Fludarabin Actavis
Läkemedelsverket 2011-09-09
PRODUKTRESUMÉ
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Fludarabin Actavis 50 mg pulver till injektions- och infusionsvätska, lösning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
Varje injektionsflaska innehåller 50 mg fludarabinfosfat.
1 ml rekonstituerad lösning innehåller 25 mg fludarabinfosfat.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Frystorkat pulver till injektion eller infusion, lösning.
Vit eller näst intill vit frystorkat pulver.
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) av B-cellstyp hos patienter som har tillräcklig benmärgsreserv.
Första linjens behandling med Fludarabin Actavis bör endast initieras hos patienter med avancerad sjukdom, Rai stadium III/IV (Binet stadium C) eller Rai stadium I/II (Binet stadium A/B), där patienten har sjukdomsrelaterade symtom eller tecken på progressiv sjukdom.
4.2 Dosering och administreringssätt
Fludarabin Actavis ska administreras under överinseende av en läkare med stor erfarenhet av neoplastisk behandling.
Fludarabin Actavis ska endast ges intravenöst. Inga fall har rapporterats där paravenöst administrerad Fludarabin Actavis har medfört allvarliga lokala biverkningar. Dock ska oavsiktlig paravenös administrering undvikas.
Vuxna
Rekommenderad dos är 25 mg fludarabinfosfat/m2 kroppsyta/dag givet intravenöst i 5 på varandra följande dagar. Behandlingen upprepas var 4:e vecka. Innehållet i varje injektionsflaska löses i 2 ml vatten för injektionsvätskor. Denna färdigberedda lösning innehåller 25 mg fludarabinfosfat per ml.
Den erforderliga dosen (beräknad utifrån patientens kroppsyta) av den färdigberedda lösningen dras upp i sprutan. Vid intravenös bolusinjektion ska denna dos ytterligare spädas i 10 ml 0,9 % natriumklorid. Alternativt kan, vid infusion, erforderlig dos spädas i 100 ml 0,9 % natriumklorid och infunderas under ca 30 minuter (se avsnitt 6.6).
Den optimala behandlingstiden har inte helt klarlagts. Behandlingstidens längd bestäms av behandlingsresultatet och toleransen av läkemedlet. Det rekommenderas att Fludarabin Actavis ges tills dess att bästa möjliga svar erhålles (vanligtvis 6 behandlingscykler) och sedan avbryts behandlingen.
Nedsatt leverfunktion
Det finns inga tillgängliga data från användning av fludarabinfosfat hos patienter med nedsatt leverfunktion. I denna patientgrupp ska Fludarabin Actavis användas med försiktighet och endast administreras om den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken.
Nedsatt njurfunktion
Dosen ska justeras hos patienter med nedsatt njurfunktion. Om kreatininclearance är mellan 30 och 70 ml/minut ska dosen minskas med upp till 50 %, och noggrann hematologisk utvärdering bör användas för att bedöma toxiciteten. För ytterligare information se avsnitt 4.4.
Fludarabin Actavis-behandling är kontraindicerad om kreatininclearance är <30 ml/minut (se avsnitt 4.3).
Barn
Fludarabinbehandling rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år eftersom säkerhet och effekt inte har fastställts.
Äldre
Eftersom det finns begränsade data för användning av fludarabin hos äldre personer (> 75 år), bör försiktighet iakttas vid administrering av fludarabin till dessa patienter (se även avsnitt 4.4).
4.3 Kontraindikationer
Fludarabin Actavis är kontraindicerat:
- för de patienter som är överkänsliga mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne
- för patienter med nedsatt njurfunktion med kreatininclearance <30 ml/min
- för patienter med inkompenserad hemolytisk anemi
- under amning.
