Gemcitabin Sandoz
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Gemcitabin Sandoz 40 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
1 ml innehåller 45,6 mg gemcitabinhydroklorid vilket motsvarar 40 mg av den aktiva substansen gemcitabin.
En 5 ml flaska innehåller 200 mg gemcitabin (som hydroklorid)
En 25 ml flaska innehåller 1 000 mg gemcitabin (som hydroklorid)
En 50 ml flaska innehåller 2 000 mg gemcitabin (som hydroklorid)
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
3. LÄKEMEDELSFORM
Koncentrat till infusionsvätska, lösning.
Klar, färglös eller nästan färglös lösning.
pH: 2,0‑2,8
Osmolaritet: 270‑280 mOsmol/kg
4. KLINISKA UPPGIFTER
4.1 Terapeutiska indikationer
Gemcitabin används för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad blåscancer i kombination med cisplatin.
Gemcitabin används för behandling av lokalt avancerat eller metastaserande adenokarcinom i pankreas.
Gemcitabin används i kombination med cisplatin som initial behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke‑småcellig lungcancer (NSCLC). Gemcitabin som monoterapi kan övervägas hos äldre patienter och patienter med funktionsstatus 2.
Gemcitabin används för behandling av lokalt avancerad eller metastaserad epitelial ovarialcancer i kombination med karboplatin hos patienter med recidiverande sjukdom efter en recidivfri period på minst 6 månader efter platinabaserad förstahandsterapi.
Gemcitabin används i kombination med paklitaxel till behandling av icke‑resektabel, lokalt recidiverande eller metastaserad bröstcancer hos patienter med recidiverande sjukdom efter (neo)adjuvant kemoterapi. Tidigare kemoterapi ska ha inkluderat en antracyklin om inte sådan är kontraindicerad.
4.2 Dosering och administreringssätt
Gemcitabin ska endast förskrivas av läkare med stor erfarenhet av cytostatikabehandling.
Dosrekommendationer
Blåscancer
Kombinationsbehandling
Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1 000 mg/m2 kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Dosen ska ges dag 1, 8 och 15 i varje 28‑dagars behandlingscykel i kombination med cisplatin. Dag 1 efter gemcitabinadministreringen eller dag 2 i 28‑dagars cykeln ges en rekommenderad dos av cisplatin 70 mg/m2 kroppsyta. Därefter upprepas denna 4‑veckors behandlingscykel. Dosen kan reduceras, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, baserat på den individuellt observerade toxiciteten.
Pankreascancer
Monoterapi
Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1 000 mg/m2 kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av upp till 7 veckor följt av en veckas uppehåll. Påföljande cykler ges gemcitabin en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.
Icke‑småcellig lungcancer
Monoterapi
Den rekommenderade dosen av gemcitabin är 1 000 mg/m2 kroppsyta givet som intravenös infusion under 30 minuter. Detta upprepas en gång per vecka under en period av 3 veckor följt av en veckas uppehåll. Denna 4‑veckors cykel upprepas därefter. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade toxiciteten.
Kombinationsbehandling
Den rekommenderade dosen av
gemcitabin är 1 250 mg/m2 kroppsyta givet som
intravenös infusion under 30 minuter dag 1 och 8 under
behandlingscykeln (21 dagar) i kombination med cisplatin.
Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller
vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt
observerade toxiciteten. Cisplatin har administrerats i doser
mellan 75‑100 mg/m2 var tredje vecka.
Bröstcancer
Kombinationsbehandling
Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med paklitaxel enligt följande: 175 mg/m2paklitaxel infunderas intravenöst under ca 3 timmar dag 1 och därefter infunderas gemcitabin (1 250 mg/m2) intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21‑dagars behandlingscykel. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten. Totalantalet granulocyter bör vara minst 1 500 x 106/l före kombinationsbehandling med paklitaxel.
Ovarialcancer
Kombinationsbehandling
Gemcitabin rekommenderas att användas tillsammans med karboplatin enligt följande: 1 000 mg/m2 gemcitabin infunderas intravenöst under 30 minuter dag 1 och 8 i varje 21‑dagars behandlingscykel. Efter gemcitabin ges karboplatin dag 1 tills AUC på 4,0 mg/ml·min uppnås. Dosen kan reduceras antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel baserat på den individuellt observerade toxiciteten.
Behandlingskontroll av toxicitet och dosändring beroende på toxicitet
Dosändring beroende på icke‑hematologisk toxicitet
Patienten ska regelbundet läkarundersökas och lever- och njurfunktion kontrolleras för att upptäcka icke-hematologisk toxicitet. Reduktion av dosen, antingen under pågående behandlingscykel eller vid nästa behandlingscykel, kan göras baserat på den individuellt observerade graden av toxicitet. Vid allvarlig icke‑hematologisk toxicitet (grad 3 eller 4), med undantag för illamående/kräkningar, ska behandlingen med gemcitabin avbrytas eller dosen reduceras beroende på behandlande läkares bedömning. Administreringen ska inte återupptas förrän toxiciteten enligt behandlande läkare försvunnit.
För dosjustering av cisplatin, karboplatin eller paklitaxel vid kombinationsbehandling hänvisas till aktuella produktresuméer.
Dosändring beroende på hematologisk toxicitet
Vid inledning av en behandlingscykel
Alla patienter, oberoende av indikation, ska före varje dos kontrolleras med avseende på antal trombocyter och granulocyter. Totalantal granulocyter ska vara minst 1 500x106/l och antal trombocyter 100 000x106/l före start av en behandlingscykel.
