iMeds.se

Galantamin Orion

PRODUKTRESUMÉ


1. LÄKEMEDLETS NAMN


Galantamin Orion 8 mg depotkapslar, hårda.

Galantamin Orion 16 mg depotkapslar, hårda.

Galantamin Orion 24 mg depotkapslar, hårda.


2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING


Varje 8 mg depotkapsel innehåller 8 mg galantamin (som hydrobromid).

Varje 16 mg depotkapsel innehåller 16 mg galantamin (som hydrobromid).

Varje 24 mg depotkapsel innehåller 24 mg galantamin (som hydrobromid).


För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.


3. LÄKEMEDELSFORM


Depotkapsel, hård.


8 mg: Vita, ogenomskinliga, hårda gelatinkapslar storlek 2 innehållande en rund bikonvex depottablett med 8 mg.

16 mg: Rosa, ogenomskinliga, hårda gelatinkapslar storlek 2 innehållande två runda bikonvexa depottabletter med 8 mg.

24 mg: Orangea, ogenomskinliga, hårda gelatinkapslar storlek 2 innehållande tre runda bikonvexa depottabletter med 8 mg.


4. KLINISKA UPPGIFTER


4.1 Terapeutiska indikationer


Galantamin Orion är indicerat för symtomatisk behandling av mild till måttligt svår demens av Alzheimertyp.


4.2 Dosering och administreringssätt


Dosering


Vuxna/Äldre


Före behandlingsstart


Diagnosen sannolik demens av Alzheimer-typ ska fastställas i enlighet med aktuella kliniska riktlinjer (se avsnitt 4.4).


Startdos

Den rekommenderade startdosen är 8 mg dagligen under 4 veckor.


Underhållsdos

Toleransen för och dosen av galantamin ska utvärderas regelbundet, helst inom 3 månader efter behandlingsstart. Därefter ska den kliniska nyttan av galantamin och hur väl patienten tolererar behandlingen utvärderas regelbundet i enlighet med aktuella kliniska riktlinjer. Underhållsbehandling kan fortgå så länge behandlingseffekten är gynnsam och patienten tolererar behandlingen med galantamin. Utsättande av galantamin ska övervägas när ingen gynnsam effekt av galantaminbehandlingen längre noteras eller om patienten inte tolererar behandlingen.


Den initiala underhållsdosen är 16 mg dagligen och patienten ska stå på 16 mg dagligen under minst 4 veckor.


En ökning till underhållsdosen 24 mg dagligen ska övervägas på individuell basis efter utvärdering av behandlingen inkluderande bedömning av terapeutisk vinst och tolerabilitet.


För individuella patienter som inte uppvisar förbättrad effekt eller inte tolererar 24 mg dagligen, bör dossänkning till 16 mg dagligen övervägas.


Utsättande av behandling


Ingen reboundeffekt uppträder efter plötsligt utsättande av behandlingen (till exempel i samband med förberedelse för kirurgiskt ingrepp).


Byte till Galantamin Orion depotkapslar från galantamin tabletter eller galantamin oral lösning


Det rekommenderas att samma totala dagliga dos av galantamin administreras till patienten.

Patienter som byter till dosregim en gång dagligen bör ta sin sista dos galantamintabletter eller oral lösning på kvällen och börja med Galantamin Orion depotkapslar en gång dagligen följande morgon.


Nedsatt njurfunktion


Plasmakoncentrationen av galantamin kan vara förhöjd hos patienter med måttlig till svår njurfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).


För patienter med kreatininclearance ≥ 9 ml/min behöver ingen dosjustering göras. Hos patienter med svår njurfunktionsnedsättning (kreatininclearance under 9 ml/min) är galantamin kontraindicerat (se avsnitt 4.3).


Nedsatt leverfunktion


Plasmakoncentrationen av galantamin kan vara förhöjd hos patienter med måttlig till svår leverfunktionsnedsättning (se avsnitt 5.2).


Baserat på farmakokinetisk simulering rekommenderas att patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh score 7‑9) börjar behandlingen med depotkapslar 8 mg en gång varannan dag, helst på morgonen, under 1 vecka. Därefter fortsätter patienten med 8 mg en gång dagligen under 4 veckor. Hos dessa patienter ska dygnsdosen inte överstiga 16 mg.