4.4 Varningar och försiktighet
Neurotoxicitet
Vid administrering av höga doser i dosfinnande studier till patienter med akut leukemi har fludarabinfosfat associerats med allvarliga neurologiska effekter, inklusive blindhet, koma och död. Symtomen uppträde från 21 till 60 dagar från sista dosen. Dessa allvarliga CNS-toxiska effekter inträffade hos 36 % av patienterna som behandlades intravenöst med doser på ungefär fyra gånger högre (96 mg/m2/dag i 5-7 dagar) än den rekommenderade dosen för behandling av KLL. Hos patienter som behandlades med doser inom rekommenderat dosområde för KLL, förekom i sällsynta fall allvarlig toxicitet från det centrala nervsystemet (koma, krampanfall och agitation) eller, såsom mindre vanligt förekommande, konfusion (se avsnitt 4.8).
Efter lansering har neurotoxicitet rapporterats infalla tidigare eller senare än i kliniska prövningar.
Effekten av kronisk administrering av fludarabinfosfat på det centrala nervsystemet är inte känd. Patienter har emellertid tolererat den rekommenderade dosen under relativt lång behandlingsperiod, i några studier administrerades upp till 26 behandlingscykler.
Patienter bör följas noga för tecken på neurologiska biverkningar.
Nedsatt allmäntillstånd
Till patienter med nedsatt allmäntillstånd ska Fludarabin Actavis ges med försiktighet och efter omsorgsfullt övervägande av fördelar/risker. Detta gäller speciellt patienter med gravt nedsatt benmärgsfunktion (trombocytopeni, anemi och/eller granulocytopeni) immunbrist eller med en anamnes av opportunistiska infektioner.
Myelosuppression
Svår benmärgssuppression, särskilt anemi, trombocytopeni och neutropeni, har rapporterats hos patienter som behandlats med fludarabinfosfat. I en fas 1-studie där patienter med solida tumörer ingick, var mediantiden till minimivärdet för granulocyter 13 dagar (intervall, 3-25 dagar) och för trombocyter 16 dagar (intervall, 2-32 dagar). De flesta patienter hade initialt nedsatt blodstatus antingen till följd av sjukdom eller till följd av tidigare myelosuppressiv behandling. Ackumulerad myelosuppression kan ses. Även om kemoterapi-inducerad myelosuppression ofta är reversibel, kräver administrering av fludarabinfosfat noggrann kontroll av blodstatus.
Fludarabin Actavis är ett potent antineoplastiskt läkemedel med risk för betydande toxiska biverkningar. Patienter som behandlas ska noggrant observeras avseende tecken på hematologisk och icke-hematologisk toxicitet. Undersökning av blodstatus bör göras regelbundet för att upptäcka begynnande anemi, neutropeni och trombocytopeni.
Flera fall av trilinjär benmärgshypoplasi eller aplasi som medför pancytopeni, och leder ibland till döden, har rapporterats hos vuxna patienter. Varaktigheten för kliniskt signifikant cytopeni i de rapporterade fallen har varierat från cirka 2 månader till cirka 1 år. Dessa episoder har förekommit både hos tidigare behandlade och obehandlade patienter.
Som för andra cytotoxiska läkemedel, ska försiktighet iakttas med fludarabinfosfat när samling av hematopoetiska stamceller övervägs.
Transfusionsassocierad graft versus host sjukdom
Transfusionsassocierad graft versus host sjukdom (reaktion av transfunderade immunokompetenta lymfocyter till värdorganismen) har observerats efter transfusion av obestrålat blod hos patienter som behandlats med fludarabinfosfat. En hög frekvens av dödsfall som följd av denna sjukdom har rapporterats. För att minimera risken ska patienter som genomgår eller har fått behandling med Fludarabin Actavis därför endast få bestrålat blod.
Hudcancer
Reversibel försämring eller uppblossande av befintlig hudcancer samt uppkomst av ny hudcancer har rapporterats hos vissa patienter under eller efter fludarabinfosfatbehandling.
Tumörlyssyndrom
Tumörlyssyndrom i samband med fludarabinfosfatbehandling har rapporterats hos KLL-patienter med stor tumörbelastning. Eftersom fludarabinfosfat kan inducera en reaktion så tidigt som första behandlingsveckan ska försiktighetsåtgärder vidtas för de patienter som löper risk att utveckla denna komplikation.