Inom en behandlingscykel
Ändringar av gemcitabindosen inom en cykel ska göras enligt nedanstående tabeller.
|
Dosändring av gemcitabin inom en cykel för blåscancer, icke-småcellig lungcancer och pankreascancer, vid monoterapi eller vid kombinationsbehandling med cisplatin |
|||
|
Totalantal granulocyter (x 106/l) |
|
Antal trombocyter (x 106/l) |
Procent av standarddos gemcitabin (%) |
|
1 000 |
och |
100 000 |
100 |
|
500‑1 000 |
eller |
50 000‑100 000 |
75 |
|
500 |
eller |
50 000 |
behandlingen avbryts* |
*Behandlingen avbryts och ska inte återinsättas inom en behandlingscykel förrän totalantalet granulocyter är minst 500x106/l och antalet trombocyter 50 000x106/l.
|
Dosändring av gemcitabin inom en cykel för bröstcancer vid kombinationsbehandling med paklitaxel |
|||
|
Totalantal granulocyter (x 106/l) |
|
Antal trombocyter (x 106/l) |
Procent av standarddos gemcitabin (%) |
|
≥ 1 200 |
och |
75 000 |
100 |
|
1 000‑< 1 200 |
eller |
50 000‑75 000 |
75 |
|
700‑< 1 000 |
och |
≥ 50 000 |
50 |
|
< 700 |
eller |
< 50 000 |
behandlingen avbryts* |
*Behandlingen avbryts och ska inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1 500x106/l) och antalet trombocyter 100 000x106/l).
|
Dosändring av gemcitabin inom en cykel för ovarialcancer vid kombinationsbehandling med karboplatin |
||||
|
Totalantal granulocyter (x 106/l) |
|
Antal trombocyter (x 106/l) |
|
Procent av standarddos gemcitabin (%) |
|
> 1 500 |
och |
≥ 100 000 |
|
100 |
|
1 000‑1 500 |
eller |
75 000‑100 000 |
|
50 |
|
< 1 000 |
eller |
< 75 000 |
|
behandlingen avbryts* |
*Behandlingen avbryts och ska inte återinsättas inom en behandlingscykel. Behandlingen kan återinsättas på dag 1 i nästa cykel så snart totalantalet granulocyter är minst 1 500 x 106/l och antalet trombocyter 100 000 x 106/l.
Dosändring på grund av hematologisk toxicitet i efterföljande behandlingscykler för alla indikationer
Gemcitabindosen ska reduceras till 75 % av startdosen i ursprunglig cykel om hematologisk toxicitet enligt följande inträffar:
-
Totalantal granulocyter < 500 x 106/l i mer än 5 dagar
-
Totalantal granulocyter < 100 x 106/l i mer än 3 dagar
-
Neutropeni med feber
-
Trombocyter < 25 000 x 106/l
-
Cykelförskjutning på mer än en vecka på grund av toxicitet
Administreringssätt
Gemcitabin Sandoz tolereras väl under infusionen och kan administreras till ambulanta patienter. Om extravasering sker måste infusionen omedelbart avbrytas och påbörjas på nytt i ett annat blodkärl. Patienten ska övervakas noggrant efter administreringen.
Gemcitabin Sandoz 40 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning måste spädas innan användning (se avsnitt 4.4 och 6.6). En stor ven bör användas för infusion för att förhindra kärlskada och extravasering.
Anvisningar om beredning finns i avsnitt 6.6
Speciella populationer
Patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion
Gemcitabin ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt lever- eller njurfunktion eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendationer för dessa patientgrupper (se avsnitt 4.4, 4.8 och 5.2).
Äldre population (> 65 år)
Gemcitabin har tolererats väl av patienter äldre än 65 år. Det finns inget som tyder på något behov för dosändringar hos äldre, förutom de som redan rekommenderas för alla patienter (se avsnitt 5.2).
Pediatrisk population (< 18 år)
Gemcitabin rekommenderas ej till barn under 18 år på grund av otillräckliga data beträffande säkerhet och effekt.
4.3 Kontraindikationer
-
Överkänslighet mot den aktiva substansen eller något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
-
Amning (se avsnitt 4.6).
4.4 Varningar och försiktighet
Vid förlängd infusionstid och ökad dosfrekvens har ökad toxicitet setts.
Gemcitabin Sandoz 40 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning måste spädas innan användning (se avsnitt 4.4 och 6.6). En stor ven bör användas för infusion för att förhindra kärlskada och extravasering.
Hematologisk toxicitet
Gemcitabin kan ge benmärgssuppression som visar sig i form av leukopeni, trombocytopeni och anemi.
Patienten ska före varje dos kontrolleras med avseende på antal trombocyter, leukocyter och granulocyter. Tillfälligt avbrott av eller ändringar i behandlingen ska övervägas då läkemedelsinducerad benmärgssuppression upptäcks (se avsnitt 4.2). Myelosuppression är dock kortvarig och resulterar vanligtvis inte i dosreduktion och sällan i behandlingsavbrott.
Den perifera blodbilden kan fortsätta att förvärras efter seponering av gemcitabin. Hos patienter med nedsatt benmärgsfunktion bör behandlingen påbörjas försiktigt. I likhet med annan cytostatikabehandling måste risken för ackumulerad benmärgssuppression beaktas när behandlingen med gemcitabin sker i kombination med annan kemoterapi.