Hos patienter med allvarlig leverfunktionsnedsättning (Child‑Pugh score över 9), är galantamin kontraindicerat (se avsnitt 4.3).


Dosjustering behöver inte göras hos patienter med mild leverfunktionsnedsättning.


Annan samtidig behandling


Hos patienter som behandlas med potenta CYP2D6- eller CYP3A4-hämmare kan dosreduktion övervägas (se avsnitt 4.5).


Pediatrisk population


Det finns ingen relevant användning av galantamin för en pediatrisk population.


Administreringssätt


Galantamin Orion depotkapslar ska ges oralt en gång om dagen på morgonen, helst i samband med måltid. Kapslarna ska sväljas hela tillsammans med vätska. De får inte tuggas eller krossas.


Se till att vätskeintaget är tillräckligt under behandlingen (se avsnitt 4.8).


4.3 Kontraindikationer


Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges iavsnitt 6.1.


Eftersom inga data finns tillgängliga avseende användning av galantamin hos patienter med svår leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh score högre än 9) och hos patienter med kreatininclearance mindre än 9 ml/min är galantamin kontraindicerat i dessa patientpopulationer. Galantamin är kontraindicerat till patienter som samtidigt har signifikant nedsatt njur- och leverfunktion.


4.4 Varningar och försiktighet


Typer av demens


Galantamin Orion är indicerat för patienter med lätt till måttligt svår demens av Alzheimer-typ. Ingen gynnsam effekt av galantamin har påvisats hos patienter med andra typer av demens eller andra typer av minnesnedsättning. I två kliniska prövningar under 2 år med patienter med s.k. lindrig kognitiv störning (lindrigare typer av minnesnedsättning som inte uppfyller kriterierna för demens av Alzheimer-typ) kunde inga gynnsamma effekter av behandling med galantamin påvisas, varken ifråga om att fördröja utvecklingen av försämrad kognitiv förmåga eller i fråga om att förhindra klinisk utveckling av demens. Mortaliteten i galantamin -gruppen var signifikant högre än i placebogruppen; 14/1206 (1,4 %) hos patienter behandlade med galantamin och 3/1022 (0,3 %) hos patienter behandlade med placebo. Dödsorsakerna varierade. Ungefär hälften av dödsfallen i galantamin-gruppen föreföll ha olika kärlrelaterade orsaker (hjärtinfarkt, stroke och plötslig död). Huruvida dessa fynd är relevanta för behandlingen av patienter med demens av Alzheimer-typ är okänt.


Ingen ökad mortalitet observerades i galantamingruppen i en randomiserad, placebokontrollerad långtidsstudie på 2045 patienter med lätt till måttligt svår Alzheimers sjukdom. Mortaliteten i placebogruppen var signifikant högre än i galantamingruppen. Hos patienter som fick placebo sågs 56/1 021 (5,5 %) dödsfall och hos patienter som fick galantamin sågs 33/1 024 (3,2 %) dödsfall (riskkvot och 95 % konfidensintervall 0,58 [0,37, 0,89]; p = 0,011).


Diagnosen Alzheimer demens ska ställas i enlighet med aktuella riktlinjer av en erfaren läkare. Behandling med galantamin ska ske under överinseende av läkare och ska endast påbörjas ifall en vårdgivare finns tillgänglig som regelbundet kan övervaka patientens läkemedelsintag.


Allvarliga hudreaktioner


Allvarliga hudreaktioner (Stevens‑Johnsons syndrom och akut generaliserad exantematös pustulos) har rapporterats hos patienter som får galantamin (se avsnitt 4.8). Patienterna bör informeras om tecknen på allvarliga hudreaktioner och att användning av galantamin ska avbrytas vid första tecken på hudutslag.


Viktövervakning


Patienter med Alzheimers sjukdom går ner i vikt. Behandling med kolinesterashämmare, inkluderande galantamin, har associerats med viktnedgång hos dessa patienter. Under behandlingen ska därför patientens vikt övervakas.


