Produktresumé

Hermolepsin Retard 100 mg depottabletter

Hermolepsin Retard 200 mg depottabletter

Hermolepsin Retard 300 mg depottabletter

1 depottablett innehåller 100 mg, 200 mg respektive 300 mg karbamazepin.

Hjälpämnen med känd effekt: Laktosmonohydrat 15 mg, 30 mg respektive 45 mg.

För fullständig förteckning över hjälpämnen se avsnitt 6.1.

Depottablett.

Depottabletter 100 mg är vita, runda, kupade med skåra, Ø 9 mm.

Depottabletter 200 mg är vita, runda, kupade med skåra, Ø l1 mm.

Depottabletter 300 mg är vita, runda, plana med skåra, Ø 13 mm.

Epilepsier: Generaliserade anfall av grand mal-typ (toniskt-kloniska). Partiella anfall. Karbamazepin är ej verksamt vid absenser (petit mal).

Trigeminusneuralgi.

Dosering

Epilepsi

Behandling skall initieras med låga doser som ändras i enlighet med klinisk respons tills optimal effekt är nådd. Det kan vara tillrådigt att övervaka plasmakoncentrationen av karbamazepin för att bestämma optimal dos. Monoterapi bör eftersträvas men Hermolepsin Retard kan kombineras med andra antiepileptika. Tidigare terapi med andra antiepileptika bör utsättas långsamt och med försiktighet. Ska Hermolepsin Retard utsättas bör detta ske långsamt och stegvis. Under graviditet bör Hermolepsin Retard förskrivas på strikt indikation och som monoterapi.

Vuxna:

Initialt 100 mg 2 gånger dagligen. Därefter höjs dygnsdosen med 200 mg varje vecka eller långsammare tills effektiv underhållsdos nås. Underhållsdosen är vanligen 400 mg 2-3 gånger (dvs totalt 800-1200 mg) dagligen.

Pediatrisk population:

Initial dos till barn upp till 4 års ålder är 20 -60 mg dagligen, vilket kan ökas med 20 till 60 mg varannan dag. Initial dos till barn från 4 års ålder är 100 mg dagligen, vilket kan ökas med 100 mg en gång per vecka.

Normal dosering per dag är 10-20 mg/kg kroppsvikt och dygn, uppdelat på flera doser.

Barn under 1 års ålder: 100-200 mg

Barn mellan 1 och 5 års ålder: 200-400 mg

Barn mellan 6 och 10 års ålder: 400-600 mg

Barn mellan 11 och 15 års ålder: 600-1000 mg

som insätts i långsamt stigande doser.

>15 år: 800-1200 mg (samma dos som för vuxna)

Maximal rekommenderad dos

Upp till 6 år: 35 mg/kg/dag (Observera enheten mg/kg/dag)

6-15 år: 1000 mg/dag

>15 år: 1200 mg/dag

Vid trigeminusneuralgi:

Initial dos 200 mg-400 mg/dygn, som ökas gradvis till analgetisk effekt erhållits. En dosering av 600-800 mg dagligen fördelat på 2 doser är vanligen tillräcklig. Efter att terapeutisk effekt har setts kan dosen gradvis sänkas till lägsta möjliga underhållsdos. En initial dos om 100 mg 2 gånger dagligen rekommenderas hos äldre.

En långsam ökning av doseringen minskar risken för centralnervösa biverkningar hos känsliga personer.

Behandlingskontroll

För att förebygga initiala dosberoende biverkningar bör Hermolepsin Retard insättas i långsamt stigande dos. Behandlingen styrs med ledning av det kliniska svaret och plasmakoncentrationsbestämningar utförs vid behov. Blodprov för sådan bestämning ska alltid tas först sedan jämviktskoncentration i plasma uppnåtts. Detta bör som regel ske efter cirka 2-3 veckors behandling. Den optimala plasmakoncentrationen varierar mellan olika individer och troligen även hos samma individ vid olika tidpunkter. Om uppgift om subjektiva biverkningar förekommer bör plasmakoncentrationen bestämmas även på andra tider än före morgondos. Vid fastställande av slutlig dos bör hänsyn tas till patientens anfallssituation och eventuella biverkningar. Ett hjälpmedel vid bedömning av lämplig slutlig dos är plasmakoncentrationsbestämningar: 20-40 µmol/l är vägledande plasmanivåer. Det bör dock observeras att den kliniska bilden bör vara avgörande och den kan vara tillfredsställande vid koncentrationer såväl över- som understigande de angivna. Klinisk bedömning avgör alltså vilken plasmakoncentration som är optimal för den enskilde patienten (anfallstyp, anfallsfrekvens, medicinska, sociala följder av anfallen, biverkningar). Eventuellt utsättande av Hermolepsin Retard bör ske långsamt och stegvis.

Lever- och njurfunktion bör kontrolleras före behandlingens början och därefter om det finns klinisk indikation.

Patienter med hankinesiskt eller thailändskt ursprung

Innan beslut om att starta behandling, bör patienter med hankinesiskt eller thailändskt ursprung om möjligt screenas för HLA-B*1502 då denna allel starkt förutsäger risken för svår karbamazepin-relaterad Stevens-Johnson Syndrom (SJS) (se information om genetiska tester och hudreaktioner i avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Depottabletterna kan tas i samband med måltid, efter måltid eller mellan måltiderna. Depottabletterna tas med vätska. Depottabletten är delbar men får inte krossas eller tuggas. Depottabletterna tas ofta två gånger dagligen. Om en patient skall byta från behandling med tabletter till behandling med depottabletter kan en ökning av dosen vara nödvändig.

• Hepatisk porfyri (t ex akut intermittent porfyri, porphyria variegata, prophyria cutanea tarda).

• Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något annat hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

• AV konduktionsstörningar.

• Överkänslighet mot tricykliska antidepressiva.

• Tidigare benmärgssuppression.

• Samtidig användning av monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare), (se avsnitt 4.5).

Behandling med karbamazepin skall ske under medicinsk övervakning. Patienter med allvarlig kardiovaskulär sjukdom, lever- eller njursjukdom ska behandlas med försiktighet. Patienter som tidigare har haft hematologiska biverkningar på grund av andra läkemedel och patienter som tidigare har använt karbamazepin men där behandlingen avslutats, skall behandlas med försiktighet.

Hematologiska effekter:Blodstatus inklusive trombocyter, retikulocyter och serumjärnnivåer skall kontrolleras innan behandlingen initieras och i regelbundna intervall under behandlingen. Om en patient i samband med behandling uppvisar låga eller minskade nivåer av vita blodkroppar eller blodplättar bör patienten övervakas noga. Läkemedlet bör avbrytas vid tecken på betydande benmärgsdepression, överkänslighet, hudreaktioner eller nedsatt leverfunktion. Patienten bör uppmanas att kontakta läkare om symtom på blod-, lever- eller hudförändringar såsom feber, halsont, utslag, sår i munnen, blåmärken, petekier eller blödning under huden uppträder.