Nedsatt lever- och/eller njurfunktion
Gemcitabin ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion eller njurfunktion, eftersom det finns otillräckliga data från kliniska studier för att kunna ge bestämda dosrekommendationer för denna patientgrupp (se avsnitt 4.2).
Administrering av gemcitabin till patienter med levermetastaser eller till patienter som har hepatit, alkoholism eller levercirros i anamnesen kan medföra att bakomliggande leversvikt förvärras.
Laborativ kontroll av njur- och leverfunktion (inkluderande virologiska prov) bör utföras regelbundet.
Samtidig strålbehandling
Samtidig strålbehandling (samtidigt eller med ≤ 7 dagars mellanrum): Toxicitet har rapporterats (se avsnitt 4.5 för ytterligare information och behandlingsrekommendationer).
Levande vacciner
Vaccin mot gula febern och andra levande, försvagade vacciner rekommenderas inte till patienter som behandlas med gemcitabin (se avsnitt 4.5).
Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom
Rapporter om posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) med potentiellt allvarliga konsekvenser har rapporterats hos patienter som får gemcitabin som monoterapi eller i kombination med andra kemoterapeutiska preparat. Akut hypertoni och krampanfall har rapporterats hos de flesta patienter som fått gemcitabin och drabbats av PRES, men andra symtom som huvudvärk, letargi, förvirring och blindhet kan också förekomma. Diagnosen bör helst fastställas med magnetresonanstomografi (MR). PRES var vanligtvis reversibelt med lämpliga stödåtgärder. Gemcitabin ska sättas ut permanent och stödjande åtgärder sättas in, t.ex. blodtryckskontroll och behandling mot krampanfall, om PRES utvecklas under behandling.
Hjärta och blodkärl
På grund av risk för hjärt- och kärlsjukdom med gemcitabin måste särskild försiktighet iakttas hos patienter med hjärt-kärlhändelser i anamnesen.
Kapillärläckagesyndrom
Kapillärläckagesyndrom har rapporterats hos patienter som får gemcitabin som enda preparat eller i kombination med andra kemoterapeutiska preparat (se avsnitt 4.8). Tillståndet går ofta att behandla om det upptäcks tidigt och behandlas på rätt sätt, men dödsfall har rapporterats. Tillståndet innebär systemisk kapillär hyperpermeabilitet, vilket leder till att vätska och proteiner från det intravaskulära rummet läcker ut i det interstitiella rummet. De kliniska symtomen inkluderar generaliserat ödem, viktökning, hypoalbuminemi, allvarlig hypotoni, akut nedsatt njurfunktion och lungödem. Behandlingen med gemcitabin bör avbrytas och stödjande behandling sättas in om kapillärläckagesyndrom utvecklas under behandlingen. Kapillärläckagesyndrom kan förekomma i senare cykler och har i litteraturen förknippats med andnödssyndrom hos vuxna.
Lungor
Pulmonella effekter, ibland allvarliga (som t.ex. pulmonellt ödem, interstitiell pneumonit och akut respiratoriskt distress-syndrom hos vuxna [ARDS]) har rapporterats i samband med gemcitabinbehandling. Om sådana effekter utvecklas bör avbrytande av behandlingen med gemcitabin övervägas. Att påbörja understödjande behandling på ett tidigt stadium kan förbättra situationen.
Njurar
Hemolytiskt uremiskt syndrom
Kliniska fynd som överensstämmer med hemolytiskt uremiskt syndrom (HUS) har rapporterats sällsynt (data efter godkännande för försäljning) hos patienter som fått gemcitabin (se avsnitt 4.8). HUS är en potentiellt livshotande sjukdom. Gemcitabinbehandlingen ska avbrytas vid första tecken på mikroangiopatisk hemolytisk anemi, som snabbt fallande hemoglobinvärde med samtidig trombocytopeni, ökning av serumbilirubin, serumkreatinin, urinämne eller laktatdehydrogenas (LDH). Njursvikten kan vara irreversibel, trots att behandlingen med gemcitabin avbrutits, och kan kräva dialys.
Fertilitet
I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till hypospermatogenes hos hanmöss (se avsnitt 5.3). Därför avråds män att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter behandlingen, samt söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för sterilitet av gemcitabinbehandlingen (se avsnitt 4.6).
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Inga specifika interaktionsstudier har utförts (se avsnitt 5.2).
Strålbehandling
Samtidig strålbehandling (samtidigt eller med ≤ 7 dagars mellanrum) – Toxicitet som följd av samtidig strålterapi är beroende av många olika faktorer, inkluderande dos av gemcitabin, administreringsfrekvens, stråldos, strålbehandlingsprogram, målorgan och målorganets volym. Prekliniska och kliniska studier har visat att gemcitabin ger upphov till strålkänslighet. I en studie på patienter med icke-småcellig lungcancer, där gemcitabin gavs i en dos av 1 000 mg/m2 i kombination med strålterapi av thorax i upp till 6 veckor i följd, observerades signifikant toxicitet i form av allvarlig och potentiellt livshotande mukosit, särskilt esofagit och pneumonit. Speciellt känsliga var de patienter som erhöll stora stråldoser (median behandlingsvolym 4 795 cm3). Studier som gjorts därefter tyder på att det är möjligt att administrera gemcitabin i lägre doser i kombination med strålterapi med förutsägbar toxicitet, såsom en fas 2‑studie på patienter med icke‑småcellig lungcancer där strålterapi av thorax i doser på 66 Gray gavs samtidigt med administrering av gemcitabin (600 mg/m2 fyra gånger) och cisplatin (80 mg/m2 två gånger) under 6 veckor. Den optimala regimen för säker administrering av gemcitabin tillsammans med terapeutiska stråldoser har ännu inte fastställts för alla tumörtyper.