Tillstånd som kräver försiktighet


Liksom andra kolinomimetika ska galantaminges med försiktighet vid följande tillstånd:


Hjärtat


På grund av sin farmakologiska verkningsmekanism kan kolinomimetika ge upphov till vagotona effekter på hjärtfrekvens (till exempel bradykardi). Risken för sådana effekter är särskilt viktig att uppmärksamma hos patienter med ”sick sinus syndrom” eller andra supraventrikulära kardiella överledningsrubbningar eller hos patienter som har samtidig behandling med läkemedel som signifikant reducerar hjärtfrekvensen, såsom digoxin och betablockerare eller hos patienter med okorrigerad elektrolytstörning (t.ex. hyperkalemi, hypokalemi).


Försiktighet ska därför iakttas om galantamin ges till patienter med hjärtkärlsjukdom, t.ex. under perioden omedelbart efter en hjärtinfarkt, vid nydebuterat förmaksflimmer, hjärtblock av grad två eller högre, instabil angina pectoris eller hjärtsvikt, särskilt NYHA-klass III-IV.


I en sammanlagd analys av placebokontrollerade studier på patienter med demens av Alzheimer-typ som behandlades med galantamin sågs en ökad förekomst av vissa kardiovaskulära biverkningar (se avsnitt 4.8).


Magtarmkanalen


Patienter som löper ökad risk för att utveckla peptiska sår, till exempel patienter med anamnes på tidigare ulcussjukdom eller patienter som är predisponerade för dessa sjukdomar, inklusive de som har samtidig behandling med icke-steroida antiinflammatoriska medel (NSAID), ska övervakas med avseende på symtom. Galantamin rekommenderas inte till patienter med gastrointestinal obstruktion eller patienter som nyligen genomgått gastrointestinal kirurgi.


Centrala och perifera nervsystemet


Krampanfall har rapporterats med galantamin (se avsnitt 4.8). Krampanfall kan även utgöra en manifestation av Alzheimers sjukdom. I sällsynta fall kan ökad kolinerg tonus förvärra parkinsonsymtom.


I en sammanlagd analys av placebokontrollerade studier på patienter med demens av Alzheimer-typ som behandlades med galantamin observerades cerebrovaskulära händelser i sällsynta fall (se avsnitt 4.8). Detta bör beaktas om galantamin ges till patienter med cerebrovaskulär sjukdom.


Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum


Kolinomimetika ska förskrivas med försiktighet till patienter med svår astma eller obstruktiv lungsjukdom i anamnesen eller aktiva pulmonella infektioner (t.ex. lunginflammation).


Njurar och urinvägar


Behandling med galantamin rekommenderas inte till patienter med urinvägsobstruktion eller till patienter som genomgått blåskirurgi.


Kirurgiska och medicinska åtgärder


Eftersom galantamin är ett kolinomimetikum är det troligt att läkemedlet ger upphov till förstärkt muskelrelaxerande effekt av succinylcholintyp under narkos, särskilt vid pseudokolinesterasbrist.


4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner


Farmakodynamiska interaktioner

På grund av sin verkningsmekanism ska galantamin inte ges samtidigt som andra kolinomimetika (t.ex. ambenon, donepezil, neostigmin, pyridostigmin, rivastigmin eller systemiskt givet pilokarpin). Galantamin kan ha antagonistisk effekt mot antikolinerga läkemedel. Om antikolinerg medicinering med t.ex. atropin avbryts plötsligt finns risk att effekten av galantamin stegras. Som förväntat vid behandling med kolinomimetika är farmakodynamiska interaktioner tänkbara med läkemedel som signifikant minskar hjärtfrekvensen; som digoxin, betablockerare, vissa kalciumantagonister och amiodaron. Försiktighet ska iakttagas med läkemedel som kan orsaka torsades de pointes. I sådana fall bör EKG övervägas.


Eftersom galantamin är ett kolinomimetikum är det troligt att läkemedlet ger upphov till förstärkt muskelrelaxerande effekt av succinylcholintyp under narkos, särskilt vid pseudokolinesterasbrist.