Autoimmun störning
Fall av livshotande och ibland dödliga autoimmuna processer (t ex autoimmun hemolytisk anemi, autoimmun trombocytopeni, trombocytopen purpura, pemfigus, Evans syndrom) (se avsnitt 4.8) hos patienter har rapporterats under eller efter behandling med fludarabinfosfat. Detta har förekommit oberoende av tidigare autoimmuna processer och resultat av Coombs test. Majoriteten av patienterna, som fick hemolytisk anemi utvecklade på nytt hemolys efter återinsättning på fludarabinfosfat. Patienter som behandlas med Fludarabin Actavis ska övervakas noggrant för tecken på hemolys.
Vid fall av hemolys rekommenderas att behandlingen med Fludarabin Actavis avbryts. Blodtransfusion (bestrålat blod, se ovan) och kortikosteroider är de vanligaste behandlingarna vid autoimmun hemolytisk anemi.
Nedsatt njurfunktion
Total eliminering av den huvudsakliga plasmametaboliten 2F-ara-A visar en korrelation med kreatininclearance, vilket indikerar betydelsen av utsöndring via njurarna för eliminering av substansen. Patienter med nedsatt njurfunktion uppvisade en större total exponering (AUC för 2F‑ara‑A). Det finns begränsade kliniska data tillgängliga för patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <70 ml/min).
Fludarabin måste administreras med försiktighet till patienter med njurinsufficiens. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance mellan 30 och 70 ml/minut) ska dosen reduceras med upp till 50 % och patienten ska noggrant övervakas (se avsnitt 4.2). Fludarabinbehandling är kontraindicerad om kreatininclearance är < 30 ml/minut (se avsnitt 4.3).
Äldre
Eftersom det finns begränsade kliniska data av fludarabinfosfat-användning hos äldre personer (>75 år) ska försiktighet iakttas vid administrering av Fludarabin Actavis till dessa patienter.
Hos patienter 65 år eller äldre bör kreatininclearance bestämmas innan behandling påbörjas, se ”Nedsatt njurfunktion” och avsnitt 4.2.
Barn
Det finns inga data beträffande användning av fludarabinfosfat hos barn. Därför rekommenderas inte behandling med Fludarabin Actavis till barn och ungdomar under 18 år.
Graviditet
Fludarabin Actavis ska inte användas under graviditet om inte absolut nödvändigt (t ex livshotande situation, ingen alternativ säkrare behandling finns tillgänglig, utan att äventyra de terapeutiska fördelarna, behandling kan inte undvikas). Fludarabin har potential att orsaka fosterskada (se avsnitt 4.6 och 5.3). Förskrivare ska endast överväga fludarabin-användning, om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.
Kvinnor ska undvika att bli gravida under fludarabinbehandling.
Kvinnor i fertil ålder måste upplysas om den potentiella risken för fostret.
Både sexuellt aktiva män och kvinnor i fertil ålder måste vidta effektiva preventivmedel under och minst 6 månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).
Preventivmedel
Kvinnor i fertil ålder och fertila män måste använda effektiva preventivmedel under och minst 6 månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.6).
Vaccination
Vaccinering med levande vacciner ska undvikas under och efter behandling med Fludarabin Actavis.
Alternativ återbehandling efter initial fludarabinbehandling
Byte från initial behandling med fludarabinfosfat till klorambucil hos behandlingsresistenta för fludarabinfosfat ska undvikas, eftersom patienter som är resistenta mot fludarabinfosfat också uppvisat resistens mot klorambucil.
Hjälpämnen
Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per ml efter rekonstituering, d v s näst intill natriumfri.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
I en klinisk undersökning med fludarabinfosfat i kombination med pentostatin (deoxycoformycin) för behandling av refraktär kronisk lymfatisk leukemi (KLL), rapporterades en oacceptabelt hög frekvens av fatal pulmonell toxicitet. Därför rekommenderas inte användningen av Fludarabin Actavis tillsammans med pentostatin.