Icke-samtidig strålbehandling (med > 7 dagars mellanrum) – Analys av befintliga data tyder inte på någon ökad toxicitet då gemcitabin administreras mer än 7 dagar före eller efter strålbehandling, förutom strålningsinducerad hudreaktion (radiation recall). Befintliga data tyder på att behandling med gemcitabin kan påbörjas då de akuta effekterna av strålningen har upphört eller minst en vecka efter strålning.
Strålningsskador har rapporterats på målorganen (t ex esofagit, kolit och pneumonit) i samband med såväl samtidig som icke-samtidig behandling med gemcitabin.
Övrigt
Vaccin mot gula febern och andra levande, försvagade vacciner rekommenderas ej på grund av risk för systemisk, eventuellt dödlig sjukdom, särskilt hos immunsupprimerade patienter.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med gemcitabin saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter (se avsnitt 5.3). Grundat på resultat från djurstudier och verkningsmekanismen för gemcitabin ska detta läkemedel inte ges under graviditet om det inte är absolut nödvändigt. Kvinnor ska tillrådas att inte bli gravida under behandling med gemcitabin och att omedelbart underrätta behandlande läkare om detta i alla fall skulle inträffa.
Amning
Det är inte känt om gemcitabin passerar över i modersmjölk och biverkningar hos det ammade barnet kan inte uteslutas. Amning ska avbrytas under behandling med gemcitabin.
Fertilitet
I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till hypospermatogenes hos hanmöss (se avsnitt 5.3). Därför avråds män att avla barn under behandlingen och upp till 6 månader efter behandlingen, samt söka råd angående kryokonservering av sperma före behandlingen på grund av risken för sterilitet av gemcitabinbehandlingen
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Effekterna på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har inte studerats. Det har dock rapporterats att gemcitabin kan orsaka lätt eller måttlig trötthet, särskilt i samband med alkoholförtäring. Patienterna ska varnas för att köra bil eller handha maskiner tills det är fastställt att de inte blir trötta.
4.8 Biverkningar
De vanligaste biverkningarna, som satts i samband med behandling med gemcitabin-behandlingen, innefattar: illamående med eller utan kräkning, förhöjda levertransaminaser (ASAT/ALAT) och alkalisk fosfatas, som har rapporterats hos cirka 60 % av patienterna; proteinuri och hematuri har rapporterats hos cirka 50 % av patienterna; dyspné hos 10‑40 % av patienterna (den högsta incidensen hos lungcancerpatienter); allergiska hudutslag förekommer hos cirka 25 % av patienterna och hos 10 % av patienterna åtföljs de av klåda.
Frekvensen och svårighetsgraden av biverkningarna påverkas av dos, infusionshastighet och doseringsintervall (se avsnitt 4.4).
Dosbegränsande biverkningar är reducering av antalet trombocyter, leukocyter och granulocyter (se avsnitt 4.2).
Data från kliniska studier
Frekvensangivelser: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000).
Följande tabell med biverkningar och frekvenser baseras på data från kliniska studier. Inom varje frekvensgrupp ordnas biverkningarna i avtagande allvarlighetsgrad.
|
Organsystem |
Frekvens |
|
Blodet och lymfsystemet |
Mycket vanliga Leukopeni. (Neutropeni grad 3 = 19,3 %; grad 4 = 6 %) Benmärgssuppression är vanligen lätt till måttlig och påverkar framförallt antal granulocyter (se avsnitt 4.2).
Vanliga Neutropeni med feber. Mycket sällsynta Trombocytos. |
|
Immunsystemet |
Mycket sällsynta Anafylaktoid reaktion. |
|
Metabolism och nutrition |
Vanliga Anorexi. |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Vanliga
Mindre vanliga Cerebrovaskulär skada. Mycket sällsynta Posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) se avsnitt 4.4. |
|
Hjärtat |
Mindre vanliga Arytmi (främst supraventrikulär) Hjärtsvikt. Sällsynta Hjärtinfarkt. |
|
Blodkärl |
Sällsynta Hypotension. Kliniska tecken på perifer vaskulit och gangrän. Mycket sällsynta Kapillärläckagesyndrom (se avsnitt 4.4). |
|
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum |
Mycket vanliga Dyspné – vanligen lätt och försvinner snabbt utan behandling. Vanliga
Mindre vanliga Interstitiell pneumonit (se avsnitt 4.4). Bronkospasm – vanligen lätt och övergående men kan kräva parenteral behandling. Sällsynta
|
|
Magtarmkanalen |
Mycket vanliga
Vanliga
Mycket sällsynta Ischemisk kolit. |
|
Lever och gallvägar |
Mycket vanliga Förhöjda levertransaminasvärden (ASAT och ALAT) och alkalisk fosfatas. Vanliga Ökat bilirubin. Mindre vanliga Allvarlig hepatotoxicitet, inkluderande leversvikt och död. Sällsynta Förhöjt gamma-glutamyltransferas (g‑GT). |
|
Hud och subkutan vävnad |
Mycket vanliga
Vanliga
Sällsynta Allvarliga hudreaktioner inkluderande deskvamation och bullösa hudutslag.