Farmakokinetiska interaktioner

Galantamin elimineras via ett flertal metabolismvägar och via njurarna. Risken för kliniskt relevanta interaktioner är liten, men sådana kan förekomma hos enstaka individer.


Samtidig tillförsel av föda minskar absorptionshastigheten av galantamin men påverkar inte graden av absorption. Det rekommenderas att galantamin tas tillsammans med föda för att minimera de kolinerga biverkningarna.


Effekt av andra läkemedel på metabolismen av galantamin

Formella läkemedelsinteraktionsstudier visar en ökning av biotillgängligheten av galantamin med cirka 40 % vid samtidig behandling med paroxetin (en potent hämmare av CYP2D6) samt med 30 % respektive 12 % vid samtidig behandling med ketokonazol och erytromycin (båda hämmare av CYP3A4). Under inledningsfasen av behandling med potenta hämmare av CYP2D6 (t.ex. kinidin, paroxetin eller fluoxetin) eller CYP3A4 (t.ex. ketokonazol eller ritonavir) kan patienterna därför uppleva en ökad förekomst av kolinerga biverkningar, framförallt illamående och kräkningar. Under sådana omständigheter kan en minskning av underhållsdosen av galantamin övervägas på basis av toleransen (se avsnitt 4.2).

Memantin, en N-metyl-D-aspartat- (NMDA) receptorantagonist hade ingen effekt på farmakokinetiken hos galantamin (i form av galantamin depotkapslar 16 mg en gång dagligen) vid jämviktskoncentration, vid en dos på 10 mg en gång dagligen i 2 dagar följt av 10 mg två gånger dagligen i 12 dagar.


Effekt av galantamin på andra läkemedels metabolism

Terapeutiska doser av galantamin 24 mg/dag hade ingen effekt på kinetiken för digoxin, även om farmakodynamiska interaktioner kan inträffa (se även Farmakodynamiska interaktioner).

Terapeutiska doser av galantamin 24 mg/dag hade ingen effekt på kinetiken eller protrombintiden för warfarin.


4.6 Fertilitet, graviditet och amning


Graviditet

Det saknas data från behandling av gravida kvinnor med galantamin. Studier på djur har visat reproduktiv toxicitet (se avsnitt 5.3). Förskrivning till gravida kvinnor ska ske med försiktighet.


Amning

Det är inte känt om galantamin utsöndras i bröstmjölken hos människa och inga studier har utförts på ammande kvinnor. Kvinnor som ordinerats galantamin bör därför inte amma.


Fertilitet


Effekten av galantamin på human fertilitet har inte utvärderats.


4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner


Galantamin har en liten eller måttlig påverkan på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. Symtom som yrsel och dåsighet kan förekomma, särskilt under de första veckorna efter påbörjad behandling.


4.8 Biverkningar


Tabellen nedan reflekterar data som insamlats med galantamin i åtta placebo-kontrollerade, dubbelblinda kliniska studier (n=6502), fem öppna kliniska studier (n=1454) och från spontanrapportering efter marknadsföring.


De vanligaste biverkningarna som rapporterats var illamående (21 %) och kräkningar (11 %). De uppträdde oftast under titreringsfasen, varade mindre än en vecka i de flesta fall och de flesta patienterna drabbades bara av en episod. Förskrivning av antiemetika och adekvat vätskeintag kan vara lämpligt i dessa fall.

I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning var säkerhetsprofilen för galantamin depotkapslar en gång om dagen av liknande slag och frekvensindelning som säkerhetsprofilen för tabletter.


Frekvensindelning: mycket vanliga (1/10); vanliga (1/100, <1/10); mindre vanliga (1/1 000, <1/100); sällsynta (1/10 000, <1/1 000); och mycket sällsynta (<1/10 000).


