Produktresumé

Gemfibrozil Sandoz 450 mg filmdragerade tabletter

Gemfibrozil Sandoz 600 mg filmdragerade tabletter

Varje filmdragerad tablett innehåller 450 mg respektive 600 mg gemfibrozil.

Hjälpämne: Laktosmonohydrat 3,6 mg respektive 5.4 mg

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Filmdragerad tablett

Gemfibrozil Sandoz är indicerat som ett komplement till diet och annan icke-farmakologisk behandling (t.ex. motion, viktminskning) för följande:

- Behandling av svår hypertriglyceridemi med eller utan lågt HDL-kolesterol.

- Blandad hyperlipidemi när en statin är kontraindicerad eller inte tolereras.

- Primär hyperkolesterolemi, när en statin är kontraindicerat eller inte tolereras.

Primärprevention

Reduktion av kardiovaskulär morbiditet hos män med förhöjt icke-HDL-kolesterol och som löper hög risk för en första kardiovaskulär händelse när en statin är kontraindicerad eller inte tolereras (se avsnitt 5.1).

Innan behandling inleds med gemfibrozil måste andra medicinska tillstånd som hypotyreos och diabetes mellitus behandlas optimalt, och patienterna bör sättas på en lipidsänkande kost av standardtyp, vilken bör tillämpas under hela behandlingstiden. Gemfibrozil Sandoz intas oralt.

Vuxna

Doseringsintervallet är 900 mg till 1200 mg dagligen.

Den enda dos som har dokumenterad effekt på morbiditet är 1200 mg dagligen.

Dosen 1200 mg ges som 600 mg två gånger per dag, en halvtimme före frukosten och en halvtimme före kvällsmålet.

Dosen 900 mg tas som en dos en halvtimme före kvällsmålet.

Äldre (över 65 år)

Samma som för vuxna.

Barn och ungdomar

Behandling av barn med gemfibrozil har inte studerats. Eftersom data saknas rekommenderas inte gemfibrozil vid behandling av barn.

Nedsatt njurfunktion

För patienter med lätt till måttlig nedsättning av njurfunktionen (glomerulär filtration 50 − 80 respektive 30 - <50 ml/min/1,73 m²) inleds behandlingen med 900 mg per dag, och njurfunktionen kontrolleras innan dosen ökas. Gemfibrozil ska inte ges till patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.3).

Nedsatt leverfunktion

Gemfibrozil är kontraindicerat vid nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3).

• Överkänslighet mot gemfibrozil eller något av hjälpämnena.

• Nedsatt leverfunktion.

• Gravt nedsatt njurfunktion.

• Tidigare eller pågående sjukdom i gallblåsa eller gallvägar inklusive gallsten.

• Samtidig användning av repaglinid och simvastatin (se avsnitt 4.5).

• Patienter som uppvisat fotoallergisk eller fototoxisk reaktion vid behandling med fibrater.

Muskelpåverkan (myopati/rhabdomyolys)

Rapporter har inkommit om myosit, myopati och påtagligt förhöjda värden av kreatinkinas (CK) i samband med gemfibrozil. Även enstaka fall av rhabdomyolys har rapporterats.

Muskelskador måste misstänkas om patienten uppvisar diffus myalgi, muskelömhet och/eller påtagligt ökade nivåer av CK (>5 x ULN). I sådana fall skall behandlingen avbrytas.

Samtidig användning av HMG-CoA-reduktashämmare

Samtidig användning av gemfibrozil och simvastatin är kontraindicerad. Rapporter har inkommit om allvarlig myosit med påtagligt förhöjda värden av kreatinkinas och myoglobinuri (rabdomyolys) när gemfibrozil och HMG-CoA-reduktashämmare användes samtidigt (se avsnitt 4.3 och 4.5). Farmakokinetiska interaktioner kan också föreligga (se avsnitt 4.5) med åtföljande krav på dosjusteringar.