Mycket sällsynta
|
|
Muskuloskeletala systemet och bindväv |
Vanliga
|
|
Njurar och urinvägar |
Mycket vanliga
Mindre vanliga
|
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Mycket vanliga
Vanliga
Sällsynta Reaktioner på injektionsstället – huvudsakligen av mild karaktär. |
|
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer |
Sällsynta
|
Kombinationsbehandling vid bröstcancer
Frekvensen av grad 3 och 4 hematologisk toxicitet ökar, särskilt neutropeni, när gemcitabin används i kombination med paklitaxel. Ökningen av dessa biverkningar åtföljs dock inte av en ökad incidens infektioner eller blödningsepisoder. Trötthet och neutropeni med feber förekommer mer frekvent när gemcitabin används tillsammans med paklitaxel. Trötthet, som inte har samband med anemi, försvinner vanligtvis efter den första behandlingscykeln.
|
Biverkningar grad 3 och 4 Paklitaxel jämfört med gemcitabin plus paklitaxel |
|||||
|
|
Antal patienter (%) |
||||
|
Paklitaxel (n=259) |
Gemcitabin plus paklitaxel (n=262) |
||||
|
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 3 |
Grad 4 |
||
|
Laboratorietest |
|
|
|
|
|
|
|
Anemi |
5 (1,9) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
3 (1,1) |
|
|
Trombocytopeni |
0 |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
|
|
Neutropeni |
11 (4,2) |
17 (6,6)* |
82 (31,3) |
45 (17,2)* |
|
Icke‑laboratorietest |
|
|
|
|
|
|
|
Neutropeni med feber |
3 (1,2) |
0 |
12 (4,6) |
1 (0,4) |
|
|
Trötthet |
3 (1,2) |
1 (0,4) |
15 (5,7) |
2 (0,8) |
|
|
Diarré |
5 (1,9) |
0 |
8 (3,1) |
0 |
|
|
Motorisk neuropati |
2 (0,8) |
0 |
6 (2,3) |
1 (0,4) |
|
|
Sensorisk neuropati |
9 (3,5) |
0 |
14 (5,3) |
1 (0,4) |
*Grad 4 neutropeni som varade i mer än 7 dagar förekom hos 12,6 % av patienterna i kombinationsarmen och hos 5,0 % av patienterna i paklitaxelarmen.
Kombinationsbehandling vid blåscancer
|
Biverkningar grad 3 och 4 MVAC jämfört med gemcitabin plus cisplatin |
|||||
|
|
Antal patienter (%) |
||||
|
MVAC (metotrexat, vinblastin, doxorubicin och cisplatin) (n=196) |
Gemcitabin plus cisplatin (n=200) |
||||
|
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 3 |
Grad 4 |
||
|
Laboratorietest |
|
|
|
|
|
|
|
Anemi |
30 (16) |
4 (2) |
47 (24) |
7 (4) |
|
|
Trombocytopeni |
15 (8) |
25 (13) |
57 (29) |
57 (29) |
|
Icke‑laboratorietest |
|
|
|
|
|
|
|
Illamående och kräkningar |
37 (19) |
3 (2) |
44 (22) |
0 (0) |
|
|
Diarré |
15 (8) |
1 (1) |
6 (3) |
0 (0) |
|
|
Infektion |
19 (10) |
10 (5) |
4 (2) |
1 (1) |
|
|
Stomatit |
34 (18) |
8 (4) |
2 (1) |
0 (0) |
Kombinationsbehandling vid ovarialcancer
|
Biverkningar grad 3 och 4 Karboplatin jämfört med gemcitabin plus karboplatin |
|||||
|
|
Antal patienter (%) |
||||
|
Karboplatin (n=174) |
Gemcitabin plus karboplatin (n=175) |
||||
|
Grad 3 |
Grad 4 |
Grad 3 |
Grad 4 |
||
|
Laboratorietest |
|
|
|
|
|
|
|
Anemi |
10 (5,7) |
4 (2,3) |
39 (22,3) |
9 (5,1) |
|
|
Neutropeni |
19 (10,9) |
2 (1,1) |
73 (41,7) |
50 (28,6) |
|
|
Trombocytopeni |
18 (10,3) |
2 (1,1) |
53 (30,3) |
8 (4,6) |
|
|
Leukopeni |
11 (6,3) |
1 (0,6) |
84 (48,0) |
9 (5,1) |
|
Icke‑laboratorietest |
|
|
|
|
|
|
|
Blödning |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
3 (1,8) |
(0,0) |
|
|
Neutropeni med feber |
0 (0,0) |
0 (0,0) |
2 (1,1) |
(0,0) |
|
|
Infektion utan neutropeni |
0 (0) |
0 (0,0) |
(0,0) |
1 (0,6) |
Sensorisk neuropati var också mer frekvent vid kombinationsbehandling än vid behandling med enbart karboplatin.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning (se detaljer nedan).
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se
4.9 Överdosering
Det finns ingen känd antidot till gemcitabin. Doser upp till 5,7 g/m2 har administrerats som intravenös infusion under 30 minuter varannan vecka med kliniskt acceptabel toxicitet. Vid misstanke om överdosering bör patientens blodbild följas och adekvat behandling ges vid behov.