Lever-och njurfunktion: Njur-och leverfunktion samt hematologiska parametrar bör övervakas vid initiering och under behandlingen, särskilt hos äldre och hos patienter som har haft leversjukdom.
Karbamazepinbehandling måste avbrytas omedelbart vid tecken på leverdysfunktion eller om en aktiv leversjukdom diagnostiseras.

Urinprov för komplett kontroll av njurfunktionen rekommenderas före behandling initieras och med jämna mellanrum under behandlingen.

Anfall: Patienter med blandade epilepsiformer som inkluderar generaliserade absenser eller atypiska absensanfall kan löpa risk för en ökning av generaliserade anfall när de ges karbamazepin. Behandlingen ska sättas ut om anfallen förvärras.

Utsättande: Snabb utsättning av karbamazepinbehandling kan medföra ökad risk för utsättningsanfall, därför rekommenderas det att karbamazepin sätts ut gradvis under en 6-månaders period.. Om karbamazepin måste seponeras plötsligt för att bytas ut mot annan antiepileptika, krävs tilläggsbehandling med ett lämpligt läkemedel (t ex diazepam intravenöst eller rektalt eller alternativt fenytoin intravenöst). Det kan finnas korsöverkänslighet mellan karbamazepin och fenytoin.

Montorering av plasmanivåerna av karbamazepin krävs i följande fall:
betydande ökning av mängden anfall, montorering av compliance, under graviditet, vid behandling av barn eller ungdomar och om en metabolisk störning eller toxicitet på grund av interaktion misstänks.

Självmordsbeteende: Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för karbamazepin.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Allvarliga hudreaktioner:

Allvarliga och ibland fatala hudreaktioner inklusive toxisk epidermal nekrolys (TEN) och Stevens-Johnson syndrom (SJS) har rapporterats vid behandling med karbamazepin. I länder med främst en kaukasisk population uppskattas dessa reaktioner att inträffa hos 1-6 av 10 000 nya användare men i vissa asiatiska länder uppskattas förekomsten att vara ungefär 10 gånger högre. Patienter ska informeras om tecken och symtom på hudreaktioner och övervakas noga med avseende på dessa hudreaktioner. Det är störst risk att SJS och TEN utvecklas under behandlingens första veckor. Om symtom eller tecken på SJS eller TEN (t ex progressiva hudutslag, ofta med blåsor eller skadade slemhinnor) uppstår, ska behandlingen med Hermolepsin Retard avbrytas. Tidig diagnos och omedelbart utsättande av läkemedlet som misstänks orsaka symtomen ger bäst resultat för att förhindra progress av SJS och TEN. Ett tidigt utsättande innebär som regel bättre prognos. Om en patient har utvecklat SJS eller TEN vid användning av karbamazepin får patienten aldrig behandlas med karbamazepin igen.

Farmakogenomik: Det finns allt fler belägg för betydelsen av olika HLA alleler i predisponerade patienter för immunmedierade biverkningar (se avsnitt 4.2).

Allel HLA-B*1502 i hankinsesisk, thailändsk och andra asiatiska populationer

HLA-B*1502 hos individer av hankinesiskt eller thailändskt ursprung har visat att ha ett starkt samband med risken av att utveckla den svåra hudreaktionen Stevens-Johnson syndrom (SJS) vid behandling med karbamazepin. Prevalensen för bärare av HLA-B*1502 är ungefär 10% i den hankinsesiska och thailändska populationen. Om möjligt bör dessa individer screenas för denna allel innan man börjar behandlingen med karbamazepin (se avsnitt 4.2). Om individen visar positivt testresultat, bör inte behandlingen med karbamazepin påbörjas om det finns något annat terapeutiskt alternativ. Patienter som testas negativt för HLA-B*1502 har låg risk att drabbas av SJS, men reaktionen kan fortfarande mycket sällsynt förekomma.

Det finns vissa uppgifter som tyder på en ökad risk för allvarliga karbamazepin-associerade

TEN/SJS i andra asiatiska populationer. På grund av prevalensen av denna allel i andra asiatiska populationer (t.ex. över 15 % i Filippinerna och Malaysia) kan genetisk testning på riskgrupper för förekomst av HLA-B*1502 övervägas. Prevalensen av allelen HLA-B*1502 är försumbar i t ex populationer av europeisk härkomst, afrikaner, latinamerikaner, japaner och koreaner (mindre än 1%).

Allel HLA-A*3101– Europeisk härkomst och japansk population

Det finns vissa uppgifter som tyder på att HLA-A*3101 är associerad med en ökad risk för karbamazepin-inducerade hudbiverkningar hos individer med europeisk härkomst och japaner. Dessa biverkningar inkluderar SJS, TEN, läkemedelsutslag med eosinofili (DRESS), samt de mindre allvarliga biverkningarna akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP) och makulopapulösa utslag (se avsnitt 4.8). Frekvensen av allelen HLA-A*3101 varierar brett mellan etniska populationer. Allel HLA-A*3101 har en prevalens på 2 till 5 % i europeiska populationer och omkring 10% i den japanska populationen.

Förekomsten av allel HLA-A*3101 kan öka risken för karbamazepin-inducerade hudreaktioner (vanligtvis mindre allvarliga) från 5,0% i den genomsnittliga populationen till 26,0% bland individer med europeisk härkomst. Dess frånvaro kan däremot minska risken från 5,0% till 3,8%. Det finns otillräckliga data som stöder en rekommendation för screening av HLA-A*3101 innan behandling med karbamazepin påbörjas.

Om patienter av europeiskt eller japanskt ursprung visar sig bära på allel HLA-A*3101 kan användningen av karbamazepin övervägas om nyttan bedöms överväga riskerna.

Andra hudreaktioner: Milda hudreaktioner som till exempel isolerad makula eller papulösa utslag kan förekomma. Eftersom det är svårt att skilja dessa mildare tillfälliga hudreaktioner från tidiga tecken på allvarliga hudreaktioner, måste patienten övervakas noggrant. Om reaktionen är allvarlig, bör omedelbar utsättning av karbamazepinbehandling övervägas. HLAB *1502-allelen förutsäger inte risken för mildare kutana reaktioner, sådana som inträffar vid överkänslighetsyndrom för antikonvulsiva läkemedel eller vid icke-allvarliga (papulära) utslag i samband med karbamazepinbehandling.

Överkänslighet: Ett antiepileptiskt överkänslighetssyndrom med enbart multi-organ karaktär eller med systemiska reaktioner har förknippats med karbamazepin (se avsnitt 4.8). Om tecken eller symtom på allvarlig överkänslighet skall behandlingen omedelbart avbrytas.