Den terapeutiska effekten av fludarabinfosfat kan minskas av dipyridamol och andra hämmare av adenosinupptag.
Kliniska studier och in vitro-försök visar att vid användning av fludarabin i kombination med cytarabin ökar den intracellulära maxkoncentrationen och intracellulära exponeringen av Ara-CTP (aktiva metaboliten av cytarabin) i leukemiska celler. Plasmakoncentration av Ara-C och eliminationshastighet av Ara-CTP var oförändrade.
4.6 Graviditet och amning
Graviditet
Prekliniska data från råttor har visat på en passage av fludarabin och/eller metaboliter via moderkakan. Resultaten från intravenösa embryotoxicitetsstudier på råttor och kaniner visade på en embryonal dödlighet och teratogen potential vid terapeutiska doser (se avsnitt 5.3).
Det finns mycket begränsade data av fludarabin användning hos gravida kvinnor i första trimestern.
Fludarabin ska inte användas under graviditet om inte absolut nödvändigt (t ex livshotande situation, ingen alternativ säkrare behandling finns tillgänglig, utan att äventyra de terapeutiska fördelarna, behandling kan inte undvikas). Fludarabin har potential att orsaka fosterskada. Förskrivare ska endast överväga fludarabin användning, om den potentiella nyttan motiverar den potentiella risken för fostret.
Kvinnor i fertil ålder måste upplysas om den potentiella risken för fostret.
Både sexuellt aktiva män och kvinnor i fertil ålder måste vidta effektiva preventivmedel under och minst 6 månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.4).
Amning
Det är inte känt om detta läkemedel eller dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.
Det finns emellertid prekliniska data som visar att fludarabinfosfat och/eller metaboliter överförs från blod till bröstmjölk.
På grund av risken för allvarliga biverkningar av fludarabin hos ammade barn, är fludarabin kontraindicerat hos ammande mödrar.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Effekten av behandlingen med Fludarabin Actavis på patientens förmåga att köra bil och hantera maskiner har inte undersökts.
Fludarabin Actavis kan påverka förmågan att köra bil och hantera maskiner eftersom trötthet, svaghet, agitation, kramper och synrubbningar har observerats.
4.8 Biverkningar
De vanligaste biverkningarna inkluderar myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni och anemi), infektion inklusive pneumoni, hosta, feber, trötthet, svaghet, illamående, kräkningar och diarré. Andra vanligt rapporterade biverkningar inkluderar stomatit, mukosit, sjukdomskänsla, anorexi, ödem, frossa, perifer neuropati, synrubbningar och hudutslag. Allvarliga opportunistiska infektioner har förekommit hos patienter som behandlats med fludarabinfostfat. Dödsfall till följd av allvarliga biverkningar har rapporterats.
Tabellen nedanrapporterarbiverkningarenligt MedDRA-klassificering avorgansystem (MedDRA SOC). Frekvensernabaseras påkliniska data oavsettorsakssambandetmedfludarabin. Desällsyntabiverkningarnahar huvudsakligen observeratsefter lansering.