Organsystem

Biverkningsfrekvens

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Sällsynta

Immunsystemet

Hypersensitivitet

Metabolism och nutrition

Minskad aptit

Uttorkning

Psykiska störningar

Halluci-nationer; Depression

Synhalluci-nationer;


Hörselhalluci-nationer

Centrala och perifera nervsystemet

Syncope;

Yrsel;

Tremor;

Huvudvärk;

Dåsighet;

Letargi

Parestesi; Dysgeusi; Hypersomni;

Krampanfall*

Ögon

Dimsyn

Öron och balansorgan

Tinnitus

Hjärtat

Bradykardi

Supraventrikulär extrasystole; Atrioventrikulär block grad 1; Sinus-bradykardi; Palpitationer

Blodkärl

Hypertension

Hypotension; Flushing

Magtarmkanalen

Illamående; Kräkningar

Buksmärtor;

Buksmärtor i övre magtarm-kanalen;

Diarré;

Dyspepsi;

Obehagskänsla i buken

Ulkningar

Lever och gallvägar


Hepatit

Hud och subkutan vävnad

Hyperhidros

Stevens-Johnsons syndrom; Akut generaliserad exantematös pustulos; Erythema multiforme

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Muskel-spasmer

Muskelsvaghet

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrerings-stället

Trötthet;

Asteni;

Sjukdoms-känsla

Undersökningar

Viktminskning

Förhöjda leverenzym-värden

Skador och förgiftningar och behandlings-komplikationer

Fall; Laceration

* Klassrelaterade effekter rapporterade för demensläkemedel av typen acetylkolinesterashämmare innefattar kramper/krampanfall (se avsnitt 4.4).



Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se


4.9 Överdosering


Symtom

Statusfynd och symtom vid signifikant överdos av galantamin kan antas likna de som uppträder vid överdos av andra kolinomimetika. Dessa effekter drabbar vanligtvis centrala nervsystemet, parasympatiska nervsystemet och den neuromuskulära förbindelsen. Förutom muskelsvaghet eller fascikulationer, kan vissa eller samtliga av tecknen på kolinerg kris uppträda: kraftigt illamående, kräkningar, gastrointestinala kramper, salivation, tårflöde, urinavgång, faecesavgång, svettning, bradykardi, hypotension, kollaps och konvulsion. Ökad muskelsvaghet i kombination med hypersekretion i trachea och bronkospasm kan leda till livshotande andningssvårigheter.


Efter introduktion på marknaden har det kommit in rapporter angående torsades de pointes, QT-förlängning, bradykardi, ventrikulär takykardi samt kortvarig medvetslöshet i samband med oavsiktliga överdoser av galantamin. I ett fall där dosen var känd, intogs åtta 4 mg-tabletter (32 mg totalt) på en dag.


Ytterligare två fall med oavsiktligt intag av 32 mg (illamående, kräkningar och muntorrhet; illamående, kräkningar och substernal bröstsmärta) och ett fall av 40 mg (kräkningar) resulterade i kortare sjukhusvistelse för observation med fullständig återhämtning. En patient med anamnes med hallucinationer under de senaste två åren ordinerades 24 mg/dag och fick av misstag 24 mg två gånger per dag under 34 dagar och utvecklade då hallucinationer som krävde sjukhusveistelse. En annan patient som ordinerades 16 mg/dag av den orala lösningen, intog av misstag 160 mg (40 ml) och upplevde en timme efter intaget svettning, kräkningar, bradykardi, och svimningskänsla, vilket ledde till sjukhusvård. Hans symtom försvann inom 24 timmar.


Behandling

Som vid andra fall av överdosering ska allmänna understödjande åtgärder vidtas. I svåra fall kan antikolinergika som atropin användas som en generell antidot mot kolinomimetika. En initial dos på 0,5 till 1,0 mg intravenöst rekommenderas följt av ytterligare doser beroende på det kliniska svaret.


Eftersom riktlinjer för behandling av överdos ständigt uppdateras rekommenderas kontakt med till exempel Giftinformationscentralen för att inhämta de senaste rekommendationerna avseende behandling vid överdosering.


5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER


5.1 Farmakodynamiska egenskaper


Farmakoterapeutisk grupp: Läkemedel mot demens; kolinesterashämmare

ATC-kod: N06DA04



Verkningsmekanism

Galantamin som är en tertiär alkaloid, är en selektiv, kompetitiv och reversibel hämmare av acetylkolinesteras. Galantamin förstärker dessutom acetylkolinets egeneffekt på nikotinreceptorer, sannolikt genom att binda till ett allosteriskt bindningsställe på receptorn. Som resultat av detta kan en ökad aktivitet i det kolinerga system erhållas hos patienter med demens av Alzheimertyp, associerad med förbättrad kognitiv funktion.


