PRODUKTRESUMÉ

Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4.8 om hur man rapporterar biverkningar.

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Fibclot 1,5 g, pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning.

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Humant fibrinogen

Varje injektionsflaska med Fibclot innehåller ungefär 1,5 g humant fibrinogen.

Efter rekonstitution med 100 ml lösningsmedel (vatten för injektionsvätskor) innehåller Fibclot ungefär 15 mg/ml humant fibrinogen.

Styrkan har fastställts enligt Europeiska farmakopéns monografi för humant fibrinogen.

Tillverkat av human plasma.

Hjälpämnen med känd effekt: läkemedlet innehåller högst 69 mg natrium/injektionsflaska.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning.

Vitt eller blekgult pulver i en injektionsflaska.

4 KLINISKA UPPGIFTER

4.1. Terapeutiska indikationer

Behandling av och perioperativt profylax för blödning hos patienter med medfödd hypo- eller afibrinogenemi med blödningsbenägenhet.

4.2. Dosering och administreringssätt

Behandlingen ska initieras under överinseende av läkare med erfarenhet av behandling av koagulationssjukdomar.

Dosering

Substitutionsbehandlingens dosering och duration beror på sjukdomens allvarlighetsgrad, blödningens placering och omfattning, samt patientens kliniska tillstånd.

För att kunna beräkna den individuella dosen bör man fastställa den funktionella fibrinogennivån, medan mängden och administreringsfrekvensen bör bestämmas utifrån den individuella patienten genom regelbundna mätningar av fibrinogennivåerna i plasma och kontinuerlig övervakning av patientens kliniska status, samt utifrån andra ersättningsbehandlingar som använts.

Den normal fibrinogennivån i plasma är 1,5–4,5 g/l. Vid medfödd hypo- eller afibrinogenemi är den kritiska fibrinogennivån i plasma, under vilken blödningar kan uppstå, cirka 0,5–1,0 g/l.

Vid större kirurgiska ingrepp är en noggrann övervakning av substitutionsbehandlingen genom koagulationsanalys av yttersta vikt.

Behandling av blödning och profylax hos patienter med medfödd hypo- eller afibrinogenemi och känd blödningsbenägenhet.

För behandling av icke-kirurgiska blödningsepisoder rekommenderas att fibrinogennivåerna höjs till 1 g/l och att fibrinogen hålls på denna nivå tills hemostasen är under kontroll och sedan över 0,5 g/l tills läkning skett.

För att förebygga kraftiga blödningar under kirurgiska ingrepp rekommenderas profylaktisk behandling för att höja fibrinogennivåerna till 1 g/l och att fibrinogen hålls på denna nivå tills hemostasen är under kontroll och sedan över 0,5 g/l tills sårläkning skett.

Vid kirurgiskt ingrepp eller behandling av en icke-kirurgisk blödning ska dosen beräknas enligt följande:

Dos (g) = (målnivå (g/l) - baslinjenivå (g/l)) x 0,043 x kroppsvikt (kg),

där 0,043 motsvarar 1/utbyte ((g/l)/(g/kg)).

I en akutsituation där fibrinogennivån vid baslinjen är okänd är den rekommenderade initiala dosen 0,05 g per kg kroppsvikt, administrerat intravenöst.

Efterföljande dosering (doser och injektionsfrekvens) ska anpassas baserat på patientens kliniska status och laboratorieresultat.

Den biologiska halveringstiden för fibrinogen är 3–4 dagar. Om fibrinogen inte förbrukas krävs därför oftast inte upprepad behandling med humant fibrinogen. Med tanke på den ackumulering som sker vid upprepad administrering för profylaktisk användning ska dosen och frekvensen fastställas beroende på läkarens behandlingsmål för en viss patient.

Pediatrisk population

Tillgänglig information finns i avsnitt 4.8 och 5.1, men ingen doseringsrekommendation kan fastställas för barn.

Administreringssätt

Intravenös infusion eller injektion.

Fibclot ska administreras genom långsam intravenös infusion. Maxhastighet 4 ml/min.

Anvisningar om rekonstitution av läkemedlet före administrering finns i avsnitt 6.2 och 6.6.

4.3. Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4. Varningar och försiktighet

Tromboemboli

Det finns risk för trombos när patienter behandlas med humant fibrinogen, i synnerhet vid hög dos eller upprepad dosering. Patienter som ges humant fibrinogen ska övervakas noga med avseende på tecken eller symtom på trombos.

Hos patienter med kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt i anamnesen, patienter med leversjukdom, peri- eller postoperativa patienter, nyfödda eller patienter som löper risk för tromboemboliska händelser eller disseminerad intravaskulär koagulation ska nyttan av behandling med humant plasmafibrinogen vägas mot risken för tromboemboliska komplikationer. Försiktighet och noggrann övervakning ska också iakttas.