|
Organsystem |
Mycket vanliga >1/10 |
Vanliga ≥1/100, <1/10 |
Mindre vanliga ≥1/1 000, <1/100 |
Sällsynta ≥1/10 000, <1/1 000 |
Ingen känd frekvens |
|
Infektioner och infestationer |
infektioner/ opportunistiska infektioner (som latent viral reaktivering, t ex progressiv multifokal leukoencefalopati, herpes zoster-virus, Epstein-Barr-virus), lunginflammation |
|
|
Lymf-proliferativ sjukdom (EBV-associerad) |
|
|
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper) |
|
Myelo-dysplastiskt syndrom och akut myeloisk leukemi (främst i samband med tidigare, samtidig eller sub-efterföljande behandling med alkylerande medel, topoisomeras-hämmare eller strålning) |
|
|
|
|
Blodet och lymfsystemet |
neutropeni, anemi, trombocytopeni |
myelosuppression |
|
|
|
|
Immunsystemet |
|
|
autoimmun sjukdom (inklusive autoimmun hemolytisk anemi, Evans syndrom, trombocytopeni purpura, förvärvad hemofili, pemfigus) |
|
|
|
Metabolism och nutrition |
|
anorexi |
Tumörlys-syndrom (inklusive njursvikt, metabolisk acidos, hyperkalemi, hypokalcemi, hyperurikemi, hematuri, utfällning av urat, hyperfosfatemi) |
|
|
|
Centrala och perifera nervsystemet |
|
perifer neuropati |
Konfusion |
koma, kramper, agitation |
hjärtblödning |
|
Ögon |
|
synstörningar |
|
blindhet, optisk neurit, optisk neuropati |
|
|
Hjärtat |
|
|
|
hjärtsvikt, arytmi |
|
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
hosta |
|
lungtoxicitet (inklusive lungfibros, pneumonit, dyspné) |
|
Lungblödning |
|
Magtarm- kanalen |
kräkningar, diarré, illamående |
stomatit |
Gastrointestinal-blödning, förhöjda pankreas-enzymer |
|
|
|
Lever och gallvägar |
|
|
förhöjda leverenzymer |
|
|
|
Hud och subkutan vävnad |
|
hudutslag |
|
hudcancer, toxisk epidermal nekrolys (Lyell’s syndrom), Stevens-Johnson´s syndrom |
|
|
Njurar och urinvägar |
|
|
|
|
hemorragisk cystit |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället |
feber, trötthet, svaghet |
ödem, mukosit, frossa, sjukdomskänsla |
|
|
|
Den lämpligaste MedDRA-termen för att beskrivaen viss biverkanlistas. Synonymerellerrelaterade tillståndfinns intelistade, men börbeaktasockså.
Inom varjefrekvensgruppärbiverkningarna presenterade ifallande allvarlighetsgrad.
4.9 Överdosering
Höga doser av fludarabinfosfat har associerats med en irreversibel CNS-toxicitet i form av fördröjd blindhet, koma och dödsfall. Höga doser har också satts i samband med allvarlig trombocytopeni och neutropeni orsakad av benmärgssuppression. Det finns ingen speciell antidot vid överdosering av fludarabinfosfat. Behandlingen består av utsättande av läkemedlet och stödjande terapi.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: Cytostatika, purinanaloger
ATC-kod: L01B B05
Fludarabin Actavis innehåller fludarabinfosfat, en vattenlöslig, fluoriderad nukleotid-analog av det antivirala medlet vidarabin, 9-beta-D arabinofuranosyladenin (ara-A), som är relativt resistent mot deaminering med adenosindeaminas.
Fludarabinfosfat defosforyleras snabbt till 2F-ara-A, vilken upptas i cellen. Intracellulärt sker fosforyleringen via deoxycytidinkinas till den aktiva metaboliten 2F-ara-ATP, vilken hämmar DNA-syntesen genom inhibering av DNA-polymeras alfa/delta och epsilon, DNA-primas, DNA-ligas, samt ribonukleotidreduktas. Det sker även partiell hämning av RNA-polymeras II, och som konsekvens därav minskar proteinsyntesen.
Några aspekter på verkningsmekanismen för 2 F-ara-ATP är fortfarande oklara. Det antas dock att effekterna på DNA, RNA och proteinsyntesen bidrar till hämningen av celltillväxt med hämning av DNA-syntesen som den dominerande faktorn. Dessutom har in vitro-studier visat att exponering av KLL-lymfocyter för 2F-ara-A sätter igång en omfattande DNA-fragmentering och celldöd, kännetecknande för apoptos.