Korsöverkänslighet kan förekomma mellan karbamazepin och andra aromatiska antiepileptika (fenytoin, lamotrigin, oxkarbazepin och fenobarbital). Försiktighet rekommenderas om patienten har haft en hudreaktion under behandling med något av dessa läkemedel. Vid tecken eller symtom på överkänslighet, bör behandlingen avbrytas omedelbart.

Andra reaktioner: Långtidsbehandling (> 6 månader) med läkemedel som inducerar mikrosomala enzymer i levern kan leda till en aktiv brist på vitamin D och till utvecklingen av osteomalaci. Denna risk gäller särskilt för patienter i institutionsvård och andra situationer där patienter är inte tillräckligt exponerad för solljus.

Karbamazepin kan aktivera latent psykos och orsaka förvirring och oro hos äldre.

Karbamazepin ska ges med försiktighet till äldre patienter och patienter med tidigare sjukdomstillstånd i benmärgen.

Karbamazepin har svagt antikolinerg effekt. Därför bör patienter med glaukom noga övervakas under behandling.

Eftersom Hermolepsin Retard kan medföra muntorrhet, bör noggrann munhygien iakttagas (tandborstning med fluortandkräm 2 gånger dagligen).

Interaktioner

Samtidig administrering av CYP3A4-hämmare eller hämmare av epoxidhydrolas med karbamazepin kan inducera biverkningar (respektive öka karbamazepin eller karbamazepin-10,11-epoxid plasmakoncentrationer). Doseringen av karbamazepin ska därför anpassas och/eller plasmakoncentrationerna ska följas upp.

Samtidig administrering av CYP3A4-inducerare med karbamazepin kan minska plasmakoncentrationen av karbamazepin och dess terapeutiska effekt, medan utsättning av en CYP3A4-inducerare kan öka plasmakoncentrationen av karbamazepin. Doseringen av karbamazepin kan därför behöva anpassas.

Karbamazepin är en potent inducerare av CYP3A4 och andra fas I och fas II enzymsystem i levern varför plasmakoncentrationen kan minskas för samadministrerade läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4 genom induktion av metabolismen. Se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner.

Kvinnliga patienter i fertil ålder ska informeras om att samtidig användning av karbamazepin med hormonella preventivmedel kan medföra att preventivmedel av denna typ blir ineffektiva (se avsnitt 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner samt 4.6 Fertilitet, graviditet och amning). Alternativa icke-hormonella preventivmetoder rekommenderas vid behandling med karbamazepin.

Antiepileptika kan bidra till folsyrabrist. Tillägg av folsyra om minst 400 µg /dag rekommenderas till kvinnor i fertil ålder som behandlas med karbamazepin.

Karbamazepin tycks öka elimineringen av sköldkörtelhormon och därmed öka behovet av hormon hos patienter med hypotyreos. Följaktligen bör monitorering av sköldkörtelhormon utföras innan karbamazepinbehandling initieras samt under och efter behandling av patienter med sköldkörtelhormonbehandling. Det kan finnas ett behov av justering av dosen av sköldkörtelhormon.

Samtidig användning av karbamazepin med selektiva serotoninåterupptagshämmare (t.ex. fluoxetin, paroxetin) kan leda till utveckling av toxiskt serotonergt syndrom.

Hermolepsin Retard depottabletter innehåller laktos. Patienter med något av följande ärftliga tillstånd bör därför inte ta Hermolepsin Retard: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Karbamazepin interagerar med många läkemedel, och försiktighet bör alltid iakttas när karbamazepin kombineras med andra läkemedel.

Farmakodynamiska interaktioner

Användning av Hermolepsin Retard rekommenderas inte i kombination med monoaminooxidas-hämmare (MAO-hämmare). Innan Hermolepsin Retard ges bör minst 14 dagar efter utsättning av MAO-hämmare förflyta, eller längre om den kliniska situationen tillåter (se avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet).

Samtidig användning av karbamazepin och isoniazid har rapporterats öka den isoniazidinducerade levertoxiciteten.

Samtidig användning av karbamazepin och levetiracetam har rapporterats öka den karbamazepin-inducerade levertoxiciteten.

Kombinerad användning av karbamazepin, litium samt metoklopramid samt karbamazepin och neuroleptika (haloperidol, tioridazin) kan resultera i ökade neurologiska biverkningar (med den senare kombinationen även i närvaro av terapeutiska plasmanivåer).

Samtidig medicinering med karbamazepin och vissa diuretika (hydroklorotiazid, furosemid) kan leda till symtomatisk hyponatremi.

Karbamazepin kan motverka effekten av icke-depolariserande muskelavslappnande medel
(t ex pankuron), vars dosering kan behöva ökas. Patienter ska följas upp noggrant angående en snabbare återhämtning än väntat från nervblockaden.

I likhet med andra psykoaktiva läkemedel kan karbamazepin ge nedsatt alkoholtolerans.

Samtidig användning av karbamazepin och levetiracetam har rapporterats öka den karbamazepininducerade toxiciteten.

Farmakokinetiska interaktioner

Karbamazepin metaboliseras av CYP3A4 till den aktiva metaboliten karbamazepin-10,11-epoxid, vilken sedan metaboliseras vidare av enzymet epoxidhydrolas. Läkemedel som hämmar dessa enzym kan orsaka förhöjda nivåer av karbamazepin respektive aktiv metabolit. Läkemedel som inducerar dessa enzym kan på motsvarande sätt ge minskade nivåer av karbamazepin eller metabolit. På samma sätt kan utsättning av läkemedel som inducerar dessa enzym resultera i minskad nedbrytning av karbamazepin och därmed ökad plasmanivå. Flera läkemedel kan på dessa sätt interagera med karbamazepin. Därför rekommenderas att serumnivåerna av karbamazepin kontrolleras efter in- och utsättande av annat läkemedel. Om mekanismen för interaktionen är enzyminduktion bör serumnivåerna av karbamazepin följas under 2 veckor efter in- eller utsättning.

Karbamazepin inducerar läkemedelsmetaboliserande enzym av typen CYP3A, CYP2C och transportproteinet p-glykoprotein (Pgp). Därför kan samtidig behandling med karbamazepin öka nedbrytningen av det stora antal läkemedel vars metabolism katalyseras av CYP3A- och CYP2C-enzym. Plasmanivåerna av sådana läkemedel kan därmed reduceras med minskad eller utebliven effekt som följd. En induktion av Pgp kan leda till sänkta plasmanivåer och minskad distribution av läkemedel som transporteras av detta protein. Den inducerande effekten av karbamazepin når sitt maximum efter ca 2 veckors behandling med karbamazepin och kan kvarstå i åtminstone 2 veckor efter avslutad behandling.

Epoxidhydrolas har identifierats som det enzym som bildar 10,11-transdiolderivatet av karbamazepin-10,11-epoxid. Samtidig administrering av hämmare av humant mikrosomalt epoxidhydrolas kan resultera i ökade karbamazepin-10,11-epoxid plasma koncentrationer.

Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av karbamazepin

Eftersom förhöjda plasmakoncentrationer av karbamazepin kan resultera i biverkningar (t ex yrsel, sömnighet, ataxi, diplopi) ska doseringen av karbamazepin anpassas och/eller plasmakoncentrationerna följas upp när läkemedel som kan öka plasmakoncentrationerna av karbamazepin sätts in. Exempel på sådana läkemedel är:

Analgetika, anti-inflammatoriska medel: dextropropoxifen, ibuprofen.

Androgener: danazol.

Antibiotika: makrolider (t ex erytromycin, troleandomycin, josamycin, klaritromycin, ciprofloxacin).

Antidepressiva: desipramin, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon, paroxetin, trazodon, viloxazin.

Antiepileptika: stiripentol, vigabatrin.

Antimykotika: azoler (itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). Alternativa antikonvulsiva kan rekommenderas till patienter som behandlas med vorikonazol eller itrakonazol.

Antihistaminer: loratadin (begränsade data).

Gastrointestinala medel: möjligen cimetidin, omeprazol.

Kardiovaskulära medel: diltiazem, verapamil.

Karbanhydrashämmare: acetazolamid.

Neuroleptika: olanzapin.

Spasmolytika: oxybutynin och dantrolen.

Trombocytaggregationshämmande medel: tiklopidin.

Virushämmande medel: proteashämmare för behandling av HIV (t ex ritonavir).

Andra interaktioner: grapefruktjuice, nikotinamid (hos vuxna endast i höga doser).

Danazol: Danazol kan hämma metabolismen av karbamazepin med förhöjda plasmahalter och intoxikationsrisk som följd såvida inte karbamazepindosen sänks. Om kombinationen måste användas ska plasmakoncentrationen av karbamazepin följas.

Dextropropoxifen: Dextropropoxifen kan hämma metabolismen av karbamazepin, vars halter i plasma bör följas vid kombinationsterapi. Allvarliga toxiska effekter av karbamazepin har beskrivits vid kombinationsbehandling med dextropropoxifen. Kombinationen bör undvikas.

Erytromycin: Erytromycinbehandling resulterar i att karbamazepinclearance minskar med cirka 20% med ökade plasmahalter som följd. Symtom på karbamazepintoxicitet har rapporterats där insättning av erytromycin resulterat i att plasmakoncentrationen av karbamazepin stigit till toxiska nivåer.

Nefazodon: Ett fall har beskrivits där behandling med nefazodon utlöst toxiska effekter av karbamazepin. Det skulle kunna röra sig om hämmad metabolism av karbamazepin som delvis metaboliseras av CYP3A4. Vid samtidig behandling med de två medlen bör plasmakoncentrationen av karbamazepin följas.

Läkemedel som kan öka plasmakoncentrationen av den aktiva metaboliten karbamazepin-10, 11-epoxid

Eftersom förhöjda plasmakoncentrationer av karbamazepin-10,11-epoxid kan leda till biverkningar (t.ex. yrsel, sömnighet, ataxi, dubbelseende), ska doseringen av karbamazepin anpassas och/eller plasmakoncentrationerna följas upp, när läkemedlel som kan öka plasmakoncentrationerna av karbamazepin sätts in. Exempel på sådana läkemedel är:

Loxapin, quetiapin, primidon, progabid, valproinsyra, valnoktamid och valpromid.

Läkemedel som kan minska plasmakoncentrationen av karbamazepin
Vid ut- och insättning av nedanstående läkemedel kan en anpassning av karbamazepindosen vara nödvändig. Monitorering av serumkoncentrationen rekommenderas under de första veckorna efter in- och utsättning.

Antiepileptika: felbamat, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin (för att undvika fenytoinförgiftning eller subterapevtiska koncentrationer av karbamazepin rekommenderas monitorering av plasmakoncentrationen för både fenytoin och karbamazepin) och fosfenytoin, primidon samt möjligen klonazepam.

Bronkdilaterande medel eller medel mot astma: teofyllin, aminofyllin.

Tuberkulosmedel: rifampicin.

Andra interaktioner: johannesört (Hypericum perforatum), efavirenz, nevirapin, pioglitazon, troglitazon.

Johannesört: Serumnivåerna av karbamazepin kan minska vid samtidig användning av naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum). Detta beror på att johannesört inducerar läkemedelsmetaboliserande enzym. Naturläkemedel som innehåller johannesört bör därför inte kombineras med karbamazepin. Den inducerande effekten kan kvarstå i åtminstone 2 veckor efter avslutad behandling med johannesört. Om en patient redan tar johannesört, ska karbamazepinnivåerna kontrolleras, innan behandling med johannesört avslutas samt vid byte av produkt innehållande johannesört. Karbamazepinnivåerna kan öka efter avslutad behandling med johannesört. Karbamazepindosen kan därför behöva justeras.

Effekter av karbamazepin på andra läkemedels farmakokinetik

Karbamazepin kan genom sin inducerande effekt på metaboliserande enzym och transportproteinet P-gp ge kraftigt reducerade plasmakoncentrationer av ett stort antal läkemedel. Monitorering av effekt eller plasmakoncentrationer av samadministrerade läkemedel rekommenderas de första veckorna efter insättning av karbamazepin liksom vid utsättande av karbamazepin.

Kombination med midazolam bör undvikas.

Risken för leverskada kan vara förhöjd vid samtidig administrering av karbamazepin och paracetamol i hög dos.

En dosjustering kan krävas för ett flertal läkemedel, t ex:

Analgetika, anti-inflammatoriska medel: buprenorfin, metadon, paracetamol (långtidsadministrering av karbamazepin och paracetamol kan vara associerat med levertoxicitet), fenazon (antipyrin), tramadol.

Antibiotika: doxycyklin, rifabutin.

Antidepressiva: bupropion, citalopram, mianserin, nefazodon, sertralin, trazodon, tricykliskt antidepressiva (t ex imipramin, amitriptylin, nortriptylin, klomipramin) (Se också Farmakodynamiska interaktioner).

Anthelmintika: prazikvantel, albendazol.

Antiemetika: ondansetron, aprepitant.

Antiepileptika: klobazam, klonazepam, etosuximid, felbamat, lamotrigin, oxkarbazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproinsyra, zonisamid, fenytoin (för att undvika fenytoinförgiftning eller subterapevtiska koncentrationer av karbamazepin rekommenderas monitorering av plasmakoncentrationen för både fenytoin och karbamazepin).

Antikoagulantia: orala antikoagulantia (t ex warfarin, dikumarol och acenokumarol).

Antikonceptionella medel: hormonell antikonception (alternativa antikonceptionella metoder bör övervägas).

Antimykotika: itrakonazol, vorikonazol. Alternativa antikonvulsiva kan rekommenderas till patienter som behandlas med vorikonazol eller itrakonazol.