Allergiska reaktioner eller reaktioner av anafylaktisk typ

Om allergiska eller anafylaktiska reaktioner uppkommer ska injektionen/infusionen avbrytas omedelbart. Vid anafylaktisk chock ska standardbehandling vid chock sättas in.

Virussäkerhet

Standardåtgärder för att förhindra att infektioner överförs från läkemedel som är tillverkade av humant blod eller plasma inkluderar urval av givare, test av individuella donationer och plasmapooler för specifika infektionsmarkörer samt att effektiva tillverkningssteg för inaktivering/eliminering av virus är en del av tillverkningsprocessen. Trots detta kan risken för överföring av infektiösa agens inte helt uteslutas när läkemedel som tillverkats av humant blod eller plasma ges. Detta gäller även nya, hittills okända virus samt andra patogener.

De åtgärder som vidtagits anses effektiva mot höljeförsedda virus som humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och hepatit C-virus (HCV) samt för det icke-höljeförsedda hepatit A-viruset (HAV). Åtgärderna kan vara av begränsat värde mot icke-höljeförsedda virus som parvovirus B19. Parvovirus B19 infektion kan vara allvarligt för gravida kvinnor (infektion av foster) och för patienter med immunbrist eller ökad produktion av röda blodkroppar (t.ex. vid hemolytisk anemi).

Adekvat vaccinering (hepatit A och B) rekommenderas för patienter som regelbundet/upprepat behandlas med humant plasmaderiverat fibrinogen.

Det rekommenderas bestämt att varje gång Fibclot ges till en patient ska produktennamn och satsnummer noteras för att upprätthålla en koppling mellan patienten och produktens satsnummer.

Immungenicitet

Vid ersättningsterapi med koagulationsfaktorer vid andra medfödda bristtillstånd har antikroppsreaktioner observerats, men det finns för närvarande inga data för fibrinogen.

Natriumnivå

Läkemedlet innehåller högst 3 mmol (eller 69 mg) natrium/injektionsflaska. Detta bör beaktas hos patienter som står på strikt natriumreducerad kost.

Pediatrisk population

Samma varningar och försiktighetsåtgärder gäller för den pediatriska populationen.

4.5. Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktioner mellan humana fibrinogenläkemedel och andra läkemedel är kända.

4.6. Fertilitet, graviditet och amning

Säkerheten vid användning av fibrinogenläkemedel från human plasma under human graviditet och amning har inte fastställts i kontrollerade kliniska studier.

Klinisk erfarenhet av fibrinogenläkemedel vid behandling av obstetriska komplikationer tyder på att inga skadliga effekter under graviditeten eller på fostrets eller det nyfödda barnets hälsa kan förväntas.

4.7. Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Fibclot har ingen påverkan på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8. Biverkningar

Lista över biverkningar i tabellform

De biverkningar som presenteras i nedanstående tabell har rapporterats hos 35 patienter med medfödd fibrinogenbrist som ingick i två kliniska interventionella studier samt i en icke-interventionell säkerhetsstudie efter marknadsintroduktionen. Under dessa studier har 36 biverkningar rapporterats hos 13/35 (37,1 %) patienter som sammanlagt fick 572 infusioner av Fibclot.

De mest signifikanta reaktionerna beskrivs enligt MedDRA-systemets organklassificering (systemorganklass och föredragna termer). Frekvenserna har uppskattas på en per infusionsbasis enligt följande begrepp: mycket vanliga (1/10), vanliga (1/100, 1/10), mindre vanliga (1/1 000, 1/100), sällsynta (1/10 000, 1/1 000), mycket sällsynta (1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Beträffande virussäkerhet, se avsnitt 4.4.

Den övergripande säkerhetsprofilen skiljer sig inte hos patienter som behandlats med Fibclot i andra kliniska situationer som kräver fibrinogenbehandling.

Pediatrisk population:

Bland de 35 patienter som ingick i säkerhetsanalysen av medfödd fibrinogenbrist var 14 under 18 år, inklusive 10 som var under 12 år och 3 som var under 6 år.

Den övergripande säkerhetsprofilen skiljer sig inte åt mellan vuxna och pediatriska patienter.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9. Överdosering

För att undvika överdosering är regelbunden övervakning av plasmanivån indikerad vid fibrinogenbehandling (se avsnitt 4.2).

Vid överdosering är risken för att utveckla tromboemboliska komplikationer förhöjd.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1. Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Hemostatika, humant fibrinogen, ATC-kod: B02BB01

Humant fibrinogen (koagulationsfaktor I) konverteras, i närvaro av trombin, aktiverad koagulationsfaktor XIII (FXIIIa) och kalciumjoner, till en stabil och elastisk tredimensionell hemostatisk fibrinpropp.

Administrering av humant fibrinogen ger en ökning av fibrinogennivån i plasma och kan tillfällig korrigera koagulationsbristen hos patienter med fibrinogenbrist.

