Iluvien
1. LÄKEMEDLETS NAMN
Iluvien 190 mikrogram intravitrealt implantat i applikator.
2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING
1 implantat innehåller 190 mikrogram fluocinolonacetonid.
För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.
Intravitrealt implantat i applikator.
Ljusbrun cylinder med en storlek på cirka 3,5 mm x 0,37 mm.
Implantatapplikator med 25 gauge nål.
Iluvien är avsett för behandling av synnedsättning på grund av kroniskt diabetiskt makulaödem, som bedöms svara otillräckligt på tillgängliga behandlingar (se avsnitt 5.1).
4.2 Dosering och administreringssätt
Dosering
Rekommenderad dos är ett Iluvien‑implantat i det påverkade ögat. Administrering i båda ögonen samtidigt rekommenderas inte (se avsnitt 4.4).
Varje Iluvien-implantat frigör fluocinolonacetonid i upp till 36 månader. Ytterligare ett implantat kan administreras efter 12 månader om patienten får försämrad syn eller ökad retinal tjocklek sekundärt till återkommande eller förvärrat diabetiskt makulaödem (se avsnitt 5.1).
Upprepade behandlingar bör inte ges såvida inte de potentiella fördelarna uppväger riskerna.
Endast patienter som har svarat otillräckligt på tidigare behandling med laserfotokoagulation eller andra tillgängliga behandlingar för diabetiskt makulaödem bör behandlas med Iluvien.
Pediatrisk population
Det finns ingen relevant användning av intravitrealt administrerat fluocinolonacetonid för en pediatrisk population för indikationen diabetiskt makulaödem.
Särskilda populationer
Inga dosjusteringar är nödvändiga hos äldre patienter eller hos dem med nedsatt njur- eller leverfunktion.
Administreringssätt
ENDAST FÖR INTRAVITREAL ANVÄNDNING.
Behandling med Iluvien är endast avsedd för intravitreal användning och ska administreras av en oftalmolog med erfarenhet av intravitreala injektioner. Den intravitreala injektionsproceduren ska göras under kontrollerade aseptiska förhållanden, vilket inkluderar användning av sterila handskar, en steril duk och ett sterilt ögonlocksspekulum (eller motsvarande). Adekvat anestesi och en bredspektrummikrobicid ska ges före injektionen.
Injektionsproceduren för Iluvien är följande:
Preoperativa antibiotikadroppar kan ges efter bedömning av behandlande oftalmolog.
Precis före injektionen ges lokalanestesi på injektionsstället (inferotemporal kvadrant rekommenderas) som en droppe följd av antingen en applikator med bomullsspets indränkt med anestetikum eller subkonjunktival administrering av lämplig anestesi.
Administrera 2‑3 droppar av lämpligt lokalt antiseptikum i nedre fornix. Ögonlocken kan tvättas med applikatorer med bomullsspets indränkt med ett lämpligt lokalt antiseptikum. Placera ett sterilt ögonlocksspekulum. Låt patienten titta uppåt och sätt en applikator med bomullsspets indränkt med lämpligt antiseptikum mot injektionsstället. Låt det lokala antiseptikumet torka i 30‑60 sekunder innan Iluvien injiceras.
Brickans utsida ska inte betraktas som steril. En assistent (icke‑steril) ska ta ut brickan ur kartongen och undersöka att brickan och locket inte är skadade. Om de är skadade ska förpackningen inte användas.
Om förpackningen är i acceptabelt skick ska assistenten dra av locket från brickan utan att vidröra insidan.
Kontrollera visuellt genom den förfyllda applikatorns fönster att det finns ett läkemedelsimplantat inuti.
Ta upp applikatorn från brickan med sterila handskar på händerna och vidrör endast den sterila ytan och applikatorn.
Skyddshylsan på nålen ska inte avlägsnas innan Iluvien är klart för injektion.
Före injiceringen ska applikatorns spets hållas höjt över horisontalt läge för att säkerställa att implantatet är i korrekt läge i applikatorn.
För att minska den mängd luft som administreras tillsammans med implantatet kräver administreringsproceduren en tvåstegsmetod. Innan nålen sticks in i ögat trycks knappen ned och skjuts till det första stoppet (vid de böjda svarta markeringarna längs med knappsskåran). Vid första stoppet släpps knappen och den kommer då att flytta sig till UPP‑läget. Om knappen inte flyttas till UPP‑läget, ska denna applikatorinte användas.
Den optimala placeringen av implantatet är under synnervspapillen och bakom ekvatorn i ögat. Mät 4 millimeter inferotemporalt från hornhinnekanten med hjälp av passare.
Ta försiktigt av skyddshylsan från nålen och inspektera spetsen för att säkerställa att den inte är böjd.