Antineoplastika: imatinib, cyklofosfamid, lapatinib, temsirolimus.

Anxiolytika: alprazolam, midazolam.

Bronkdilaterande medel eller medel mot astma: teofyllin.

Immunsuppressiva medel: ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus.

Kardiovaskulära medel: felodipin, nimodipin, digoxin, simvastatin, atorvastatin, lovastatin, ivabradin.

Kortikosteroider (t ex prednisolon, dexametason).

Läkemedel vid erektil dysfunktion: tadalafil.

Neuroleptika: klozapin, haloperidol, bromperidol, olanzapin, quetiapin, risperidon, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon.

Thyroideahormoner: levotyroxin.

Virushämmande medel: proteashämmare för behandling av HIV (t ex indinavir, ritonavir och saquinavir).

Amitriptylin: Vid samtidig behandling med karbamazepin induceras metabolismen av amitriptylin med sänkta halter av såväl amitriptylin som nortriptylin till följd. Vid kombinationsbehandling rekommenderas därför koncentrationsbestämning av amitriptylin-nortriptylin.

Doxycyklin: Långtidsbehandling med karbamazepin förkortar doxycyklins halveringstid i plasma, vilket kan medföra att terapeutisk koncentration av doxycyklin inte upprätthålls under 24 timmar. Doxycyklin bör därför ges 2 gånger per dag i dessa fall.

Fenytoin: Karbamazepin och fenytoin kan inducera varandras metabolism.

Imipramin: Karbamazepin inducerar metabolismen av imipramin vilket resulterar i sjunkande plasmakoncentrationer av såväl imipramin som dess aktiva metabolit desmetylimipramin. Omvänt kan vid utsättning av karbamazepinhalterna av imipramin och dess metabolit öka. Vid kombinationsbehandling bör plasmakoncentrationen av båda medlen kontrolleras.

Ivabradin: Karbamazepin har medfört en ca 80%-ig minskning av ivabradinexponering med risk för utebliven effekt av ivabradin som följd. Mekanismen är sannolikt induktion av CYP3A

Lamotrigin: Efter insättning av lamotrigin till vuxna patienter som redan behandlades med karbamazepin i höga doser (1,2-2,8 g/dag) steg koncentrationen av epoxidmetaboliten med cirka 45%. Denna kinetiska interaktion har ej bekräftats i andra studier där dock den använda dosen av karbamazepin ej angivits. Lamotrigin har ingen effekt på kinetiken av en engångsdos av karbamazepinepoxid. Vid kombinationsbehandling tycks risker för biverkningar såsom yrsel och dubbelseende öka, men detta kan vara resultatet av additiva farmakodynamiska effekter. I ett stort patientmaterial omfattande 302 patienter var plasmakoncentrationen av lamotrigin signifikant lägre (50-70%) hos dem som behandlades med karbamazepin jämfört med kontroller.

Metadon: Vid underhållsbehandling med metadon kan samtidig behandling med karbamazepin inducera metabolismen av metadon, vilket leder till sänkta plasmahalter av metadon och eventuellt abstinenssymtom. Vid samtidig behandling med de två medlen rekommenderas koncentrationsbestämning av metadon i plasma före eventuell dosökning.

Midazolam: Patienter med epilepsi behandlade med karbamazepin fick en drygt 90%-ig sänkning av en oral engångsdos av midazolam jämfört med en kontrollgrupp. Mekanismen är sannolikt induktion av CYP3A. Samtidigt sågs kraftigt reducerade effekter av midazolam. Denna kombination bör undvikas.

Nimodipin: Hos patienter behandlade med antiepileptika är ytan under plasmakoncentrations-kurvan efter 60 mg nimodipin oralt sänkt upp till 7-faldigt, sannolikt p.g.a. inducerad metabolism. Dosökning kan vara nödvändig för klinisk effekt.

Nortriptylin: Vid samtidig behandling med karbamazepin induceras metabolismen av nortriptylin med sänkta plasmakoncentrationer som följd. Vid kombinationsterapi rekommenderas därför koncentrationsbestämning av nortriptylin.

Ondansetron: Hos patienter behandlade med karbamazepin är oralt clearance av ondansetron ökat 4-5 gånger, vilket innebär starkt ökat dosbehov.

Risperidon: Karbamazepin inducerar metabolismen av risperidon med sänkta plasmahalter av såväl moderföreningen som dess aktiva metabolit, 9-hydroxyrisperidon.

Simvastatin: Karbamazepin har medfört en ca 75%-ig minskning av simvastatin- eller simvastatinsyraexponering med risk för utebliven effekt av simvastatin som följd. Kombinationen bör därför antingen undvikas eller simvastatindosen justeras. Mekanismen är sannolikt induktion av CYP3A

Topiramat: Vid samtidig behandling med karbamazepin minskar plasmakoncentrationen av topiramat, sannolikt p.g.a. inducerad metabolism. Denna metaboliska interaktion torde motverkas av att den antiepileptiska effekten av medlen är additiv, men dosjustering av topiramat kan bli aktuell.

Valproinsyra: Karbamazepin ökar metabolismen av valproat genom enzyminduktion. När karbamazepin utsätts efter kombinationsbehandling med valproat kan plasmakoncentrationen av valproat stiga eftersom induktionen av dess metabolism upphör. Valproinsyra å sin sida hämmar enzymet epoxidhydrolas, som metaboliserar karbamazepins aktiva metabolit karbamazepinepoxid. Detta leder till ökade halter av epoxiden i plasma.

Interferens med serologiska tester

Karbamazepin kan leda till falskt positiva perfenazinkoncentrationer vid HPLC-analys på grund av interferens.

Karbamazepin och 10,11-epoxid-metaboliten kan leda till falskt positiva koncentrationer av tricykliska antidepressiva vid fluorescenspolariserande immunoassay.

Fertilitet

Det finns enstaka rapporter om försämrad manlig fertilitet och/eller störning av spermato­genesen.

Graviditet

Risk förknippad med epilepsi och antiepileptiska läkemedel i allmänhet.

För alla antiepileptika har det visats att förekomsten av missbildningar hos avkomman från kvinnor behandlade för epilepsi är två till tre gånger högre än de cirka 3% som förekommer i den allmänna populationen. I den behandlade populationen har en ökning av missbildningar noterats med polyterapi, men huruvida behandlingen och/eller sjukdomen är ansvariga har inte kunnat utvärderas. Risken för missbildningar efter exponering för karbamazepin som polyterapi kan variera beroende på vilka specifika läkemedel som använts och kan vara högre vid polyterapikombinationer som inkluderar valproat.

Dessutom får inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas eftersom försämring av sjukdomen är skadlig för både moder och foster.

