl Lavipharm, absorberas fentanyl kontinuerligt genom huden under en period av 72 timmar. På grund av polymermatrisen och diffusionen av fentanyl genom hudlagren hålls frisättningshastigheten relativt konstant.

Distribution

Efter den första appliceringen av Fentanyl Lavipharm ökar serumfentanylkoncentrationerna gradvis och jämnar vanligen ut mellan 12 och 24 timmar och förblir relativt konstanta under resten av den 72 timmar. De serumfentanylkoncentrationerna som uppnås beror på storleken på depotplåstret. För alla praktiska ändamål uppnåddes och upprätthölls en steady-state serumkoncentration vid den andra 72-timmarsapplikationen under efterföljande appliceringar av ett plåster i samma storlek.

Plasmaproteinbindningen för fentanyl är 84 %.

Metabolism

Fentanyl metaboliseras huvudsakligen i levern via CYP3A4. Huvudmetaboliten, norfentanyl, är inaktiv.

Eliminering

När behandlingen med Fentanyl Lavipharm sätts ut sjunker fentanylkoncentrationerna i serum gradvis med cirka 50 % under 13-22 timmar hos vuxna och 22-25 timmar hos barn,. Fortsatt absorption av fentanyl från huden gör att minskningen av serumkoncentrationen sker långsammareän efter intravenös infusion.

Cirka 75 % av fentanyl utsöndras i urinen, mest som metaboliter, och mindre än 10 % elimineras som oförändrad aktiv substans. Cirka 9 % av dosen återfinns i faeces, främst som metaboliter.

Farmakokinetik hos särskilda patientgrupper

Efter justering för kroppsvikt tycks clearance (l/h/kg) hos pediatriska patienter vara 82 % högre hos barn från 2 till 5 år och 25 % högre hos barn från 6 till 10 år jämfört med barn från 11 till 16 års ålder, som sannolikt har samma clearance som vuxna. Dessa fynd har tagits i beaktande vid bestämning av dosrekommendationer för pediatriska patienter.

Äldre och försvagade patienter kan ha minskad clearance av fentanyl vilket kan leda till förlängd terminal halveringstid. Hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion kan clearance av fentanyl påverkas på grund av förändringar av plasmaproteiner och metabolisk clearance vilket leder till ökade serumkoncentrationer (se avsnitt 4.2 och 4.4).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data visade inte några särskilda risker för människor baserat på konventionella studier gällande säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet och genotoxicitet.

Studier på honråttor visade nedsatt fertilitet och ökad embryonal mortalitet. Senare studier har visat att effekterna på embryot berodde på maternell toxicitet och inte på direkta effekter av substans på embryot. I en studie på pre- och postnatal utveckling var överlevnadsfrekvensen för avkomman väldigt nedsatt vid doser som något minskade moderns vikt. Denna effekt kan antingen bero på förändrad maternell omsorg eller vara en direkt effekt av fentanyl på avkomman. Effekter på somatisk utveckling och beteende på avkomman observerades ej. Teratogena effekter har inte påvisats.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Skyddsfilm

Polyetentereftalatfilm belagd med fluorpolymer

Baksidesfilm

Pimenterad polyetenteraftalat/etylen-vinylacetat sampolymerfilm

Häftmassa med aktiv substans
Silikonlim (polydimetylsiloxan, silikatharts)

Polydimetylsiloxan

Frisättningsreglerande membran

Etylenvinylacetat sampolymerfilm

Häftmassa mot hud

Silikonlim (polydimetylsiloxan, silikatharts)

Polydimetylsiloxan

Frisättningsmembran

Polyetentereftalatfilmbelagd med fluorpolymer

Tryckbläck

Brunt, rött, grönt, blått eller grått bläck

6.2 Inkompatibiliteter

För att undvika interferens med plåstretsadhesiva egenskaper bör inga krämer, oljor, lotioner eller puder appliceras på hudområdet när plåstret appliceras.

6.3 Hållbarhet

3 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25°C

Förvaras i originalförpackningen. Fuktkänsligt.

6.5 Förpackningstypoch innehåll

Produkten ärförpackadi en barnsäker påse med aluminium som huvudbarriärkomponenten och ett förseglingsbart skikt intill produkten. Produkten är placerad mellan två sektioner av dospåsen, med det värmeförseglingsbara skiktet (poly-etylen/metakrylsyra-sampolymer) i varje sektion i kontakt med produkten.

Förpackningsstorlekar: 1, 3, 5, 10, 16 och20 depotplåster.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

ENBART FÖR UTVÄRTES BRUK

6.6 Särskildaanvisningar för destruktion och övrig hantering

Av miljö-och säkerhetsskäl ska använda, liksom överblivna och gamla, plåster kasseras genom att återlämnas till apotek för destruktion.

Använda plåster ska vikas på mitten med de klibbiga sidorna ihop och förvaras i ytterkartongen tills de kan återlämnas till apoteket. Ej använtläkemedeleller avfallskall kasserasenligt lokalaföreskrifter.

7. INNEHAVARENAVGODKÄNNANDETFÖRFÖRSÄLJNING

LavipharmS.A.

Agias Marinas Street

190 02 Peania, Attica

Grekland

Tel: +30 210 6691000

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

12 mikrogram/timme: 48821

25 mikrogram/timme: 26616

50 mikrogram/timme: 26617

75 mikrogram/timme: 26618

100 mikrogram/timme: 26619

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE / FÖRNYAT GODKÄNNANDE

12 mikrogram/timme: 2014-03-14

25, 50, 75, 100 mikrogram/timme: 2009-08-07 / 2014-12-16

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-07-11