PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Glentek 50 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg riluzol.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Vita till benvita, kapselformade, filmdragerade tabletter med fasade kanter, märkta med ”381” på ena sidan och ”G” på den andra sidan

4. Kliniska uppgifter

4.1 Terapeutiska indikationer

Glentek är indicerat för att förlänga livet eller tiden till dess mekanisk ventilation blir nödvändig hos patienter med amyotrofisk lateralskleros (ALS).

Glentek är avsett för vuxna.

Kliniska studier har visat att riluzol förlänger överlevnaden för patienter med ALS (se avsnitt 5.1). Begreppet överlevnad definierades som patienter som var levande och inte var intuberade för mekanisk ventilation och utan trakeotomi.

Det finns inga belägg för att riluzol har någon terapeutisk effekt på motorisk funktion, lungfunktion, fascikulationer, muskelstyrka och motoriska symptom. Riluzol har inte visats vara effektivt i sena stadier av ALS.

Effekt och säkerhet av riluzol har endast studerats vid ALS. Riluzol skall därför inte användas till patienter med någon annan typ av motorneuronsjukdom.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling med Glentek bör endast initieras av specialistläkare med erfarenhet av behandling av motorneuronsjukdomar.

Dosering

Den rekommenderade dagliga dosen till vuxna och äldre är 100 mg (50 mg var 12:e timme). Ingen ytterligare behandlingsvinst kan förväntas med högre dygnsdoser.

Speciella patientgrupper

Pediatrisk population:Glentek rekommenderas inte till barn beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt av riluzol vid neurodegenerativa sjukdomar hos barn eller ungdomar.

Patienter med nedsatt njurfunktion:Glentek rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion, då studier med upprepad dosering på denna patientgrupp ej har utförts (se avsnitt 4.4).

Äldre:baserat på farmakokinetiska data föreligger inga speciella rekommendationer för användning av Glentek till denna patientgrupp.

Patienter med nedsatt leverfunktion: (se avsnitt 4.3, avsnitt 4.4 och avsnitt 5.2.)

Administreringssätt

Oral användning

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Leversjukdom eller utgångsvärden för transaminaser högre än 3 gånger den övre normalvärdesgränsen.

Patienter som är gravida eller som ammar.

4.4 Varningar och försiktighet

Nedsatt leverfunktion

Riluzol ska förskrivas med försiktighet till patienter med anamnes på onormal leverfunktion och till patienter med lätt förhöjda serumtransaminaser (ALAT/SGPT; ASAT/SGOT upp till 3 gånger den övre normalvärdesgränsen), bilirubin och/ellergamma-glutamyltransferas-(GGT)-nivåer i serum. Förhöjda utgångsvärden av flera leverfunktionstester (särskilt förhöjt bilirubin) utesluter användandet av riluzol (se avsnitt 4.8).

Då risk för hepatit föreligger bör transaminaser, inkluderande ALAT, kontrolleras före och under behandling med riluzol. ALAT ska bestämmas varje månad under de första 3 månaderna av behandlingen, därefter var 3:e månad under resten av det första året och därefter periodiskt. Hos patienter som utvecklar förhöjda ALAT‑nivåer skall bestämningar göras oftare.

Riluzolbehandlingen skall avbrytas om ALAT‑nivåerna ökar till 5 gånger över den övre normalvärdesgränsen. Det finns ingen erfarenhet av dosreduktion eller återinsättande hos patienter som har utvecklat ALAT-stegring till 5 gånger den övre normalvärdesgränsen. Återinsättning av riluzol till dessa patienter kan inte rekommenderas.

Neutropeni

Patienter skall uppmanas att rapportera varje febersjukdom till sin läkare. Vid rapport om febersjukdom skall läkaren kontrollera antalet vita blodkroppar och vid neutropeni skall riluzol-behandlingen avbrytas (se avsnitt 4.8).

Interstitiell lungsjukdom

Fall av interstitiell lungsjukdom har rapporterats hos patienter som behandlats med riluzol, varav några fall var allvarliga (se avsnitt4.8). Om respiratoriska symtom såsom torrhosta och/eller dyspné skulle uppstå ska lungröntgen utförasoch i de fallfynden tyder på en interstitiell lungsjukdom (t.ex. bilaterala diffusa grumlingar på lungorna) ska riluzolomedelbart utsättas. Hos flertalet av de rapporterade fallen försvann symtomen efter utsättningav läkemedlet och symtomatisk behandling.