Risk förknippad med karbamazepin

Utvecklingsmässiga störningar och missbildningar, inklusive spina bifida och även andra medfödda missbildningar, t ex kraniofaciala defekter, kardiovaskulära missbildningar, hypospadi samt avvikelser i olika system i kroppen har rapporterats i samband med Hermolepsin Retard. I några fall har kramper och/eller andningsdepression rapporterats hos nyfödda vars mödrar behandlats med karbamazepin, i vissa fall tillsammans med andra antiepileptika. Det har även rapporterats några fall med kräkning, diarré och/eller minskat intag av modersmjölk hos nyfödda. Dessa symtom kan tyda på en utsättningsreaktion hos barnet.

Med beaktande av ovanstående data:

• Patienter bör upplysas om den ökade risken för missbildningar och även erbjudas fosterdiagnostik.

• Under graviditet ska inte effektiv antiepileptisk behandling avbrytas, eftersom en försämring av sjukdomstillståndet är skadligt både för modern och fostret.

Övervakning och förebyggande åtgärder

Folsyratillägg rekommenderas under första trimestern. K-vitamin bör ges under sista graviditetsmånaden och till det nyfödda barnet.

Kvinnor i fertil ålder och preventivmedel

På grund av enzyminduktion kan Hermolepsin Retard resultera i att den terapeutiska effekten sviktar för hormonella preventivmedel som innehåller östrogen och/eller progesteron. Kvinnor i fertil ålder ska rådas att använda alternativa icke-hormonella preventivmetoder under behandling med Hermolepsin Retard.

Amning

Karbamazepin passerar över i modersmjölk. Fördelarna med amning ska vägas mot risken för biverkningar hos barnet. Några fall med kräkning, diarré och/eller minskat intag av modersmjölk eller kolestatisk hepatit har rapporterats hos ammade barn vars mödrar behandlas med Hermolepsin Retard. Om man väljer att amma under pågående Hermolepsin Retard behandling bör barnet observeras för möjliga biverkningar såsom somnolens, gastrointestinala besvär, hudutslag och gulsot.

Hermolepsin Retard har påtaglig effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patientens förmåga att reagera kan försämras av det medicinska tillståndet som leder till kramper samt biverkningar inklusive yrsel, sömnighet, ataxi, diplopi, nedsatt ackommodation och dimsyn som rapporterats, särskilt i början av behandlingen eller i samband med dosjusteringar. Patienten ska därför iaktta försiktighet vid bilkörning eller användning av maskiner.

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Trötthet, yrsel, ataxi, illamående och kräkningar förekommer ofta i början av behandlingen, särskilt hos äldre patienter eller vid en hög initialdos. Dessa biverkningar avklingar vanligen spontant efter några dagar eller efter dosreduktion.

Sammanfattning i tabellform av biverkningar i kliniska studier och från spontanrapporter

Biverkningar från kliniska prövningar (tabell 1) är förtecknade efter MedDRA-databasen om klassificering av organsystem. Inom varje organsystem rangordnas biverkningarna efter frekvens med de vanligast förekommande biverkningarna först. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Dessutom bygger frekvenskategorin för respektive biverkning på följande konvention (CIOMS III): mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Tabell 1:

Organsystem	Frekvens	Biverkningar
Blodet och lymfsystemet	Vanlig:	Leukopeni, trombocytopeni, eosinofili
	Mindre vanlig	Leukocytos
	Sällsynt	Agranulocytos, aplastisk anemi, pancytopeni, megaloblastisk anemi, retikulocytos
	Mycket sällsynta	Röd blodkroppsaplasi
	Ingen känd frekvens	Anemi
Immunsystemet	Sällsynta:	Fördröjd överkänslighetsreaktion som innefattar flera organ med hudrodnad, vaskulit, lymfadenopati, störningar vilka efterliknar lymfom, artralgi, leukopeni, eosinofili, hepato-splenomegali, onormala levervärden och destruktion av intrahepatiska gallvägar. Dessa kan inträffa i olika kombinationer, också andra organ kan påverkas t ex njurar, bukspottkörtel, myokardiet samt kolon. SLE-liknande syndrom
	Ingen känd frekvens:	Hypogammaglobulinemi
Endokrina systemet	Sällsynta:	Gynekomasti, galaktorré
Metabolism och nutrition	Vanliga:	Hyponatremi (vätskeretention), nedsatt aptit
	Sällsynta:	Folatbrist, vattenintoxikation (SIADH), akut porfyri (akut intermittent porfyri)
	Ingen känd frekvens:	Akut porfyri (porfyria variegata), icke-akut porfyri (porfyria cutanea tarda)
Psykiska störningar	Sällsynta:	Hallucinationer, depression, aggressivitet, agitation, rastlöshet, konfusion och aktivering av psykotiska symtom, oro
Centrala och perifera nervsystemet	Mycket vanliga:	Ataxi, yrsel
	Vanliga:	Diplopi
	Mindre vanliga:	Huvudvärk, ofrivilliga rörelser (tremor, dystonier, tics), nystagmus, dyskinesi
	Sällsynta:	Ögonmotilitetsstörning, dysartri, perifera neuropatier, parestesier, muskelsvaghet, aseptisk meningit med myoklonus och perifer eosinofili
	Mycket sällsynta:	Malignt neuroleptikasyndrom
Ögon	Vanliga:	Ackommodationsstörningar
	Sällsynta:	Linsgrumling, konjunktivit
Öron och balansorgan	Sällsynta:	Tinnitus, hyperakusi
	Mycket sällsynta:	Hypoakusi, förändrad tonuppfattning
Hjärtat	Sällsynta:	Hjärtpåverkan (AV-block, bradykardi), hjärtsvikt, förvärrad koronarischemi
Blodkärl	Sällsynta:	Hypertension eller hypotension, tromboemboliska komplikationer (t ex lungemboli), tromboflebit
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	Sällsynta:	Pulmonella överkänslighetsreaktioner
Magtarmkanalen	Mycket vanliga:	Kräkningar, illamående
	Vanliga:	Muntorrhet
	Mindre vanliga:	Diarré. obstipation
	Sällsynta:	Buksmärtor, dysgeusi, glossit, stomatit
	Mycket sällsynta:	Pankreatit
Lever och gallvägar	Sällsynta:	Hepatit, destruktion av intrahepatiska gallvägar
	Mycket sällsynta:	Leversvikt
Hud och subkutan vävnad	Vanliga:	Urtikaria, hudutslag
	Sällsynta:	Exfoliativ dermatit, fotosensibilitet, erythema multiforme, erythema nodosum, förändrad pigmenteringsstörning, purpura, klåda, acne, svettningar, alopeci, hirsutism
	Mycket sällsynta:	Angioödem, allvarliga hudreaktioner (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), Stevens-Johnsons syndrom*, toxisk epidermal nekrolys (TEN) (se avsnitt 4.4)
Muskuloskeletala systemet och bindväv	Sällsynta:	Osteomalaci efter långvarig behandling beroende på ökad nedbrytning av vitamin D genom enzyminduktion, ledvärk, muskelvärk, muskelkramper
	Ingen känd frekvens:	Osteoporos efter långvarig behandling beroende på ökad nedbrytning av vitamin D genom enzyminduktion
Njurar och urinvägar	Sällsynta:	Tubulointerstitiell nefrit, proteinuri, kreatininstegring, njurinsufficiens, hematuri, oliguri, pollakisuri, urinretention
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	Sällsynta:	Sexuell funktionsnedsättning
	Ingen känd frekvens:	Störning av spermatogenesen (med minskat antal spermier och/eller minskad spermierörlighet)
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	Mycket vanliga:	Trötthet
	Sällsynta:	Feber
	Mycket sällsynta:	Anafylaktisk reaktion
Undersökningar	Mycket vanliga:	Förhöjt gamma-GT
	Vanliga:	Höjning av alkaliska fosfataser i blodet, förhöjda transaminaser
	Sällsynta:	Laborationsmässig bild som vid hypotyreos
	Mycket sällsynta:	Förhöjda nivåer av kolesterol i blodet, förhöjda nivåer av HDL-kolesterol samt förhöjda nivåer av triglycerider i blodet, ökning av prolaktin i blodet
	Ingen känd frekvens:	Ökat intraokulärt tryck