I en fas III-studie med tidigare obehandlade patienter med B-KLL jämfördes behandling med fludarabinfosfat (n = 195) och klorambucil (n = 199) (40 mg/m2 var fjärde vecka). Följande resultat erhölls: Total svarsfrekvens och komplett behandlingssvar var signifikant högre för fludarabinfosfat som första linjens behandling än för klorambucil (61,1 % respektive 37,6 % och 14,9 % respektive 3,4 %). Statistisk signifikant längre responstid (19 respektive 12,2 månader) och tid till progression (17 respektive 13,2 månader) uppmättes för patienter i fludarabinfosfatgruppen. Median-överlevnadstiden var 56,1 månader i fludarabinfosfat gruppen och 55,1 månader i klorambucilgruppen. Performance-status skilde sig inte signifikant mellan grupperna. Andelen patienter med symtom på toxicitet var jämförbara i de bägge grupperna: 89,7 % i fludarabinfosfat-gruppen och 89,9 % i klorambucilgruppen. Även om skillnaden i total förekomst av hematologisk toxicitet inte var signifikant, uppvisade en signifikant större andel av patienterna i fludarabinfosfatgruppen toxicitet med avseende på antal vita blodkroppar (p=0,0054) och lymfocyter (p=0,0240) jämfört med klorambucilgruppen. Andelen patienter som upplevde illamående, kräkningar och diarré var signifikant lägre i fludarabinfosfatgruppen än i klorambucilgruppen (p<0,0001, p<0,0001 respektive p=0,0489). Det rapporterades signifikant färre fall av levertoxicitet (p=0,0487) hos patienter behandlade med fludarabinfosfat än med klorambucil.
Patienter som svarat på förstahandsbehandling med fludarabinfosfat kan svara på förnyad fludarabinfosfat monoterapi.
En randomiserad klinisk jämförande studie av fludarabinfosfat med cyklofosfamid, adriamycin och prednison (CAP) med 208 patienter med KLL Binet stadium B eller C visade följande resultat i en subgrupp av 103 tidigare behandlade patienter: Den totala och kompletta svarsfrekvensen var högre med fludarabinfosfat jämfört med CAP (45 % respektive 26 % och 13 % respektive 6 %). Behandlingssvaret och överlevnadstiden var densamma för fludarabinfosfat och CAP. Inom den stipulerade behandlingsperioden 6 månader var antalet dödsfall 9 (fludarabinfosfat) respektive 4 (CAP).
Post-hoc-analyser av data upp till 6 månaders behandling visade en skillnad mellan överlevnadskurvorna av fludarabinfosfat och CAP till fördel för CAP i subgruppen av tidigare behandlade patienter med Binet stadium C.
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Farmakokinetik av fludarabin (2F-ara-A) i plasma och urin
Farmakokinetik av fludarabin (2F-ara-A) har undersökts vid intravenös administrering genom snabb bolusinjektion och korttidsinfusion såväl som kontinuerlig infusion av fludarabinfosfat (fludarabinfosfat, 2F-ara-AMP).
2F-ara-AMP är en vattenlöslig prodrug, som hos människa snabbt och kvantitativt defosforyleras till nukleosiden fludarabin (2F-ara-A). Efter avslutad 30 minuters infusion av 25 mg fludarabinfosfat/m² hos cancerpatienter, uppmättes den högsta plasmakoncentrationen av 2F-ara-A till i medelvärde 3,5–3,7 µM. Motsvarande koncentration av 2F-ara-A nivåer efter femte dosen visade på en moderat ackumulering med ett högsta medelvärde på 4,4 - 4,8 µM vid slutet av infusionen. Under en femdagars behandlingskur ökade plasmanivåerna av 2F-ara-A före nästa dos med en faktor av ca 2. Det skedde ingen ackumulering av 2F-ara-A under flera behandlingscykler. Postmaximal nivå avklingade trifasiskt med en initial halveringstid på ca 5 minuter, en intermediär halveringstid på 1-2 timmar och en terminal halveringstid på ca 20 timmar.
I en jämförelse mellan studier av farmakokinetik hos 2F-ara-A observerades ett medelvärde för plasmaclearance (CL) på 79 + 40 ml/min/m² (2,2 + 1,2 ml/min/kg) och ett medelvärde för distributionsvolymen (Vss) på 83 + 55 l/m² (2,4 + 1,6 l/kg). Data visade en hög interindividuell variation. Plasmanivåer av 2F-ara-A och ytan under plasma nivå/tidskurvorna ökade linjärt med dosen, medan halveringstiderna, plasmaclearance och distributionsvolymen förblev konstanta, oberoende av dosen, vilket indikerar ett doslinjärt förlopp.