Nedsatt njurfunktion

Studier med upprepad dosering har ej utförts på patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Inga interaktionsstudier har utförts.

In vitro studier, där humana levermikrosompreparationer använts, tyder på att CYP 1A2 är det huvudsakliga isoenzym som är involverat i den initiala oxidativa metabolismen av riluzol. Hämmare av CYP 1A2 (t ex koffein, diklofenak, diazepam, nicergolin, klomipramin, imipramin, fluvoxamin, fenacetin, teofyllin, amitriptylin och kinoloner) skulle kunna minska eliminationshastigheten av riluzol, medan inducerare av CYP 1A2 (t ex cigarettrök, tjärkolsgrillad mat, rifampicin och omeprazol) skulle kunna öka eliminationshastigheten av riluzol.

4.6 Graviditet och amning

Graviditet

Glentek är kontraindicerat vid graviditet (se avsnitt 4.3 och 5.3). Klinisk erfarenhet av riluzol hos gravida kvinnor saknas.

Amning

Glentek är kontraindicerat hos kvinnor som ammar (se avsnitt 4.3 och 5.3). Det är inte känt om riluzol utsöndras i human modersmjölk.

Fertilitet

Fertilitetsstudier på råtta har visat en lätt försämrad reproduktion och fertilitet vid doser på

15 mg/kg/dag (vilket är högre än den terapeutiska dosen), troligen beroende på sedering och letargi.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter skall varnas för risken för yrsel eller svindel och skall avrådas från bilkörningeller användande av andra fordon och maskiner om dessa symtom uppträder.

Inga studier har utförts.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

I kliniska studier fas III utförda på ALS-patienter, som behandlats med riluzol, var de vanligast rapporterade biverkningarna asteni, illamående och abnorma levervärden.

Sammanfattning av biverkningarna i tabellform

Biverkningarna som har rangordnats under rubriker efter frekvens anges nedan enl. följande mönster: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1000), mycket sällsynta (<1/10 000), okänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

	Mycket vanliga	Vanliga	Mindre vanliga	Ingen känd frekvens
Blodet och lymfsystemet			Anemia	Svår neutropeni (se avsnitt 4.4)
Immunsystemet			Anafylaktisk reaktion, angioödem
Centrala och perifera nervsystemet		Huvudvärk, yrsel, oral parestesi, somnolens
Hjärtat		Takykardi
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum			Interstitiell lungsjukdom (se avsnitt 4.4)
Magtarmkanalen	Illamående	Diarré, buksmärtor, kräkningar	Pankreatit
Lever och gallvägar	Abnorma leverfunktionsvärden			Hepatit
Allmänna symptom och/eller symptom vid administreringsstället	Asteni	Smärta

Beskrivning av utvalda biverkningar

Lever och gallvägar

Mycket vanliga: abnormaleverfunktionsvärden*. Förhöjda alaninaminotransferasnivåeruppträdde vanligeninom 3månader efter behandlingens start med riluzol; de var vanligenövergående och nivåerna återgick till under 2gånger den övre normalvärdesgränsen efter 2-6månader medan behandlingen fortsatte. Dessa förhöjningar kan associeras med ikterus. Hos patienter (n=20) i kliniska studier med förhöjda ALAT-nivåer som var mer än 5gånger den övre normalvärdesgränsen, avbröts behandlingen och nivåerna återgick i de flesta fall till under 2gånger den övre normalvärdesgränsen inom 2till 4månader (se avsnitt4.4).

Studiedata tyder på att asiatiska patienter kan vara känsligare för abnormala leverfunktionsvärden - 3,2 % (194/5995) för asiatiska patienter och 1,8 % (100/5 641) av kaukasiska patienter.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats:www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Neurologiska och psykiatriska symtom, akut toxisk encefalopati med stupor, koma och methemoglobinemi har oberverats i enstaka fall. Vid fall av överdosering gessymtomatisk och understödjande behandling.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga medel med verkan på nervsystemet, ATC‑kod: N07XX02.

Verkningsmekanism

Även om patogenesen för ALS inte är fullständigt klarlagd, har man föreslagit att glutamat (den primära excitatoriska neurotransmittorn i centrala nervsystemet) är av betydelse för celldöd under sjukdomsförloppet.

