Produktresumé

1Läkemedlets Namn

Flutamid Mylan 250 mg tabletter

2Kvalitativ och Kvantitativ Sammansättning

En tablett innehåller flutamid 250 mg.

Hjälpämne:laktosmonohydrat 222 mg/tablett.

Beträffande hjälpämnen se 6.1.

3Läkemedelsform

Tablett

Tabletterna är ljusgula, runda, diameter 12,5 mgmed skåra på ena sidan och märkta ” FT” och ”250” på var sida om skåran samt märkta med ”G” på andra sidan.

Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser, utan bara för att underlätta nedsväljning.

4Kliniska Uppgifter

.4.1Terapeutiska indikationer

Metastaserad prostatacancer i kombinationsbehandling med GnRH-agonist; initialt för att motverka ett uppflammande av sjukdomen, så kallad flare-up,samt som långtidsbehandling, så kallad total androgenblockad.

.4.2Dosering och administreringssätt

Rekommenderad dosering är 1 tablett 3 gånger dagligen (med 8 timmars intervall). Behandlingen bör inledas cirka 4 dagar före GnRH-agonisten i syfte att motverka flare-up.

Flare-up:Behandlingen bör fortgå upp till 4 veckor.

Total androgenblockad:Behandlingen bör fortgå tills en försämring av sjukdomen inträder.

Dosrekommendationer för patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion saknas.

Vid samtidig behandling med flutamid och kumarinpreparat bör en noggrann titrering av antikoagulantiadosen göras.

.4.3Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

Allvarlig leverinsufficiens.

.4.4Varningar och försiktighetsmått

Nedsatt leverfunktion:Långtidsbehandling av patienter med nedsatt leverfunktion bör endast ske efter särskilt övervägande av risker och fördelar hos individen. Leverfunktion ska kontrolleras innan behandling påbörjas. Behandling med flutamid ska inte påbörjas hos patienter med serumtransaminasvärden som överstiger 2 till 3 gånger övre gräns för normalvärdet.

Ökad serumtransaminasnivå, kolestatisk gulsot, levernekros och leverencefalopati har rapporterats i samband med flutamidbehandling. Periodiska tester av leverfunktionen bör därför utföras hos alla patienter. Effekterna på levern var oftast reversibla då behandlingen med flutamid avbröts, även om det förekommit enstaka rapporter om dödsfall vid svår leverskada hos patienter som behandlats med läkemedlet.

Behandlingskontroll

Kontroll av leverfunktion ska utföras hos alla patienter varje månad under de fyra första månaderna samt därefter regelbundet och vid första tecken på nedsatt leverfunktion (t ex klåda, mörkfärgad urin, ihållande anorexi, gulsot, ömhet i övre högra kvadranten eller oförklarliga ”influensaliknande symtom”.

Om leverfunktionstester i frånvaro av levermetastaser påvisar signifikant ökning av bilirubin eller om transaminasvärdena stiger till 2-3 gånger över gränsen för normalvärdet ska behandlingen med flutamid avbrytas även hos kliniskt asymtomatiska patienter.

Flutamid Mylan är endast avsett för behandling av manliga patienter. Preventivmedel bör användas under behandlingen.

Nedsatt njurfunktion:Flutamid ska ges med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion.

Används med försiktighet vid nedsatt hjärtfunktion p g a risken för vätskeretention.

Flutamid kan ge ökade nivåer av testosteron och östradiol i plasma vilket leder till vätskeretention. Vid allvarliga fall kan detta medföra ökad risk för kärlkramp och nedsatt hjärtfunktion. Flutamid kan förvärra ödem eller svullna leder hos patienter med benägenhet för detta.

Förhöjda östradiolnivåer kan medföra ökad risk för tromboemboliska händelser.

Regelbunden spermiebestämning bör utföras hos patienter som får kronisk behandling med flutamid och som inte är medicinskt eller kirurgiskt kastrerade.

Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

.4.5Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktioner mellan flutamid och leuprolid har observerats.

Vid kombinationsbehandling med flutamid och GnRH-agonister bör emellertid eventuella biverkningar från respektive läkemedel beaktas.

Förlängning av protrombintiden har rapporterats hos patienter behandlade med warfarin eller andra orala antikoagulantia, varför noggrann kontroll av protrombintiden rekommenderas. Justering av antikoagulantiadosen kan bli nödvändig vid samtidig behandling med flutamid.

Fall med ökade plasmakoncentrationer av teofyllin har rapporterats.

Samtidig behandling med andra potentiellt hepatotoxiska läkemedel bör endast ske efter särskilt övervägande av risker och fördelar hos individen.

På grund av flutamids potentiellt lever- eller njurtoxiska effekt bör hög konsumtion av alkohol undvikas.

.4.6Graviditet och amning

Flutamid Mylan är endast avsett för behandling av manliga patienter. Preventivmedel bör användas under behandlingen.

Flutamid kan orsaka fosterskador när det ges till gravida. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet som är kopplad till den antiandrogena effekten av flutamid. Avkomman till råtta, som under graviditet hade behandlats med flutamid vid doser på 30, 100 eller 200 mg / kg / dag (cirka 3, 9 och 19 gånger högre doser än till människa), visade minskad överlevnadstid under de första 24 timmarna. En lätt ökning av mindre förändringar i utvecklingen av bröstbenet och ryggraden har observerats hos foster från råtta vid de två högre doserna. Man har även observerat feminisering av manliga foster vid de två högre doserna. En minskad överlevnad hos avkomman har visats i kanin vid den högsta dosen (15 mg / kg / dag, motsvarande 1,4 gånger den humana dosen).

Inga studier har gjorts på gravida eller ammande kvinnor. Därför måste man beakta möjligheten att flutamid kan orsaka fosterskada eller passera över i bröstmjölken hos ammande kvinnor.

.4.7Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts.

På grund av möjliga biverkningar, såsom trötthet, yrsel och förvirring, kan flutamid påverka förmågan att köra bil eller använda maskiner.

.4.8Biverkningar

Monoterapi: De vanligaste biverkningarna är gynekomasti och/eller ömhet i brösten som ibland åtföljs av galaktorré. Dessa biverkningar upphör vanligen när behandlingen avbryts eller dosen reduceras.

Behandling med flutamid är förenad med låg risk för kardiovaskulära komplikationer, signifikant lägre jämfört med behandling med dietylstilbestrol.

Kombinationsbehandling:

De vanligast rapporterade biverkningarna vid kombinationsbehandling med en GnRH -agonist är värmevallningar, nedsatt libido, impotens, diarré, illamående och kräkingar. Med undantag för diarre är dessa biverkningar beskrivna vid behandling med GnRH-agonister i monoterapi och förekommer då i liknande frekvens.

I kliniska prövningar med en kombination av flutamid och en GnRH-agonist har incidensen av gynekomasti och galaktorré varit betydligt lägre än den som vanligtvis ses vid monoterapi med flutamid. Kliniska studier visade ingen signifikant skillnad i frekvens av gynekomasti mellan grupper behandlade med placebo och GnRH-agonist eller flutamid och GnRH-agonist.

Frekvensen av de biverkningar som anges nedan definieras enligt följande Mycket vanliga (≥ 1/10); vanliga (≥ 1/100, < 1/10); mindre vanliga (≥ 1/1000, < 1/100); sällsynta (≥ 1/10000, < 1/1000); mycket sällsynta (< 1/10000);ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