Ytterligare förbättringar av lipidnivåerna genom kombinerad användning av gemfibrozil och HMG-CoA-reduktashämmare bör vägas noggrant mot de potentiella riskerna med kombinerad användning, och fortlöpande klinisk uppföljning rekommenderas.

Nivån av CK bör mätas innan en sådan kombinationsbehandling sätts in hos patienter med faktorer som predisponerar för rhabdomyolys, exempelvis:

• nedsatt njurfunktion

• hypotyreos

• alkoholmissbruk

• ålder > 70 år

• tidigare fall av ärftlig muskelsjukdom hos patienten eller i patientens släkt

• tidigare muskeltoxiska symtom vid användning av annan fibrat eller en HMG-CoA-reduktashämmare

För flertalet patienter med otillräcklig lipidsänkning av någon av läkemedlen uppväger den eventuella nyttan av kombinationsterapi med HMG-CoA-reduktashämmare och gemfibrozil inte riskerna för allvarlig myopati, rhabdomyolys och akut njursvikt.

Användning till patienter med gallsten

Gemfibrozil kan öka kolesterolutsöndringen i gallan, vilket medför ökad risk för gallstensbildning. Fall av gallsten har rapporterats i samband med gemfibrozilbehandling. Om gallsten misstänks bör gallblåsan undersökas. Om gallsten föreligger bör behandlingen med gemfibrozil avbrytas.

Kontroll av serumlipider

Regelbunden kontroll av serumlipider måste ske vid behandling med gemfibrozil. Ibland kan en paradoxal ökning av total- och LDL-kolesterolnivåerna ske hos patienter med hypertriglyceridemi. Om svaret på behandlingen är otillräcklig efter 3 månaders behandling med rekommenderad dosering bör behandlingen avbrytas och alternativa behandlingsformer övervägas.

Kontroll av leverfunktion

Förhöjda nivåer av ALAT, ASAT, alkaliskt fosfatas, LDH, CK och bilirubin har rapporterats. Dessa förhöjda värden återgår vanligtvis när gemfibrozil sätts ut. Kontroll av leverfunktionen bör därför ske regelbundet. Om avvikande värden kvarstår bör behandlingen med gemfibrozil avbrytas.

Kontroll av blodvärden

Regelbunden kontroll av blodvärden rekommenderas under de första 12 behandlingsmånaderna med gemfibrozil. Anemi, leukopeni, trombocytopeni, eosinofili och benmärgshypoplasi har rapporterats i sällsynta fall (se avsnitt 4.8).

Interaktioner med andra läkemedel (se även avsnitt 4.3 och 4.5)

Samtidig användning av CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 och UGTA3 substrat.

Interaktionsprofilen för gemfibrozil är komplex, vilket medför ökad exponering av många läkemedel vid samtidig behandling med gemfibrozil.

Gemfibrozil har starkt hämmande effekt på enzymerna CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 och UGTA3 (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av hypoglykemiska medel

Fall av hypoglykemi har rapporterats vid samtidig användning av gemfibrozil och hypoglykemiska medel (perorala läkemedel och insulin). Uppföljning av glukosnivån rekommenderas.

Samtidig användning av orala antikoagulantia

Gemfibrozil kan förstärka effekterna av antikoagulantia av kumarintyp så kallade vitamin K-antagonister såsom warfarin, acenokumarol eller fenprokumon. Samtidig användning av gemfibrozil med dessa antikoagulantia kräver en noggrann kontroll av protrombintid (INR – International Normalised Ratio). Försiktighet bör iakttas när antikoagulantia av kumarintyp i form av vitamin K-antagonister ges samtidigt med gemfibrozil. Doseringen av antikoagulantia kan behöva reduceras för att upprätthålla önskad protrombintid (se avsnitt 4.5).

Gemfibrozil Sandoz innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorbtion.