Kliniska studier

Galantamin utvecklades ursprungligen som tabletter med dosering två gånger dagligen. Effektiva doser i placebokontrollerade kliniska prövningar, med en duration av 5-6 månader, var 16, 24 och 32 mg dagligen. Av dessa bedömdes doserna 16 och 24 mg dagligen ha bästa nytta/risk-förhållandet, och är därmed rekommenderade underhållsdoser. Effekten av galantamin har visats med hjälp av skattningsskalor som mäter sjukdomens tre huvudsakliga symtomkomplex samt med en global skala: ADAS-cog/11 (prestationsbaserat mått på kognitiva funktioner), DAD och ADCS-ADL-skala (mätningar av basala och mer målinriktade ADL-aktiviteter), Neuropsychiatric Inventory (NPI, en skala som mäter beteendestörningar) och CIBIC-plus (global bedömning av en oberoende läkare som baseras på klinisk intervju med patient och vårdgivare).


Sammansatt responderanalys baserad på minst 4 poängs förbättring på ADAS-cog/11 i förhållande till baseline och CIBIC-plus oförändrad eller förbättrad (1-4) och DAD/ADL-score oförändrad eller förbättrad, se tabell:



Treatment

Minst 4 poängs förbättring på ADAS-cog/11 jämfört med baseline och

CIBIC-plus Oförändrad+Förbättrad

Förändring i DAD 0

GAL-USA-1 och GAL-INT-1 (månad 6)

Förändring i ADCS/ADL Inventory 0

GAL-USA-10 (månad 5)

n

n (%) av behandlings-svar

Jämförelse
med placebo

n

n (%) av behandlings-svar

Jämförelse
med placebo

Diff (95%CI)

p-värde†

Diff (95%CI)

p-värde†

Klassisk ITT#

Placebo

422

21 (5.0)

–

–

273

18 ( 6.6)

–

–

Gal 16 mg/dag

–

–

–

–

266

39 (14.7)

8.1 (3, 13)

0.003

Gal 24 mg/dag

424

60 (14.2)

9.2 (5, 13)

<0.001

262

40 (15.3)

8.7 (3, 14)

0.002

Traditionellt LOCF*

Placebo

412

23 (5.6)

–

–

261

17 (6.5)

–

–

Gal 16 mg/dag

–

–

–

–

253

36 (14.2)

7.7 (2, 13)

0.005

Gal 24 mg/dag

399

58 (14.5)

8.9 (5, 13)

<0.001

253

40 (15.8)

9.3 (4, 15)

0.001

# ITT: Intent To Treat

† CMH-test avseende skillnad mot placebo.

* LOCF: Senaste observation överförd (Last Observation Carried Forward).

Effekten hos galantamin depotkapslar studerades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, GAL-INT-10, med dosökning var 4:e vecka och en flexibel doseringsregim med 16 eller 24 mg/dag under en behand­lingsperiod på 6 månader. Galantamin tabletter (med omedelbar frisättning) (Gal-IR) ingick som positiv kontroll. Effekten utvärderades med skattningsskalorna ADAS-cog/11 och CIBIC-plus som primära effektparametrar och skalorna ADCS-ADL och NPI som sekundära.

Galantamin depotkapslar (Gal-PR) visade statistiskt signifikanta förbättringar på ADAS-cog/11 men inte på CIBIC-plus, jämfört med placebo. Förbättringen på ADCS-ADL vecka 26 var statistiskt signifikant jämfört med placebo.