5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: pyrimidinanalog
ATC kod: L01BC05
Cytotoxisk aktivitet i cellkulturer
Gemcitabin visar en signifikant cytotoxicitet gentemot en mångfald av murina och humana tumörceller. Dess verkan är fasspecifik på så sätt att gemcitabin primärt dödar celler som genomgår DNA-syntes (S-fas) och blockerar under vissa omständigheter cellcykeln på gränsen mellan G1/S‑fasen. In vitro är den cytotoxiska effekten av gemcitabin både koncentrations- och tidsberoende.
Antitumöraktivitet i prekliniska modeller
I djurmodeller är gemcitabins antitumöraktivitet beroende av administreringsfrekvensen. När gemcitabin ges dagligen ses en hög mortalitet bland djuren men ringa antitumöraktivitet. Ges gemcitabin däremot var tredje eller fjärde dag kan det ges i icke-letala doser med stor antitumöraktivitet gentemot ett brett spektrum av mustumörer.
Verkningsmekanism
Cellulär metabolism och verkningsmekanism: Gemcitabin (dFdC), som är en pyrimidinantimetabolit, metaboliseras intracellulärt av nukleosidkinas till de aktiva difosfat (dFdCDP)- och trifosfat (dFdCTP)-nukleosiderna. Den cytotoxiska effekten av gemcitabin beror på hämning av DNA‑syntesen genom två verkningssätt av dFdCDP och dFdCTP. För det första inhiberar dFdCDP ribonukleotidreduktas, som katalyserar de reaktioner som producerar deoxinukleosidtrifosfater (dCTP) till DNA‑syntesen. Inhibering av detta enzym med dFdCDP reducerar koncentrationen av deoxinukleosider generellt och speciellt dCTP. För det andra konkurrerar dFdCTP med dCTP om att inkorporeras i DNA.
På samma sätt kan också en mindre mängd gemcitabin inkorporeras i RNA. Således medför den minskade intracellulära koncentrationen av dCTP att upptaget av dFdCTP ökar i DNA. DNA-polymeras epsilon saknar förmåga att avlägsna gemcitabin och att reparera DNA‑strängen som bildas. När gemcitabin inkorporeras i DNA utökas DNA‑strängen med en nukleotid. Denna utökning betyder i princip en fullständig inhibering av den fortsatta DNA‑syntesen, vilket leder till celldöd (apoptos).
Kliniska data
Blåscancer
En randomiserad fas 3‑studie på 405 patienter med avancerad eller metastaserad urotelial övergångsepitelcancer visade ingen skillnad mellan de två behandlingsarmarna, gemcitabin/cisplatin respektive metotrexat/vinblastin/adriamycin/cisplatin (MVAC), med avseende på median överlevnad (12,8 respektive 14,8 månader, p=0,547), tid till progression (7,4 respektive 7,6 månader, p=0,842) och frekvens behandlingssvar (49,4 % respektive 45,7 %, p=0,512). Kombinationen gemcitabin och cisplatin hade dock en bättre toxicitetsprofil an MVAC.
Pankreascancer
I en randomiserad fas 3‑studie på 126 patienter med avancerad eller metastaserande pankreascancer, visade gemcitabin en statistiskt signifikant högre svarsfrekvens med avseende på klinisk nytta än 5‑fluorouracil (23,8 % respektive 4,8 %, p=0,0022). Dessutom observerades en statistiskt signifikant förlängning av tiden till progression från 0,9 till 2,3 månader (log-rank p<0,0002) och en statistiskt signifikant förlängning av median överlevnadstid från 4,4 till 5,7 månader (log-rank p<0,0024) hos patienter som behandlades med gemcitabin jämfört med patienter som behandlades med 5‑fluorouracil.
Icke‑småcellig lungcancer
I en randomiserad fas 3‑studie på 522 patienter med inoperabel, lokalt avancerad eller metastaserande icke-småcellig lungcancer visade gemcitabin i kombination med cisplatin en statistiskt signifikant högre responsfrekvens än cisplatin enbart (31,0 % respektive 12,0 %, p<0,0001). En statistiskt signifikant förlängning av tiden till progression, från 3,7 till 5,6 månader (log-rank p<0,0012) och en statistiskt signifikant förlängning av median överlevnad från 7,6 till 9,1 månader (log‑rank p<0,004) observerades hos patienter som behandlats med gemcitabin/cisplatin jämfört med patienter som behandlats med cisplatin.
En annan randomiserad fas 3 studie på 135 patienter med icke-småcellig lungcancer i stadium IIIB eller IV visade statistiskt signifikant högre responsfrekvens för kombinationen gemcitabin/cisplatin än för kombinationen cisplatin/etoposid (40,6 % respektive 21,2 %, p=0,025). En statistiskt signifikant förlängning av tid till progression, från 4,3 till 6,9 månader (p=0,014) observerades hos patienter som behandlats med gemcitabin/cisplatin jämfört med patienter som behandlats med etoposid/cisplatin.
Tolerabiliteten var i båda studierna likartad för de två behandlingsarmarna.
Ovarialcancer
I en randomiserad fas 3‑studie på 356 patienter med avancerad epitelial ovarialcancer som hade recidiverat minst 6 månader efter att ha avslutat platinabaserad behandling randomiserades patienterna till behandling med gemcitabin och karboplatin (GCb) eller karboplatin (Cb). En statistiskt signifikant förlängning av tid till progression från 5,8 till 8,6 månader (log-rank p=0,0038) observerades hos patienter som behandlats med GCb jämfört med patienter som behandlats med Cb. Skillnaden i responsfrekvens 47,2 % i GCb‑armen mot 30,9 % i Cb-armen (p=0,0016) och median överlevnad, 18 månader (GCb) mot 17,3 (Cb) (p=0,73) var till GCb-armens fördel.