Interaktionsprofilen för gemfibrozil är komplex. Studier in vivo indikerar att gemfibrozil är en stark hämmare av CYP 2C8 (ett enzym som är viktigt vid metabolismen av t ex repaglinid, rosiglitazon och paklitaxel). Studier in vitro har visat att gemfibrozil är en stark hämmare av CYP 2C9 (ett enzym som har betydelse vid metabolismen av t ex warfarin och glimepirid), men också på CYP 2C19, CYP 1A2 samt UGTA1 och UGTA3 (se avsnitt 4.4).

Repaglinid

Kombinationen av gemfibrozil och repaglinid är kontraindicerad (se avsnitt 4.3). Samtidig tillförsel har gett en åttafaldig ökning av plasmakoncentrationen av repaglinid, sannolikt genom hämning av enzym CYP 2C8, vilket resulterat i hypoglykemi.

Rosiglitazon

Vid kombination av gemfibrozil och rosiglitazon bör försiktighet iakttagas. Samtidig tillförsel av rosiglitazon har resulterat i en 2,3-faldig ökning av den systemiska exponeringen för rosiglitazon, förmodligen till följd av hämning av isoenzym CYP 2C8 (se avsnitt 4.4).

HMG-CoA-reduktashämmare

Samtidig användning av gemfibrozil och simvastatin är kontraindicerad (se avsnitt 4.3 och 4.4). Kombinationen av gemfibrozil och en statin bör generellt undvikas (se avsnitt 4.4). Användningen av enbart fibrater har ibland förknippats med myopati. En ökad risk för muskelrelaterade biverkningar, bland annat rhabdomyolys, har rapporterats när fibrater givits i kombination med statiner.

Gemfibrozil har också rapporterats kunna påverka farmakokinetiken för simvastatin, lovastatin, pravastatin och rosuvastatin. Gemfibrozil orsakade en nästan 3-faldig ökning av AUC för simvastatin, troligen på grund av hämning av glukoronidisering via UGTA1 och UGTA3. En 3-faldig ökning av AUC för pravastatin har rapporterats vilket kan orsakas av interferens med transportproteiner.

En studie indikerade att samtidig tillförsel av en singeldos av rosuvastatin på 80 mg till friska försökspersoner som stod på gemfibrozil (600 mg två gånger dagligen) resulterade i en 2,2-faldig ökning av medelvärdet för C_max och en 1,9-faldig ökning av medelvärdet för AUC för rosuvastatin.

Orala antikoagulantia

Gemfibrozil kan förstärka effekterna av antikoagulantia av kumarintyp så kallade vitamin K-antagonister såsom warfarin, acenokumarol eller fenprokumon. Samtidig användning av gemfibrozil med dessa antikoagulantia kräver en noggrann kontroll av protrombintid (INR) (se avsnitt 4.4).

Bexaroten

Samtidig användning av gemfibrozil och bexaroten rekommenderas inte. En populationsanalys av nivån av bexaroten i plasma hos patienter med kutant T-cellslymfom (CTCL) indikerade att samtidig tillförsel av gemfibrozil gav en avsevärd höjning av plasmakoncentrationen av bexaroten.

Gallsyrabindande resiner

Biotillgängligheten för gemfibrozil kan reduceras vid samtidig tillförsel av resiner som kolestipol. De båda produkterna bör ges med minst två timmars mellanrum.

Kolkicin

Risken för myopati och rabdomyolys kan vara ökad vid samtidig användning av kolkicin och gemfibrozil. Risken kan vara ökad hos äldre och hos patienter med lever- eller njurdysfunktion. Klinisk och biologisk uppföljning rekommenderas, särskilt vid starten av kombinationsbehandling.

Gemfibrozil binds i hög grad till plasmaproteiner och det finns risk för interaktioner med andra läkemedel p.g.a. bortträngning (displacement).

Graviditet

Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med gemfibrozil saknas. Djurstudier har inte varit tillräckligt tydliga för att medge slutsatser om graviditet och fosterutveckling (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människor är okänd. Gemfibrozil Sandozskall inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt.