	Flutamid (monoterapi)	Flutamid i kombination med GnRH-agonist
Undersökningar Vanliga: Sällsynta:	Övergående leverpåverkan.	Förhöjd ureakoncentration i serum, serumkreatininstegring
Blodet och lymfsystemet Sällsynta: Mycket sällsynta:	Lymfödem	Anemi, leukopeni, trombocytopeni Hemolytisk anemi, makrocytär anemi, methemoglobinemi, sulfhemoglobinemi
Central och perifera nervsystemet Sällsynta:	Yrsel, huvudvärk	Dåsighet, förvirring, nervositet
Ögon Sällsynta:	Dimsyn
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mycket sällsynta:		Lungsymtom (t.ex. dyspné), interstitiell lungsjukdom
Magtarmkanalen Mycket vanliga: Vanliga: Sällsynta:	Diarré, illamående, kräkningar Ospecifika buksymtom, halsbränna, förstoppning	Diarré, illamående, kräkningar Ospecifika buksymtom
Njurar och urinvägar Sällsynta: Mycket sällsynta:		Urogenitala symtom Mörkgul eller gröngul missfärgning av urinen
Hud och subkutan vävnad Sällsynta: Mycket sällsynta:	Klåda, ekkymoser Fotosensibilitet.	Utslag Fotosensibilitet, erytem, sår, epidermal nekrolys
Muskuloskeletala systemet och bindväv Sällsynta:		Neuromuskulära symtom
Metabolism och nutrition Vanliga: Sällsynta: Mycket sällsynta:	Ökad aptit Anorexi	Anorexi Hyperglykemi, förvärrad diabetes mellitus
Infektioner och infestationer Sällsynta:	Herpes zoster.
Neoplasier, benigna, maligna och ospecificerade Mycket sällsynta:	Manlig bröstneoplasi*
Blodkärl Mycket vanliga: Sällsynta: Okänd frekvens:	Vallningar	Vallningar Hypertension. Tromboembolism
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga: Sällsynta:	Trötthet Ödem, svaghet, sjukdomskänsla, törst, bröstsmärta	Ödem, irritation på injektionsstället
Immunsystemet Sällsynta:	Lupus-liknande syndrom
Lever och gallvägar: Vanliga: Mindre vanliga: Sällsynta: Mycket sällsynta:	Hepatit	Hepatit Nedsatt leverfunktion, gulsot Kolestatisk ikterus, leverencephalopati, levernekros, levertoxicitet (fatal)
Reproduktivorgan och bröstkörtel Mycket vanliga: Mindre vanliga: Sällsynta:	Gynekomasti och/eller bröstsmärta, galaktorré Minskad libido, reducerat spermieantal	Minskad libido, impotens Gynekomasti
Psykiska störningar Vanliga: Sällsynta:	Sömnlöshet Ångest, depression	Depression, ångest

*Enstaka fall av bröstmalignitet hos män under behandling med flutamid har rapporterats.

I ett fall noterades progress av en befintlig resistens, som ursprungligen upptäcktes 3-4 månader före inledande behandling med flutamid hos en patient med godartad prostatahypertrofi. Efter borttagande diagnoserades en lågt differentierad duktal cancer i förändringen.

Den andra rapporten rörde en patient med gynekomasti och en resistens som upptäcktes 2 respektive 6 månader efter påbörjad flutamidterapi för behandling av avancerad prostatacancer. Nio månader efter behandlingsstart avlägsnades tumören och diagnostiserades som en medelhögt differentierad invasiv duktal cancer, stadium T4N0M0, G3.

Mindre vanliga biverkningar i form av mikronodulär förändring i bröstvävnaden kan förekomma.

En ökning av serumtestosteron kan förekomma i början av monoterapibehandling. Dessutom kan vallningar och förändringar i hårets struktur förekomma.

Efter marknadsintroduktionen av flutamid har fall av akut njursvikt,interstitiell nefrit och kardiell ischemi rapporterats. Frekvensen för dessa biverkningar är inte känd

.4.9Överdosering

I djurstudier med flutamid givet i monoterapi innefattades följande symtom som tecken på överdosering: Hypoaktivitet, piloerektion, långsam andning, ataxi, och/eller ökat tårflöde, anorexi, sedation, kräkningar och methemoglobinemi.