Bröstcancer
I en randomiserad fas 3‑studie på 529 patienter med inoperabel, lokalt recidiverande eller metastaserande bröstcancer med recidiverande sjukdom efter adjuvant/neoadjuvant kemoterapi visade gemcitabin i kombination med paklitaxel en statistiskt signifikant förlängning av tid till dokumenterad sjukdomsprogression från 3,98 till 6,14 månader (log‑rank p=0,0002) hos patienter som behandlats med gemcitabin/paklitaxel jämfört med patienter som behandlats med paklitaxel. Efter 377 dödsfall var den totala överlevnaden 18,6 månader mot 15,8 månader (log-rank p=0,0489, HR 0,82) hos patienter som behandlats med gemcitabin/paklitaxel jämfört med patienter som behandlats med paklitaxel och total responsfrekvens var 41,4 % respektive 26,2 % (p=0,0002).
5.2 Farmakokinetiska egenskaper
Gemcitabins farmakokinetik har undersökts hos 353 patienter i 7 studier, 121 kvinnor och 232 män. Åldern varierade mellan 29 och 79 år. Cirka 45 % hade icke‑småcellig lungcancer och 35 % hade pankreascancer. Det studerade dosintervallet ligger mellan 500 och 2 592 mg/m2 och infusionstiden varierade från 0,4 till 1,2 timmar.
Absorption
Maximal plasmakoncentration erhölls inom 5 minuter efter det att infusionen stoppats och låg mellan 3,2 och 45,5 mikrog/ml. Plasmakoncentrationen av modersubstansen efter en dos av 1 000 mg/m2/30 min är högre än 5 mikrog/ml i cirka 30 minuter efter avslutad infusion och högre än 0,4 mikrog/ml under ytterligare en timme.
Distribution
Distributionsvolymen (central volym) var 12,4 l/m2 för kvinnor och 17,5 l/m2 för män. Den interindividuella variabiliteten var 91,9 %.
Distributionsvolymen (perifer volym) var 47,4 l/m2, ingen skillnad mellan män och kvinnor förelåg.
Bindningen till plasmaprotein var negligerbar.
Halveringstid: Halveringstiden varierade från 42 till 94 minuter beroende på kön och ålder. För den rekommenderade dosregimen är eliminationen av gemcitabin praktiskt taget fullständig inom 5 till 11 timmar efter infusionsstart. Gemcitabin ackumuleras ej vid administrering en gång per vecka.
Metabolism
Gemcitabin metaboliseras snabbt av cytidindeaminas i lever, njurar, blod och andra vävnader. Intracellulärt bildas mono-, di- och trifosfat av gemcitabin (dFdCMP, dFdCDP och dFdCTP). Di- och trifosfat av gemcitabin anses som aktiva. Dessa intracellulärt bildade metaboliter återfinns ej i detekterbar mängd i plasma eller urin. Den primära metaboliten 2´-deoxi-2´,2´-difluoruridin (dFdU) är inte aktiv och återfinns i plasma och urin.
Eliminering
Systemisk clearance varierade från 29,2 l/tim/m2 till 92,2 l/tim/m2 beroende på kön och ålder. Den interindividuella variabiliteten var 52,2 %. Clearance för kvinnor var ca 25 % lägre än för män. Trots snabb clearance tycks den avta med åldern för både män och kvinnor. För den rekommenderade gemcitabindosen på 1 000 mg/m2 administrerat som infusion under 30 minuter innebär inte en lägre clearance för kvinnor och män att gemcitabindosen behöver reduceras.
Oförändrad gemcitabin utsöndras i urinen till mindre än 10 %.
Renalt clearance: 2‑7 l/tim/m2
Under veckan efter administreringen återfinns 92 %‑98 % av den administrerade gemcitabindosen, 99 % i urinen huvudsakligen som dFdU. 1 % av dosen utsöndras i feces.
Farmakokinetik dFdCTP
Denna metabolit återfinns i blodets perifera mononukleära celler och kinetiken refererar till dessa celler. Den intracellulära koncentrationen ökar proportionellt med gemcitabindoser på 35‑350 mg/m2/30 min, vilket ger en steady‑state koncentration på 0,4‑5 mikrog/ml. Vid plasmakoncentrationer av gemcitabin över 5 mikrog/ml ökar inte dFdCTP-nivån vilket indikerar att en mättnad uppstår i cellerna. Den terminala halveringstiden är 0,7‑12 timmar.
Farmakokinetik dFdU
Maximal plasmakoncentration inträffar 3‑15 minuter efter avslutad infusion (1 000 mg/m2/30 min) och uppgår till 28‑52 mikrog/ml. Lägsta koncentration efter dosering en gång per vecka ligger mellan 0,07‑1,12 mikrog/ml utan ackumulering.
I en trifasisk plasmakoncentration-tidskurva är den terminala halveringstiden 65 timmar (spridning 33‑84 timmar).
91 %‑98 % av gemcitabin omvandlas till dFdU.
Distributionsvolym i central kompartment är i genomsnitt 18 l/m2(11‑22 l/m2).