Sammansatt responderanalys vecka 26 baserad på minst 4 poängs förbättring från baseline för ADAS-cog/11, total ADL-poäng oförändrad eller förbättrad (0) och ingen försämring för CIBIC-plus (1-4), se tabell:

GAL-INT-10

Placebo

Gal-IR†

Gal-PR*

p-värde

(Gal-PR* mot Placebo)

(n = 245)

(n = 225)

(n = 238)

Sammansatt respons: n (%)

20 (8.2)

43 (19.1)

38 (16.0)

0.008

† Tabletter (med omedelbar frisättning) (Immediate-release tablets)

* Depotkapslar (Prolonged-release capsules)

Vaskulär demens eller Alzheimers sjukdom med cerebrovaskulär sjukdom

Resultaten från en 26-veckors dubbelblind, placebokontrollerad prövning, i vilken patienter med vaskulär demens och patienter med Alzheimers sjukdom och samtidig cerebrovaskulär sjukdom (”blanddemens”) inkluderades, visar att galantamins symtomatiska effekt bibehålls vid behandling av patienter med Alzheimers sjukdom och samtidig cerebrovaskulär sjukdom (se avsnitt 4.4). I en subgruppsanalys i efterhand visades ingen statistiskt signifikant effekt i undergruppen patienter med enbart vaskulär demens.


I en andra 26-veckors placebokontrollerad prövning på patienter med trolig vaskulär demens påvisades ingen klinisk nytta med behandling med galantamin.


5.2 Farmakokinetiska egenskaper


Galantamin är en alkalisk substans med en joniseringskonstant (pKa 8,2). Den är något lipofil och har en fördelningskoefficient (logP) mellan n-oktanol/bufferlösning (pH 12) på 1,09. Lösligheten i vatten (pH 6) är 31 mg/ml. Galantamin har tre kirala centra. S, R, S-formen är den naturligt förekommande. Galantamin metaboliseras delvis via olika cytokromenzym, i huvudsak CYP2D6 och CYP3A4. Vissa av metaboliterna som bildas vid nedbrytningen av galantamin har visats vara aktiva in vitro men saknar betydelse in vivo.


Absorption


Den absoluta biotillgängligheten av galantamin är hög, 88,5 +5,4 %. Galantamin depotkapslar är bioekvivalenta med tabletterna med omedelbar frisättning som ges 2 ggr dagligen, med avseende på AUC24hoch Cmin. Cmaxuppnåddes efter 4,4 timmar och var cirka 24 % lägre än för tabletterna. Intag av föda hade ingen signifikant påverkan på AUC för depotkapslarna. Cmaxökade med cirka 12 % och Tmaxökade med cirka 30 min när kapslarna gavs efter måltid. Dessa skillnader anses dock inte kliniskt signifikanta.


Distribution


Den genomsnittliga distributionsvolymen är 175 liter. Graden av plasmaproteinbindning är låg, 18 %.


Metabolism


Upp till 75 % av galantamindosen elimineras via metabolism. In vitro-studier indikerar att CYP2D6 är involverat i bildandet av O-desmetylgalantamin och CYP3A4 är involverat i bildandet av N-oxidgalantamin. Utsöndringen av total radioaktivitet i urin och faeces skilde sig inte åt mellan långsamma och snabba metaboliserare av CYP2D6. Oförändrat galantamin och dess glukuronid svarade för huvuddelen av radioaktiviteten i plasmaprover från långsamma och snabba metaboliserare. Ingen av de aktiva metaboliterna av galantamin (norgalantamin, O-desmetylgalantamin och O-desmetyl-norgalantamin) kunde detekteras i sin okonjugerade form i plasma från långsamma och snabba metaboliserare efter en engångsdos. Norgalantamin kunde detekteras i plasma från patienter efter upprepad dosering, men utgjorde inte mer än 10 % av galantaminnivåerna. In vitro-studier indikerade att den hämmande potentialen av galantamin avseende de huvudsakliga formerna av humant cytokrom P450 är mycket låg.


Eliminering


Koncentrationen av galantamin i plasma sjunker bi-exponentiellt med en terminal halveringstid i storleksordningen 8-10 timmar hos friska individer. Oralt clearance hos målpopulationen är cirka 200 ml/min med en variabilitet mellan individer på cirka 30 % beräknat från populationsanalys med tabletter med omedelbar frisättning. Sju dagar efter en enstaka peroral dos på 4 mg 3H-galantamin återfinns 90-97 % av radioaktiviteten i urinen och 2,2-6,3 % i faeces. Efter intravenös infusion och peroral tillförsel utsöndras 18-22 % av dosen som oförändrat galantamin i urinen efter 24 timmar med ett renal clearance på 68,4 +22,0 ml/min, vilket utgör 20-25 % av total plasmaclearance.