Vid kliniska studier med flutamid i doser upp till 1500 mg per dag i perioder upp till 36 veckor rapporterades inga allvarliga biverkningar. Rapporterade biverkningar innefattade gynekomasti, ömhet i bröst och stegring av ASAT.

Storleken av den singeldos som vanligen leder till symptom på överdosering eller kan vara livshotande har ej fastställts. Eftersom flutamid är proteinbundet i hög grad kan dialys vara ineffektiv som behandling vid överdosering. Som vid all behandling vid överdosering bör man beakta eventuellt samtidigt intag av andra läkemedel.

Grundläggande behandling vid överdosering utgörs av allmänt stödjande åtgärder, innefattande övervakning av vitalparametrar samt observation av patientens kliniska status. Magsköljning kan övervägas vid behov.

5Farmakologiska Egenskaper

.5.1Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Endokrin terapi, antiandrogener

ATC-kod: L02BB01

Flutamid är en substans utan steroidstruktur (ett anilidderivat) med specifikt antiandrogena egenskaper. Flutamid verkar på cellulär nivå. Verkningsmekanismen är förhindrat upptag och/eller cellbildning av androgener, främst testosteron, i målorganet. Genom att kombinera ett antiandrogen som flutamid med GnRH-agonistbehandling, så kallad total androgenblockad, erhålls lägre androgeneffekt i tumören än vid behandling med enbart GnRH-agonist. Detta beror på att man med flutamid blockerar den perifera androgenreceptorn och därigenom hindrar androgener som produceras både av binjurarna och testis att få effekt på målorganet. Patienter i avancerat stadium med liten tumörbörda har mest nytta av behandlingen.

Vid kombination med en GnRH-agonist motverkas dessutom det uppflammande av sjukdomen, så kallat ''flare-up'' som uppkommer under första behandlingsmånaden med GnRH-agonister orsakad av en initial stegring av testosteronnivåerna med en signifikant förhöjning av prostataspecifikt antigen (PSA).

.5.2Farmakokinetiska uppgifter

Farmakokinetiska parametrar är ofullständigt dokumenterade och utförda med flutamid i monoterapi. Maximal serumkoncentration uppnås efter cirka 1-2 timmar. Plasmaproteinbindningsgraden är cirka 95%. Flutamid metaboliseras i hög grad. Endast 2,5% av given dos utgör oförändrat flutamid 1 timme efter intag. Huvudmetaboliten i plasma, alfa-hydroxiflutamid, är farmakologiskt aktiv och bidrar i betydligt högre grad till den farmakologiska effekten än modersubstansen. Den aktiva metaboliten föreligger i cirka 30 gånger högre plasmakoncentration än modersubstansen. Den terminala halveringstiden i plasma är cirka 8 timmar för flutamid och cirka 9 timmar för den aktiva metaboliten. Vid upprepad dosering uppnås steady-state koncentrationer av flutamid inom cirka 4 dagar. Flutamid utsöndras huvudsakligen via njurarna. Endast cirka 5% utsöndras via faeces.

.5.3Prekliniska säkerhetsuppgifter

-

6Farmaceutiska Uppgifter

.6.1Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat, majsstärkelse, mikrokristallin cellulosa, natriumlaurilsulfat, vattenfri kolloidal kiseldioxid, magnesiumstearat

.6.2Inkompatibiliteter

-

.6.3Hållbarhet

4 år.

.6.4Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i ytterkartongen (ljuskänsligt).

.6.5Förpackningstyp och innehåll

84 st och 105 st i tryckförpackning (kalenderförpackning).

.6.6Anvisningar för användning och hantering samt destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7Innehavare av Godkännande För Försäljning

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

8Nummer på godkännande för försäljning

13431

9Datum för Första Godkännande/Förnyat Godkännande

Första godkännande: 1997-04-11

Förnyat godkännande:2007-04-11

10Datum för Översyn av Produktresumén

2012-02-21