* Även rapporterat som sällsynt i vissa asiatiska länder. Se även avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet.

Det har kommit rapporter om sänkning av benmineraldensitet, osteopeni, osteoporos och frakturer hos patienter som står på långtidsbehandling med Hermolepsin Retard. Mekanismen, genom vilken Hermolepsin Retard påverkar benmetabolismen, har inte identifierats.

Det finns ökad bevisning angående associationen av genetiska markörer och förekomsten av hudbiverkningar såsom SJS, TEN, DRESS, AGEP och makulopapulösa utslag. Hos japanska och europeiska patienter har dessa biverkningar rapporterats som associerade med användningen av karbamazepin och närvaron av allelen HLA-A*3101. En annan markör, HLA-B*1502 har påvisats vara starkt relaterat till SJS och TEN bland individer med hankinesiskt, thailändskt och vissa andra asiatiska ursprung (se avsnitt 4.2 och 4.4 för ytterligare information).

Ytterligare biverkningar från spontana rapporter och fall beskrivna i litteraturen (ingen känd frekvens)

Följande biverkningar har inkommit efter lansering av Hermolepsin Retard via spontana fallrapporter och litteraturfall. Eftersom dessa biverkningar har rapporteras frivilligt från en population av okänd storlek är det inte möjligt att beräkna frekvensen på ett tillförlitligt sätt varför den klassificeras som ingen känd frekvens. Biverkningarna anges utifrån organsystemklass och frekvenskategori enligt MedDRA. Inom varje organsystemklass presenteras biverkningarna i fallande allvarlighetsgrad.

Infektioner och infestationer

Reaktivering av infektion med humant herpesvirus 6

Blodet och lymfsystemet

Benmärgssvikt

Centrala och perifera nervsystemet

Sedering, minnesförsämring

Magtarmkanalen

Kolit

Immunsystemet

Läkemedelsrelaterade utslag med eosinofili och systemiska symptom (DRESS)

Hud och subkutan vävnad

Akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP), likenoid keratos, onykomades (förlust av naglar)

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Fraktur

Undersökningar

Sänkt bentäthet

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts.Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande.Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se

Toxicitet: 10 g till vuxen (i regel 20-30 g), cirka 4 g till 12-åring samt 1,6 g till 3-åring gav letal intoxikation. Barn 1-3 år: 200-400 mg lindrig, 500-600 mg måttlig och ≥1400 mg allvarlig till mycket allvarlig intoxikation. 2-2,4 g till 14-åring gav måttlig intoxikation. Vuxna: 1,2-2,8 g lindrig, 3-10 g måttlig till allvarlig och ≥10 g allvarlig eller mycket allvarlig intoxikation. Toxisk koncentration >45 μmol/l, allvarlig förgiftning >100 μmol/l, mycket allvarlig förgiftning >170 μmol/l.

Symtom: Tvåfasigt förlopp eller symtomutveckling efter latens förekommer.

Symtom från det centrala nervsystemet: Depression av det centrala nervsystemet, desorientering, slöhet, agitation, dyskinesi, hyperreflexi och senare hyporeflexi, kramper, psykomotoriska störningar, myoklonus, hypotermi, ataxi, tremor, dysmetri, dysartri, dystoni, nystagmus, mydriasis, dimsyn, oro, excitation, varierande medvetandegrad, koma, kramper, kranialnervspareser.

Respiratoriska symptom: Andningsdepression, lungödem.

Kardiovaskulära symtom: takykardi, blodtrycksfall (eller blodtrycksstegring), hjärtsvikt, arytmier, sinustakykardi, AV-block, förlängd QT-tid, ledningsstörningar med ett ökat QRS komplex, synkope i samband med hjärtstillestånd.
Gastrointestinala symtom: Illamående, kräkningar. Tarmatoni. försenad magsäckstömning, minskad tarmrörlighet.

Lever- och njurpåverkan: urinretention, oliguri eller anuri, vätskeretention, vattenförgiftning på grund av ADH-liknande effekt av karbamazepin, ev. pankreatit.

Muskuloskeletala systemet: Rhabdomyolys.

Blodet: Hemolys.

Förändringar i laboratorievärden: Hyponatremi, hypokalemi, hyperammonemi.

Möjligen metabolisk acidos, eventuellt hyperglykemi och ökade nivåer av muskel kreatinfosfokinas

Behandling: Det finns ingen specifik antidot mot karbamazepin. Behandlingen bör initieras i enlighet med det kliniska tillståndet hos patienten. Plasmanivåer av karbamazepin mäts för att bekräfta karbamazepinförgiftning och för att fastställa storleken på överdosen. Ventrikeltömning kan övervägas om endast en kort tid har passerat från överdoseringstillfället. Aktivt kol i upprepade doser utgör grunden för att reducera plasmanivån, ev. metoklopramid (tarm-atoni och hopklumpat tablettmaterial kan vara stort problem!). Intensivvårdsbehandling där hjärtfunktionen övervakas och elektrolytobalansen korrigeras tillråds.

Försiktighet måste dock iakttas för att skydda luftvägarna eftersom karbamazepin hämmar tarmmotiliteten och det föreligger stor risk för aspiration. Noggrann övervakning av medvetandegrad, andning och cirkulation. Kontinuerlig EKG-övervakning. Respiratorbehandling vid indikation (hypoxirisk p.g.a. kramper och andningsdepression). Vid kramper diazepam. Diazepam eller andra antikonvulsiva läkemedel (t ex fenobarbital, som måste ges med försiktighet på grund av ökad risk för andningsdepression), även paraldehyd kan användas för behandling av kramper.
Breddökade QRS-komplex, hjärtsvikt och ventrikulära arytmier kan ev. reverseras av alkaliskt pH i blod (bikarbonat och moderat hyperventilation) samt snabbinfusion av hyperton natriumklorid (100-200 mmol Na⁺).