Förekomsten av neutropeni och hematokritförändringar indikerar att cytotoxiciteten hos fludarabinfosfat avseende hematopoesen är dosberoende.
2F-ara-A elimineras till stor del genom utsöndring via njurarna. 40-60 % av den intravenöst administrerade dosen utsöndras i urinen. Massbalansstudier på laboratoriedjur med 3H-2F-ara-AMP visade en fullständig återvinning av radioaktivt märkta substanser i urinen. En annan metabolit, 2F-ara-hypoxantin, som utgör huvudmetaboliten hos hund, har återfunnits hos människa endast i mindre utsträckning. Individer med nedsatt njurfunktion visar en minskad total clearance, vilket indikerar att dosen måste reduceras. In vitro-undersökningar med humana plasmaproteiner visade ingen uttalad tendens till proteinbindning av 2F-ara-A.
Cellulär farmakokinetik av fludarabintrifosfat
2F-ara-A transporteras aktivt in i leukemiska celler, varvid det refosforyleras till monofosfat och därefter till di- och trifosfat. Det trifosfatiska 2F-ara-ATP är den huvudsakliga intracellulära metaboliten, och den enda metaboliten som är känd för att ha cytotoxisk aktivitet. Maximala 2F-ara-ATP-nivåer i leukemiska lymfocyter hos KLL-patienter uppmättes till 4 timmar (medianvärde) och visade betydande variationer med en högsta koncentration på ca 20 µM. 2F-ara ATP-nivåer i leukemiska celler var alltid avsevärt högre än de högsta koncentrationerna i plasma av 2F-ara-A, vilket indikerar ackumulation vid målorganen. In vitro observerades hos leukemiska lymfocyter ett linjärt samband mellan extracellulär 2F-ara-A-exposition (produkten av koncentrationen av 2F-ara-A och längden av inkubationstiden) och ansamlingen intracellulärt av 2F-ara-ATP. Elimination från målceller av 2F-ara-ATP visade en halveringstid mellan 15 och 23 timmar (medianvärde).
Ingen uppenbar korrelation har kunnat upptäckas mellan farmakokinetiken av 2F-ara-A och behandlingseffekten hos cancerpatienter.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
I studier på akut toxicitet har engångsdos av fludarabinfosfat lett till allvarliga symtom på intoxikation eller död vid dubbel terapeutisk dos. Som förväntats av en cytotoxisk substans, har toxiska effekter på benmärg, lymfoida organ, magtarmslemhinna, njurar och gonader hos handjur observerats.
Systemiska toxicitetsstudier med upprepad administrering av fludarabinfosfat, högre än tröskelvärdet, visade också, de förväntade effekterna på snabbt växande vävnad. Svårighetsgraden av de morfologiska förändringarna ökade med dosnivåerna och doseringstiden och bedömdes i allmänhet vara reversibla. I princip pekar erfarenheten av den terapeutiska användningen av fludarabinfosfat på en jämförbar toxikologisk profil hos människa, även om ytterligare biverkningar som neurotoxicitet har observerats hos patienter (se avsnitt 4.8).
Embryotoxiska studier på djur visar på teratogena effekter av fludarabinfosfat. Med hänsyn till den låga säkerhetsmarginalen mellan teratogena doser hos djur och den terapeutiska dosen hos människa och i analogi med andra antimetaboliter, som antas interferera med differentieringsprocessen, är den terapeutiska användningen av fludarabinfosfat förenad med en relevant risk för teratogena effekter hos människa (se avsnitt 4.4 och 4.6.)
Fludarabinfosfat har visats inducera kromosomförändringar i ett cytogenicitetstest in vitro, DNA skada i ett ”sister chromatid exchange test“ samt öka graden av mikrokärnor i ett in vivo-test avseende mus, men visade sig vara negativt i genmutationstest och i ett dominant letalt test på hanmöss. Den mutagena potentialen påvisades för somatiska celler, men kunde inte påvisas för könsceller.