Amning

Det finns inga data om eventuell utsöndring av gemfibrozil i bröstmjölk. Gemfibrozil Sandoz bör inte användas under amningsperioden.

Fertilitet

En reversibel minskning av fertilitet hos män har observerats i reproduktionstoxiska studier på råttor (se avsnitt 5.3).

Inga studier har gjorts av effekterna på förmågan att framföra fordon eller använda maskiner. I enstaka fall kan yrsel eller synstörningar uppkomma, vilket kan påverka förmågan att köra bil negativt.

De vanligaste rapporterade biverkningarna är av gastrointestinal karaktär och uppträder hos omkring 7% av patienterna. Dessa biverkningar leder normalt inte till att behandlingen avbryts.

Biverkningarna rangordnas efter incidens med följande indelning: Mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1 000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), vilket innefattar enstaka rapporter:

Organsystemklass	Biverkning
Blodet och lymfsystemet
Sällsynta	Benmärgssvikt, svår anemi, trombocytopeni, leukopeni, eosinofili
Psykiska störningar
Sällsynta	Depression, minskad libido
Centrala och perifera nervsystemet
Vanliga	Vertigo, huvudvärk
Sällsynta	Perifer neurit, parestesier, yrsel, sömnighet
Ögon
Sällsynta	Dimsyn
Hjärtat
Mindre vanliga	Förmaksflimmer
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Sällsynta	Laryngealt ödem
Magtarmkanalen
Mycket vanliga	Dyspepsi
Vanliga	Diarré, kräkningar, illamående, buksmärta förstoppning, gasbildning
Sällsynta	Pankreatit, appendicit
Lever och gallvägar
Sällsynta	Kolestatisk gulsot, hepatit, kolelitiasis, kolecystit, störd leverfunktion
Hud och subkutan vävnad
Vanliga	Eksem, utslag
Sällsynta	Angioödem, exfoliativ dermatit, urtikaria, dermatit, alopeci, ljuskänslighetsreaktion pruritus
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Sällsynta	Rabdomyolys, myopati, myosit, muskelsvaghet, synovit, myalgi, artralgi, smärta i extremiteterna
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Sällsynta	Erektil dysfunktion
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanliga	Matthet
Undersökningar Sällsynta	Minskat hemoglobinvärde, minskat hematokritvärde, minskat antal vita blodkroppar, ökat blodkreatinfosfokinasvärde

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

Överdosering har rapporterats. Rapporterade symtom var magkramper, patologiska leverfunktionsvärden, diarré, ökat CK, led- och muskelsmärtor, illamående och kräkningar.Patienterna återfick hälsan helt. Stödjande symtomlindrande behandling bör sättas in vid överdosering.

Farmakoterapeutisk grupp: Serumlipidsänkande medel, fibrater

ATC-kod: C10AB04

Gemfibrozil är en icke-halogenerad fenoxipentansyra. Gemfibrozil är en lipidreglerande substans som påverkar lipidfraktionerna.

Den exakta verkningsmekanismen för gemfibrozil har inte helt klarlagts. Hos människan stimulerar gemfibrozil den perifera lipolysen av triglyceridrika lipoproteiner som VLDL och kylomikroner (genom stimulering av lipoproteinlipas). Gemfibrozil hämmar också syntesen av VLDL i levern. Gemfibrozil ökar mängderna av delfraktionerna HDL₂ och HDL₃ liksom av apolipoprotein A‑I och A‑II.

Djurstudier indikerar att omsättningen och utsöndringen av kolesterol i levern påskyndas av gemfibrozil.

Det finns bevis för att behandling med fibrater kan minska kranskärlssjukdomshändelser men de har inte visat sig minska mortalitet av alla orsaker vid primär- eller sekundärprevention av kardiovaskulär sjukdom.