I en klinisk farmakologistudie (dos 0,06 g/kg Fibclot) uppnåddes normalisering av globala koagulationstester (dvs. aktiverad partiell tromboplastintid [aPTT] och protrombintid [PT]) vid fibrinogennivåer på eller över 0,5 g/l och bestod i minst 3 dagar.

Sammantaget i samtliga studier av medfödd fibrinogenbrist administrerades Fibclot för:

• 100 icke-kirurgiska blödningsepisoder hos 18 patienter (inklusive 17 större episoder hos 9 patienter)

• 38 kirurgiska ingrepp på 15 patienter (inklusive 10 större ingrepp på 7 patienter).

De flesta (92,8 %) av händelserna (128/138) hanterades med en singeldos på cirka 3 g Fibclot, vilket motsvarade en mediandos per infusion på 0,050 g/kg.

I en studie efter marknadsintroduktionen har 9 patienter behandlas för långsiktig profylax i minst 12 månader med en mediandos på 0,059 g/kg en gång i veckan.

Pediatrisk population

Fibclot administrerades i kliniska studier till 14 patienter under 18 år. Mediandosen per infusion var 0,059 g/kg för behandling av 26 icke-kirurgiska blödningsepisoder eller förebyggande av kraftig blödning under 14 kirurgiska ingrepp.

Europeiska Läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Fibclot för patienter under 12 år enligt gällande Pediatrisk prövningsplan (Paediatric Investigation Plan (PIP)) (information om pediatrisk användning finns i avsitt 4.2).

5.2. Farmakokinetiska egenskaper

I plasma är den biologiska halveringstiden för fibrinogen 3–4 dagar.

Läkemedlet administreras intravenös och blir omedelbart tillgängligt i plasma med en koncentration som motsvarar administrerad dos.

I en klinisk farmakologisk studie utvärderades 14 patienter under 14 dagar. Efter infusion av en dos på 0,06 g/kg Fibclot uppnåddes den högsta fibrinogenkoncentrationen inom 1 timme, vilket följdes av en långsam minskning som nådde den kritiska fibrinogennivån i plasma på 0,5 g/l på cirka 3 till 4 dagar.

C_max = maximal koncentration (aktivitet)

t_1/2 = terminal halveringstid

AUC = area under kurvan

MRT = retentionstiden i medeltal

Cl = clearance

V_ss = distributionsvolym vid steady state

IR = stegvis utbyte

R = utbyte in vivo

CV = variationskoefficient

Pediatrisk population

Inga farmakokinetiska data finns tillgängliga för pediatriska patienter under 12 år.

5.3. Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data visar ingen speciell risk för människor baserat på konventionella studier av säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid enstaka och upprepad dos eller trombogenicitet.

Mot bakgrund av läkemedelstypen har karcinogenicitetsstudier inte utförts. Reproduktionsstudier på djur har inte utförts, eftersom fibrinogen är en normal beståndsdel i den mänskliga kroppen.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1. Förteckning över hjälpämnen

Pulver: Argininhydroklorid

Isoleucin

Lysinhydroklorid

Glycin

Natriumcitratdihydrat

Lösningsmedel: Vatten för injektionsvätskor.

6.2. Inkompatibiliteter

Då blandbarhetsstudier saknas får detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel.

Ett standardinfusionsset rekommenderas för intravenös administrering av den rekonstituerade lösningen vid rumstemperatur.

6.3. Hållbarhet

3 år.

Kemisk och fysisk stabilitet har visats i 24 timmar vid 25 °C. Ur mikrobiologisk synvinkel bör produkten användas omedelbart.

6.4. Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25 °C.

Får ej frysas.

Förvaras i den ursprungliga ytterförpackningen. Ljus- och fuktkänsligt.

Förvaringsanvisningar för läkemedlet efter rekonstitution finns i avsnitt 6.3.

6.5. Förpackningstyp och innehåll

En förpackning innehåller:

• Pulver (1,5 g humant fibrinogen) i en färglös injektionsflaska av typ I glas, förseglad med en silikoniserad propp av bromobutyl, ett aluminiumlock samt en plastskiva.

• Lösningsmedel (100 ml vatten för injektionsvätskor) i en injektionsflaska av typ II glas, förseglad med en propp av bromobutyl, ett aluminiumlock samt en plastskiva.

• Överföringssystem utrustat med sterilfiltrerande luftventilation.

6.6. Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Rekonstitution:

Följ gällande riktlinjer för aseptiskt förfarande.

	Öka de båda injektionsflaskornas (pulver och lösningsmedel) temperatur till rumstemperatur om det behövs.
	Avlägsna skyddslocket från injektionsflaskan med lösningsmedel och injektionsflaskan med pulver. Desinficera ytan på varje propp.
	Avlägsna den genomskinliga skyddshylsan från överföringssystemet och för in den exponerade håltagningsspetsen hela vägen genom mitten på lösningsmedelsflaskans propp, samtidigt som du vrider på håltagningsspetsen.