Distributionsvolym (steady-state, Vss) är i genomsnitt 150 l/m2(96‑228 l/m2).
Distribution till vävnader är omfattande.
Clearance är i genomsnitt 2,5 l/tim/m2 (1‑4 l/tim/m2).
All dFdU utsöndras i urinen.
Kombinationsbehandling med paklitaxel
Kombinationsbehandling av gemcitabin och paklitaxel förändrar inte farmakokinetiken av varken gemcitabin eller paklitaxel.
Kombinationsbehandling med karboplatin
Farmakokinetiken av gemcitabin förändras inte då det ges i kombination med karboplatin.
Försämrad njurfunktion
Mild till måttlig njurinsufficiens (glomerulär filtrationshastighet 30 ml/min‑80 ml/min) har ingen konsekvent, signifikant effekt på gemcitabins farmakokinetik.
5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter
Långtidsstudier upp till 6 månader har utförts på mus och hund. Den viktigaste effekten var en suppression av hematopoiesen. Denna effekt var reversibel när behandlingen upphörde. Effekten var beroende av dos och doseringsintervall.
Gemcitabin var mutagent i ett in vitro mutationstest och i ett in vivo mikrokärntest på benmärg. Långtidsstudier på djur för att studera gemcitabins karcinogena potential har ej utförts.
I fertilitetsstudier har gemcitabin gett upphov till reversibel hypospermatogenes hos hanmöss. Ingen effekt på fertiliteten har påvisats hos hondjur.
Utvärderingen av de experimentella djurstudierna har visat på reproduktionstoxikologiska effekter t ex missbildningar och andra effekter på embryots eller fostrets utveckling, dräktighetens förlopp eller peri- och postnatal utveckling.
6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER
6.1 Förteckning över hjälpämnen
Vatten för injektionsvätskor
Utspädd saltsyra (för pH‑justering)
6.2 Inkompatibiliteter
Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.
6.3 Hållbarhet
I oöppnad förpackning:
2 år
Hållbarhet efter öppning:
Kemisk och fysisk stabilitet har visats i 28 dagar vid 2 °C‑8 °C och vid rumstemperatur (15 °C‑25 °C).
Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör produkten användas genast. Om den inte används genast är förvaringstid och förvaringsförhållanden användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 °C‑8 °C om inte spädning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
Hållbarhet efter spädning:
Kemisk och fysisk stabilitet vid användning har visats i 28 dagar vid 2 °C‑8 °C och vid rumstemperatur i 5 % glukoslösning och i 0,9 % natriumkloridlösning (1,0 mg/ml, 7,0 mg/ml och 25 mg/ml). Ur ett mikrobiologiskt perspektiv bör produkten användas genast. Om den inte används genast är förvaringstid och förvaringsförhållanden användarens ansvar och ska normalt inte överstiga 24 timmar vid 2 °C‑8 °C om inte öppning har skett under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.
6.4 Särskilda förvaringsanvisningar
I oöppnad förpackning:
Förvaras i kylskåp (2 °C‑8 °C). Får ej frysas.
För förvaringsanvisningar för utspädd produkt, se avsnitt 6.3.
6.5 Förpackningstyp och innehåll
Ofärgad glasflaska (typ I‑glas) försluten med grå gummipropp (Ph.Eur, typ I) med eller utan ett skyddande plasthölje (Onco‑Safe). Onco‑Safe är inte i kontakt med läkemedlet och ger ökad säkerhet för apoteks- och sjukvårdspersonal under transport.
Förpackningsstorlekar:
200 mg/5 ml: 1, 5 och 10 flaskor.
1 000 mg/25 ml: 1 flaska.
2 000 mg/50 ml: 1 flaska.
Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.
6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering
Parenterala läkemedel ska granskas innan användning med avseende på partiklar och missfärgningar i alla fall där lösningen och behållaren tillåter det.
Om lösningen är missfärgad eller innehåller synliga partiklar ska den kasseras.
Gemcitabin Sandoz 40 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning måste spädas innan användning (se avsnitt 4.4 och 6.6). En stor ven bör användas för infusion för att förhindra kärlskada och extravasering.
Överför den mängd lösning som behövs till en infusionspåse eller flaska under aseptiska förhållanden. Lösningen ska spädas ytterligare med 0,9 % natriumkloridlösning eller 5 % glukoslösning efter vad som är lämpligt. Blanda vätskorna ordentligt genom handrotation.
Hantering
Normala säkerhetsrutiner för cytostatika ska iakttas vid beredning och kassering av infusionsvätskan. Hantering av infusionsvätskan bör ske i skyddsbox, varvid skyddsrock och handskar bör användas. Finns ej skyddsbox tillgänglig bör utrustningen kompletteras med munskydd och skyddsglasögon.
Om preparatet kommer i kontakt med ögonen, kan detta ge upphov till allvarlig irritation. Ögonen sköljs omedelbart och grundligt med vatten. Vid bestående irritation bör läkare kontaktas. I händelse av spill på huden skölj noga med vatten.
Oanvänd produkt samt allt material som har använts för beredning, spädning och administrering ska destrueras enligt sjukhusets gällande rutiner för cytostatika och i enlighet med lokala föreskrifter som gäller omhändertagandet av farligt avfall.
7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
Sandoz A/S
Edvard Thomsens Vej 14
2300 Köpenhamn S
Danmark
8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING
MTnr: 43531
9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE
Datum för det första godkännandet: 2010-12-10
10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN
2015-12-22