I Helsinki Heart Study, som var en stor placebokontrollerad studie med 4081 manliga patienter, i åldrarna 40 till 55 år, med primär dyslipidemi (framför allt i form av förhöjda värden av icke-HDL-kolesterol med eller utan hypertriglyceridemi) men utan tidigare hjärtsjukdom, så gav gemfibrozil 600 mg två gånger dagligen en signifikant reduktion av triglycerider, totalkolesteroloch LDL-kolesterol i plasma, samt en signifikant ökning av HDL-kolesterol. Den kumulativa incidensen av hjärthändelser (dödsfall i hjärtsjukdom och icke fatal hjärtinfarkt) under en femårig uppföljningstid var 27,3/1000 i gemfibrozilgruppen

(56 patienter) och 41,4/1000 i placebogruppen (84 patienter), vilket motsvarar en relativ riskreduktion med 34,0% (95-procentigt konfidensintervall: 8,2-52,6; p<0,02) och en absolut riskreduktion på 1,4% i gemfibrozilgruppen jämfört med placebo. Antalet icke fatala hjärtinfarkter minskade med 37% och antalet dödsfall i hjärtsjukdom med 26%. Antalet dödsfall oavsett orsak skilde sig emellertid inte mellan grupperna (44 i gemfibrozilgruppen och 43 i placebogruppen). Hos patienter med diabetes och patienter med starkt avvikande lipidvärden minskade antalet kranskärlshändelser med 68% respektive 71%.

VA-HIT-studien var en dubbelblind studie som jämförde gemfibrozil (1200 mg per dag) med placebo hos 2531 män med en historia av koronar hjärtsjukdom, HDL-kolesterol på <40 mg / dL (1,0 mmol / L), och normala LDL kolesterol. Efter ett år var den genomsnittliga HDL-C-nivån 6% högre och den genomsnittliga triglycerid nivån var 31% lägre i gemfibrozilgruppen än i placebogruppen. En första händelse av icke-fatal hjärtinfarkt eller hjärtdöd inträffade i 17,3% av gemfibrozil behandlade och 21,7% av placebobehandlade patienter (minskad relativ risk 22%, 95% CI, 7 till 35%, p = 0,006). Bland sekundära resultatparametrar, sågs patienter som behandlats med gemfibrozil erfara en relativ riskreduktion på 25% (95% CI -6-47%, p = 0,10) för stroke, 24% (95% CI 11-36%, p <0,001) för den kombinerade resultatparametern av dödsfall från hjärtsvikt, icke-fatal hjärtinfarkt eller bekräftad stroke, 59% (95% CI 33-75%, p <0,001) för transitorisk ischemisk attack, och 65% (95% CI 37-80%, p < 0,001) för karotis endartärektomi.

Absorption

Gemfibrozil absorberas effektivt från magtarmkanalen efter oral tillförsel. Biotillgängligheten är nästan 100%. Eftersom närvaron av föda förändrar biotillgängligheten något bör gemfibrozil tas 30 minuter före måltid. Plasmakurvan når sitt toppvärde inom en till två timmar. Efter tillförsel av 600 mg två gånger dagligen uppnås ett C_max på 15 – 25 mg/ml.

Distribution

Distributionsvolymen vid steady state är 9 – 13 liter. Plasmabindningsgraden är minst 97% för gemfibrozil och dess viktigaste metaboliter.

Biotransformation

Gemfibrozil genomgår oxidation av en ringmetylgrupp som först bildar en hydroximetyl- och sedan en karboximetylmetabolit (huvudmetaboliten). Denna metabolit har låg aktivitet jämfört med gemfibrozil, och har en elimineringshalveringstid på cirka 20 timmar.

Det är inte känt vilka enzymer som medverkar vid metabolismen av gemfibrozil. Interaktionsprofilen för gemfibrozil är komplex (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5). Studier in vitro och in vivo har visat att gemfibrozil hämmar CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 1A2, UGTA1 och UGTA3.