Den kända aktiviteten hos fludarabinfosfat på DNA-nivå och resultaten från mutagenicitetstester ligger till grund för misstanke om tumörinducerande förmåga. Inga djurstudier i syfte att studera detta finns utförda, eftersom en misstanke om ökad risk för sekundära tumörer orsakad av fludarabinfosfatterapi endast kan verifieras genom epidemiologiska data.
Baserat på resultat från djurexperiment med intravenös administrering av fludarabinfosfat, förväntas ingen anmärkningsvärd lokalirritation vid injektionsstället. Inte heller vid felaktigt given injektion har någon betydande lokalirritation observerats efter paravenös, intraarteriell eller intramuskulär administrering av en vattenlösning som innehöll 7,5 mg fludarabinfosfat/ml.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
mannitol
natriumhydroxid (för att justera pH)
6.2 Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.
6.3 Hållbarhet
Oöppnad injektionsflaska:
4 år.
Efter rekonstituering:
Fysikalisk stabilitet för produkten efter rekonstituering med vatten för injektionsbruk har visats upp till 8 timmar vid 25°C + 2°C/60 % + 5 % RH och 7 dagar vid 5°C + 3°C. Ur ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas direkt efter beredningstillfället. Om den inte används omedelbart, ligger ansvaret för hållbarhetstider och förvaring, före och under användning, på användaren.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
Förvaras i originalförpackning.
Förvaras vid högst 25°C.
För förvaringsanvisningar efter rekonstitutering eller spädning, se avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Injektionsflaska i ofärgat glas (typ I) med bromobutyl-gummikork och metallkapsel (aluminium) med polypropylen skiva. Injektionsflaska kommer att packas med eller utan en skyddande plastfilm.
Förpackningsstorlekar
1 x 50 mg injektionsflaska
5 x 50 mg injektionsflaska
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Rekonstituering
Fludarabin Actavis bereds för parenteral användning genom att aseptiskt sätta till vatten för injektionsvätskor. När 2 ml av vatten för injektionsvätskor har tillsatts, ska pulvret vara helt upplöst inom 15 sekunder eller snabbare.
Varje ml av denna lösning innehåller 25 mg fludarabinfosfat, 25 mg mannitol samt natriumhydroxid för att justera pH till 7,7. Den färdiga produktens pH-värde är 7,2 - 8,2.
Utspädning
Den erforderliga dosen (beräknad utifrån patientens kroppsyta) av den färdigberedda lösningen dras upp i sprutan.
Vid intravenös bolusinjektion ska denna dos spädas ytterligare i 10 ml 0,9 % natriumklorid. Alternativt kan, vid infusion, erforderlig dos spädas i 100 ml 0,9 % natriumklorid (se avsnitt 4.2).
Inspektion före användning
Rekonstituerad lösning är klar och färglös. Lösningen bör inspekteras visuellt före användning.
Endast klar och färglös lösning utan partiklar ska användas. Fludarabin Actavis ska ej användas behållaren är defekt.
Hantering och avfallshantering
Fludarabin Actavis ska inte hanteras av gravid personal.
Rutiner för lämplig hantering ska följas i enlighet med de lokala riktlinjer som gäller för hantering av cytostatika. Försiktighet ska iakttas vid hantering och beredning av Fludarabin Actavis lösning.
Användning av latexhandskar och skyddsglasögon rekommenderas för att undvika exponering om injektionsflaskan skulle gå sönder eller lösningen spills ut av misstag.
Om lösningen kommer i kontakt med hud eller slemhinnor, ska ytan noga sköljas med tvål och vatten. Vid kontakt med ögonen, skölj noga med stora mängder rinnande vatten. Inandning ska undvikas.
Läkemedlet är endast avsett för engångsbruk. Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar för cytostatika.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78
IS-220 Hafnarfjordur
Island
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
25167
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
2008-07-03
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2011-09-09
12