Riluzol förmodas verka genom att hämma processer involverande glutamat. Verkningsmekanismen är oklar.

Klinisk effekt och säkerhet

I en studie randomiserades 155 patienter till riluzol 100 mg/dag (50 mg två gånger dagligen) eller till placebo och patienterna följdes upp under 12-21 månader. Överlevnaden, enligt definitionen i avsnitt 4.1, andra stycket, var signifikant förlängd hos patienter som fick riluzol jämfört med de patienter som fick placebo. Medianöverlevnaden var 17,7 månader för riluzol jämfört med 14,9 månader för placebo.

I en studie, där olika doser jämförs, randomiserades 959 patienter med ALS, till en av fyra behandlingsgrupper: riluzol 50, 100, 200 mg/dag, eller placebo, och följdes upp under 18 månader. Hos patienter som behandlades med riluzol 100 mg/dag var överlevnaden signifikant längre jämfört med de patienter som fick placebo. Effekten av riluzol 50 mg/dag var inte statistiskt signifikant jämfört med placebo och effekten av 200 mg/dag var i allt väsentligt jämförbar med dosen 100 mg/dag. Medianöverlevnaden närmade sig 16,5 månader för riluzol 100 mg/dag jämfört med 13,5 månader för placebo.

I en parallellgruppsstudie, som designats för att utvärdera effekt och säkerhet av riluzol hos patienter i ett sent stadium av sjukdomen, sågs ingen signifikant skillnad mellan riluzol och placebo med avseende på överlevnadstid och motoriska funktioner. I denna studie hade majoriteten av patienterna en vitalkapacitetkvot på mindre än 60 %.

I en dubbel-blind, placebo-kontrollerad studie, med syfte att utvärdera effekt och säkerhet av riluzol hos japanska patienter, randomiserades 204 patienter till riluzol 100 mg/dag (50 mg två gånger dagligen) eller placebo. Patienterna följdes upp i 18 månader. I denna studie bedömdes effekten utifrån oförmåga att gå själv, förlust av funktion i övre extremiteter, trakeostomi, behov av konstgjord ventilation, matning med magsond, eller död. Ingen signifikant skillnad mot placebo sågs vad gäller överlevnad utan trakeostomi för patienter behandlade med riluzol jämfört med placebo. Studiens power att upptäcka skillnader mellan behandlingsgrupperna var emellertid låg. En meta-analys inkluderande denna studie samt de studier som beskrivits ovan visade en mindre markant effekt på överlevnad för riluzol jämfört med placebo även om skillnaderna förblev statistiskt signifikanta.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Riluzols farmakokinetiska egenskaperhar utvärderats hos friska manliga försökspersoner efter peroral administrering av 25 - 300mg som endos och efter upprepad peroral administrering av 25-100mg 2gånger dagligen. Plasmanivåerna ökar linjärt med dosen. Den farmakokinetiska profilen är ej dosberoende.

Vid upprepad dosering (10 dagars behandling med 50 mg riluzol 2 gånger dagligen) ackumuleras oförändrat riluzol i plasma med en faktor 2 och steady-state nås på mindre än 5 dagar.

Absorption

Riluzol absorberas snabbt efter peroral administrering och den maximala plasmakoncentrationen nås inom 60-90 minuter (Cmax= 173 72 (SD) ng/ml ). Ca 90 % av dosen absorberas och den absoluta biotillgängligheten är 60 % 18 %.

Absorptionshastighet och grad av absorption reduceras när riluzol administreras tillsammans med måltider med högt fettinnehåll (minskning av Cmax med 44 % och minskning av AUC med 17 %).

Distribution

Riluzol distribueras i hög grad ut i hela kroppen och har visats passera blod-hjärn-barriären. Distributionsvolymen av riluzol är 245 69 l (3,4 l/kg). Riluzol är proteinbundet till cirka 97 % och binds huvudsakligen till serumalbumin och lipoproteiner.

Metabolism

Oförändrat riluzolär huvudkomponenten i plasma och metaboliseras i hög grad av cytokromP450 med därpå följandeglukuronidering. In vitro-studier medhumana leverpreparationerhar visat att cytokromP4501A2 är det huvudsakliga isoenzymetsom svarar förmetabolismen av riluzol. Metaboliterna som identifierats i urin är tre fenolderivat, ett ureido-derivat och oförändrat riluzol.