Eliminering

Gemfibrozil elimineras främst genom metabolism. Omkring 70% av den tillförda dosen till människa utsöndras i urinen, främst som konjugat till gemfibrozil och dess metaboliter. Mindre än 6% av dosen utsöndras oförändrad i urinen. Sex procent av dosen utsöndras i faeces. Total clearance för gemfibrozil är 100 – 160 ml/min, och elimineringshalveringstiden är 1,3 – 1,5 timmar. Farmakokinetiken är linjär inom det terapeutiska doseringsintervallet.

Särskilda patientgrupper

Inga farmakokinetiska studier har gjorts med patienter som har nedsatt leverfunktion.

Det finns begränsade data gällande patienter med lätt, måttlig och icke-dialyserad svår njursvikt. Dessa begränsade data stödjer användning av upp till 1200 mg per dag för patienter med lätt till måttlig nedsättning av njurfunktionen, om inga andra lipidsänkande läkemedel ges samtidigt.

Under en tvåårig studie av gemfibrozil uppträdde subkapsulär bilateral katarakt hos 10% och unilateral katarakt hos 6,3% av hanråttorna som behandlades med 10 gånger humandosen.

Vid en studie av karcinogenicitet på möss vid doser som motsvarade 0,1 respektive 0,7 gånger den kliniska dosen (utgående från AUC), noterades inga signifikanta skillnader i fråga om förekomsten av tumörer, jämfört med kontrollgruppen. Vid en studie av karcinogenicitet på råttor vid doser som motsvarande 0,2 respektive 1,3 gånger den kliniska dosen (utgående från AUC), var förekomsten av godartade levernoduli och leverkarcinom signifikant ökad hos hanråttor med den högre dosen, och förekomsten av leverkarcinom var ökad även hos hanråttor som fick den lägre dosen; men ökningen i denna grupp var dock inte statistiskt säkerställd.

Levertumörer som induceras av gemfibrozil och andra fibrater hos smågnagare anses allmänt ha ett samband med den höga bildningen av peroxisomer hos dessa arter, varför den kliniska relevansen är begränsad.

Hos hanråttor inducerade gemfibrozil också godartade tumörer i Leydig-cellerna. Den kliniska relevansen av detta är minimal.

I reproduktionstoxikologiska studier gav en tillförsel av gemfibrozil till hanråttor under 10 veckor med omkring 2 gånger dosen till människa (utgående från kroppsarea) upphov till sänkt fertilitet. Fertiliteten hade återgått till normal nivå 8 veckor efter utsättning av läkemedlet. Gemfibrozil var inte teratogent hos råttor eller kaniner. Tillförsel av gemfibrozil med 1 respektive 3 gånger dosen till människa (utgående från kroppsarea) till kaninhonor under organogenesen gav upphov till en dosrelaterad minskning av kullstorleken. Tillförsel av gemfibrozil med 0,6 respektive 2 gånger dosen till människa (utgående från kroppsyta) till råtthonor från dräktighetsdag 15 fram till avvänjning, gav en dosrelaterad minskning av födelsevikten och en försämrad tillväxt hos ungarna under digivningsperioden. Toxiska effekter på honorna observerades hos båda arterna, och den kliniska relevansen av minskad kullstorlek hos kaniner respektive minskad vikt hos råttungar är oklar.

Mikrokristallin cellulosa, majsstärkelse, hydroxipropylcellulosa, natriumstärkelse-

glykolat, polysorbat 80, kolloidal vattenfri kiseldioxid, magnesiumstearat, laktosmonohydrat, hypromellos, titandioxid (E 171), makrogol.

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Blister (PP/Al)

Förpackningsstorlekar:

450 mg: 100 filmdragerade tabletter

600 mg: 30, 100, och 200 filmdragerade tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Inga särskilda.

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

2300 Köpenhamn S

Danmark

Gemfibrozil Sandoz 450 mg filmdragerade tabletter, 16664

Gemfibrozil Sandoz 600 mg filmdragerade tabletter, 16665

2001-12-14 / 2006-12-14

2015-06-23