Arrytmier behandlas på individuell basis. För att behandla hyponatremi och svår vätskeretention bör mängden vätska som ges till patienten vara begränsad.
0,9% NaCl ges intravenöst långsamt och med försiktighet (detta förfaranden kan vara användbara vid förhindrande av hjärnskador).

Vid cirkulationssvikt trots ovanstående åtgärder lämpligt att monitorera hemodynamiken och med ledning härav ge vätska i.v., dobutamin, och ev. noradrenalin (initialt 0,05 μg/kg/min, ökas vid behov med 0,05 μg/kg/min var 10:e min). Följ vätske- och elektrolytbalans. Hemoperfusion med aktivt kol rekommenderas. Forcerad diures, hemodialys eller peritonealdialys är ineffektiva.

På grund av den antikolinerga effekten av karbamazepin är absorptionen långsam och absorption av karbamazepin kan fortsätta flera dagar efter överdosering. Därför sker återfall och försämring av symtomen sannolikt på 2: a eller 3: e dagen efter överdosering.

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptikum, karboxamidderivat. ATC-kod N03AF01.

Som antiepileptiskt medel är karbamazepin är effektivt vid partiella anfall (enkla och komplexa) med och utan sekundär generalisering, generaliserade tonisk-kloniska anfall, liksom kombinationer av dessa typer av anfall.

Den kemiska substansen i Hermolepsin Retard, karbamazepin, har kemisk släktskap med tricykliska antidepressiva. Verkningsmekanismen hos karbamazepin är inte helt klarlagd. Karbamazepin är kramplösande och milt smärtstillande, dess effekt torde åtminstone delvis bero på excitabilitetsminskning och en synaptisk blockering huvudsakligen genom förhindrande av repetitiva urladdningar och minskar det posttetaniska potentieringsfenomenet.. Det är tänkbart att förebyggande av repetitiva urladdningar av natrium-beroende aktionspotentialer i depolariserade nervceller via användnings - och spänningsberoende blockad av natriumkanaler, kan vara den huvudsakliga verkningsmekanismen.
Karbamazepin är effektivt mot onormal excitation men inte den normala funktionen av nervsystemet.

Karbamazepin förhindrar paroxysmala smärtattacker vid trigeminusneuralgi. Vid alkoholabstinens och vid epilepsi höjer Hermolepsin Retard den sänkta kramptröskeln och minskar därmed risken för kramper samt lindrar abstinenssymtom.

Absorption

Karbamazepin absorberas relativt långsamt men nästan fullständigt från depottabletterna. Denna formulering möjliggör att karbamazepin frigörs långsamt med samma biotillgänglighet som konventionella Hermolepsin-tabletter. Med Hermolepsin Retard depottabletter uppnås maximal serumkoncentration i medeltal 21 timmar efter engångsdos. Vid underhållsdosering uppmäts högsta koncentrationen av karbamazepin 3-6 timmar efter given dos. Fluktuationer i plasmakoncentrationer minskade signifikant vid användning av depottabletter.

Hermolepsin Retard kan tack vare sin depåeffekt doseras 2 gånger per dygn till de flesta patienter för att upprätthålla en terapeutisk plasmakoncentration. Samtidigt födointag kan hos vissa patienter ge snabbare och högre plasmakoncentration.

Distribution
70-80% av absorberat karbamazepin binds till plasmaproteiner.

Koncentrationen av oförändrad substans i cerebrospinalvätska och saliv återspeglar den icke-proteinbundna delen i plasma (20-30%). Koncentrationer i bröstmjölk motsvarar 25 -60% av motsvarande plasmanivåer. Karbamazepin passerar placentan.

Vid fullständig absorption av karbamazepin, är den skenbara distributionsvolymen 0,8 till 1,9 L/kg.

Metabolism

Karbamazepin metaboliseras i levern, där epoxidering är den viktigaste biotransformationen, med 10, 11-transdiol derivat och dess glukuronid som huvudsakliga metaboliter. Cytokrom P450 3A4 har identifierats som den huvudsakliga isoform som är ansvarig för bildning av den huvudsakliga farmakologiskt aktiva metaboliten karbamazepin-10, 11-epoxid. Humant mikrosomal Epoxidhydrolas har identifierats som det enzym som bildar av 10,11-transdiolderivatet avkarbamazepin-10,11-epoxid.

Eliminering
Efter en enstaka dos är halveringstiden av karbamazepin i plasma ca 36 timmar Vid långtidsbehandling är halveringstiden i genomsnitt ca 16-24 timmar (sannolikt p.g.a. induktion av enzymer).

Hos patienter som samtidigt behandlas med andra ensyminducerande läkemedel (t ex fenytoin, fenobarbital), är halveringstiden ca 9-10 timmar.

Halveringstiden för den aktiva metaboliten, karbamazepin-10,11-epoxid är 6-8 timmar.

Efter administrering av en oral engångsdos på 400 mg karbamazepin, utsöndras ca 97% som metaboliter, därav 72% i urinen och 28% i faeces. Endast 3% av en given dos utsöndras i urinen som oförändrat karbamazepin.

Gängse studier avseende allmäntoxicitet efter enkel- och upprepad dosering, gentoxicitet och karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa.

Karcinogenicitet

Hos råttor som under två år hade tillförts karbamazepin fann man en ökad incidens av hepatocellulära tumörer i honråttor och godartade testikeltumörer i hanråttor. Inget tyder dock på att dessa fynd har någon betydelse för terapevtisk användning av karbamazepin hos människa.

Reproduktionstoxicitet

Hos djur (möss, råttor, kaniner) ledde oral administrering av karbamazepin under organogenesen till ökad embryonal dödlighet vid doser som orsakade maternell toxicitet (över 200 mg/kg kroppsvikt dagligen, dvs 10-20 gånger den vanliga humana dosen). Hos råttor fanns också vissa tecken på abort vid dosen 300 mg/kg kroppsvikt samt tillväxthämning, återigen på toxiska doser. I en studie med möss sågs defekter, främst dilatation av cerebrala ventriklarna från 40 mg/kg.

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Förteckning över hjälpämnen

Laktosmonohydrat, majsstärkelse, mikrokristallin cellulosa, ricinolja, gelatiniserad stärkelse, polysorbat 80, povidon, natriumstärkelseglykollat, magnesiumstearat.

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Plastburk, 100 depottabletter.

Inga särskilda anvisningar för destruktion.

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finland

Hermolepsin Retard 100 mg depottabletter: 10790

Hermolepsin Retard 200 mg depottabletter: 10791

Hermolepsin Retard 300 mg depottabletter: 10792

1988-05-19 / 2007-01-01

2015-05-06