Den primära metabolismvägen för riluzol är initial oxidation via cytokrom P450 1A2 vilket resulterar i N-hydroxy-riluzol (RPR112 512) vilken är den främsta aktiva metaboliten av riluzol. Denna metabolit konjugeras snabbt till O- och Nglukuronider.

Elimination

Eliminationshalveringstiden är mellan 9 och 15 timmar. Riluzol elimineras huvudsakligen via urinen. Den totala urinutsöndringen motsvarar ca 90 % av dosen. Mer än 85 % av metaboliterna i urinen utgörs av glukuronider. Endast 2 % av riluzoldosenåterfinns oförändrad i urinen.

Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt njurfunktion:

Det föreligger inga signifikanta skillnader i farmakokinetiska parametrar mellan patienter med moderat eller svår kronisk njurinsufficiens (kreatininclearance mellan 10 och 50 ml/min) och friska frivilliga efter en peroral singeldos av 50 mg riluzol..

Äldre:

De farmakokinetiska parametrarna efter upprepad dosering av riluzol (4,5 dagars behandling med 50 mg riluzol två gånger dagligen) påverkas ej hos äldre (> 70 år).

Patienter med nedsatt leverfunktion:

AUC av riluzol efter en peroral singeldos på 50 mg ökar med ca 1,7 gånger hos patienter med mild kronisk leverinsufficiens och med ca 3 gånger hos patienter med moderat kronisk leverinsufficiens.

Ras:

En klinisk studie som utfördes för att utvärdera farmakokinetiken hos riluzol och dess metabolit N-hydroxyriluzol efter upprepad oral administrering två gånger dagligen i 8 dagar till 16 japanska och 16 kaukasiska friska vuxna män, visade en lägre exponering för riluzol i den japanska gruppen (Cmax0,85 [90% CI 0,68-1,08] och AUC inf. 0,88 [90% CI 0,69-1,13]) och likartad exponering för metaboliten. Den kliniska betydelsen av dessa resultat är okänd.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Riluzol har inte visat några carcinogena egenskaper på varken råtta eller mus.

Standardtester för genotoxicitetsom utförts med riluzolvar negativa. Försök med den aktiva huvudmetaboliten av riluzolgav positivt resultat i två in vitrotester. Försökmed sju andra in vitro eller in vivo standardtester visade inte någon genotoxiskpotential hos metaboliten. Baserat på dessa data, samtnegativa resultat från cancerstudier på mus och råtta anses inte den genotoxiskaeffekten av denna metabolit vara relevant för människa.

Sänkta värden för röda blodkroppar och/eller ändringar i leverparametrarnoterades inkonsekvent i subakuta och kroniska toxicitetsstudier på råtta och apa. Påhund observerades hemolytisk anemi.

I en enda toxicitetsstudie noterades frånvaro av corpora lutea med en högre incidens i äggstockarna påbehandlade honråttor jämfört med kontrollgruppen. Detta harinte noterats i någon annan studie eller på något annat species.

Samtliga data har noterats vid doser som varit2-10gånger högre än humandosen på 100mg/dag.

Fertilitetsstudier på råtta har visat en lätt försämrad reproduktion och fertilitet vid doser på 15mg/kg/dag (vilket är högre än den terapeutiska dosen), troligenberoende på sedering och letargi.

Hos dräktiga råttor har passage av 14C-riluzol via placenta till fostretpåvisats. Hos råttor har riluzol minskat dräktighetsfrekvens och antal implantationer vid dosnivåersom varitminst 2 gånger högre än vad människorutsätts för vid kliniskt bruk. Inga missbildningar har setts i reproduktionsstudier på djur.

Hos digivande råttor har14C-riluzol påvisats i mjölken.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Kalciumvätefosfat (vattenfritt)

Mikrokristallin cellulosa

Vattenfri kolloidal kiseldioxid

Magnesiumstearat

Kroskarmellosnatrium

Dragering:

Hypromellos

Makrogol 400

Titandioxid (E171)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Tabletter packas i ogenomskinliga blisterkartonger av PVC/PVDC/aluminium. Varje förpackning innehåller 28, 56, 98 filmdragerade tabletter.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited

Laxmi House,

2 B Draycott Avenue,

Kenton,

Middlesex HA3 0BU,

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

46239

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2012-08-16

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-10-11