Linjäritet/icke-linjäritet


De farmakokinetiska egenskaperna för galantamin i galantamin depotkapslar är proportionerliga mot dosen inom det studerade dosintervallet 8 mg till 24 mg en gång dagligen hos äldre och yngre patienter.


Egenskaper hos patientermed Alzheimers sjukdom


Data från kliniska prövningar på patienter indikerar att plasmakoncentrationen av galantamin är 30-40 % högre hos patienter med Alzheimers sjukdom än hos friska unga individer, framför allt beroende på uppnådd ålder och nedsatt njurfunktion. Clearance hos kvinnor är 20 % lägre än hos män, baserat på farmakokinetiska populations-analyser. Galantaminclearance hos långsamma metaboliserare avseende CYP2D6 är cirka 25 % lägre än hos snabba metaboliserare, men ingen bimodalitet i populationen har observerats. Av dessa anledningar anses inte patientens metaboliska status ha någon klinisk relevans i den genomsnittliga populationen.


Särskilda populationer


Nedsatt njurfunktion


I en studie på individer med nedsatt njurfunktion observeras att eliminering av galantamin minskar med minskande kreatininclearance. Jämfört med Alzheimerpatienter är de högsta och lägsta plasmakoncentrationerna inte förhöjda hos patienter med kreatininclearance >9 ml/min. Därför förväntas ingen ökad frekvens av biverkningar och ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 4.2).


Nedsatt leverfunktion


Farmakokinetiken för galantamin hos individer med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 5-6) är jämförbar med den hos friska individer. Hos patienter med måttlig leverfunktionsnedsättning (Child-Pugh score 7-9) ökade AUC och halveringstiden för galantamin med cirka 30 % (se avsnitt 4.2).


Förhållandet mellan farmakokinetik och farmakodynamik


Ingen uppenbar korrelation mellan genomsnittliga plasmakoncentrationer och effektparametrar (dvs. förändring i ADAS-cog/11 och CIBIC-plus vid månad 6) observerades i stora Fas III-prövningar med en dosregim på 12 och 16 mg två gånger dagligen.


Plasmakoncentrationen hos patienter som drabbats av synkope var inom samma område som hos andra patienter med samma dosering.


Illamående har visats korrelera med högre maximala plasmakoncentrationer (se avsnitt 4.5).


5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter


Icke-kliniska data tyder inte på några särskilda risker för människa grundat på gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepad dosering, gentoxicitet och karcinogenicitet.


Reproduktionsstudier visade en något fördröjd utveckling hos råtta och kanin vid doser som ligger under toxicitetströskeln hos dräktiga hondjur.


6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER


6.1 Förteckning över hjälpämnen


Kapselinnehåll (depottablett)

Mikrokristallin cellulosa

Hypromellos

Etylcellulosa

Magnesiumstearat


Kapselhölje

8 mg:

Gelatin

Titandioxid (E 171)


16 mg:

Gelatin

Titandioxid (E 171)

Röd järnoxid (E 172)


24 mg:

Gelatin

Titandioxid (E 171)

Indigokarmin (E 132)

Erytrosin (E 127)

Röd järnoxid (E 172)

Gul järnoxid (E 172)


6.2 Inkompatibiliteter


Ej relevant.


6.3 Hållbarhet


2 år


6.4 Särskilda förvaringsanvisningar


Inga särskilda förvaringsanvisningar.


6.5 Förpackningstyp och innehåll


Genomskinlig PVC/PE/PVDC – Aluminium blister


Förpackningsstorlekar:

8 mg: 28, 84, 112, 300 depotkapslar

16 mg: 28, 84, 112, 300 depotkapslar

24 mg: 28, 84, 112, 300 depotkapslar


Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.


6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering


Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.


7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


Orion Corporation

Orionintie 1

FI- 02200 Espoo

Finland


8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING


456890


9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE


2013-04-18


10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN


2016-06-10