Flytta försiktigt på bindhinnan så att de konjunktivala och sklerala nålingångsställena inte bildar rak linje när nålen har dragits ut. Försiktighet bör iakttas för att undvika kontakt mellan nålen och ögonlockskanten eller ögonfransarna. Stick in nålen i ögat. För att frigöra implantatet, medan knappen är i UPP‑läget, skjut knappen framåt till slutet av knappskåran och dra ut nålen. Observera: Försäkra dig om att knappen är skjuten till slutet av skåran innan nålen dras ut.
Ta bort ögonlocksspekulumet och gör indirekt oftalmoskopi för att verifiera placeringen av implantatet, adekvat central retinal artärperfusion och frånvaro av andra komplikationer.
Nedtryckning av sklera kan förbättra visualisering av implantatet. Undersökningen bör omfatta kontroll av perfusion av synnervshuvudet omedelbart efter injektionen. Omedelbar mätning av intraokulärt tryck kan utföras efter bedömning av oftalmologen.
Efter behandlingen ska patienterna övervakas med avseende på eventuella komplikationer såsom endoftalmit, ökat intraokulärt tryck, näthinneavlossning och blödningar i glaskroppen eller glaskroppsavlossning. Biomikroskopi med tonometri ska göras mellan två och sju dagar efter injektion av implantatet.
Därefter rekommenderas att patienterna kontrolleras minst en gång i kvartalet med avseende på eventuella komplikationer, på grund av den förlängda frisättningen av fluocinolonacetonid, i cirka 36 månader (se avsnitt 4.4).
Ett intravitrealt implantat med Iluvien är kontraindicerat vid preexisterande glaukom eller aktiv eller misstänkt okulär eller periokulär infektion inklusive de flesta virussjukdomar i hornhinnan och bindhinnan, inklusive aktiv epitelial herpes simplex‑keratit (dendritisk keratit), vaccinia-, varicella-, mykobakterieinfektioner och svampsjukdomar.
Iluvien är kontraindicerat hos patienter med överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.
4.4 Varningar och försiktighet
Intravitreala injektioner har varit förknippade med endoftalmit, förhöjt intraokulärt tryck, näthinneavlossning och glaskroppsblödning eller glaskroppsavlossning. Patienterna ska instrueras att utan dröjsmål rapportera alla symtom som tyder på endoftalmit. Patientövervakning inom två till sju dagar efter injektionen kan möjliggöra tidig identifiering och behandling av ögoninfektion, ökat intraokulärt tryck eller annan komplikation. Det rekommenderas att det intraokulära trycket därefter kontrolleras minst en gång i kvartalet.
Användning av intravitreala kortikosteroider kan orsaka katarakter, ökat intraokulärt tryck, glaukom och öka risken för sekundära infektioner.
Säkerhet och effekt för Iluvien som administreras i båda ögonen samtidigt har inte studerats. Det rekommenderas att implantatet inte administreras i båda ögonen under samma besök. Samtidig behandling av båda ögonen rekommenderas inte förrän patientens systemiska och okulära svar på det första implantatet är känt (se avsnitt 4.2).
I FAME-studierna genomgick 80 % av de fakiska försökspersoner som behandlades med fluocinolonacetonid kataraktkirurgi (se avsnitt 4.8). Fakiska patienter ska noggrant observeras för tecken på katarakt efter behandlingen.
I FAME-studierna behövde 38 % av de patienter som behandlades med fluocinolonacetonid behandling med läkemedel som sänkte det intraokulära trycket (se avsnitt 4.8). Fluocinolonacetonid ska användas med försiktighet hos patienter med högt intraokulärt tryck före behandling och det intraokulära trycket måste övervakas noga. Om det intraokulära trycket inte skulle svara på läkemedel eller behandlingar som sänker det intraokulära trycket kan Iluvien‑implantatet avlägsnas med vitrektomi.
Det finns begränsad erfarenhet av effekten av fluocinolonacetonid i ögon efter vitrektomi. Det är troligt att läkemedelsclearance ökar efter vitrektomi, även om jämviktskoncentrationerna inte förväntas bli påverkade. Detta kan förkorta implantatets effektduration.
I FAME‑studierna behandlades 24 % av försökspersonerna i den shambehandlade gruppen vid någon tidpunkt med antingen antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmande läkemedel jämfört med 27 % av de Iluvien‑behandlade försökspersonerna. Försökspersoner som behandlades med Iluvien samtidigt eller inom 30 dagar efter avslutad behandling med antikoagulantia eller trombocytaggregationshämmande läkemedel fick en något högre incidens av konjunktival blödning jämfört med shambehandlade försökspersoner (0,5 % hos shambehandlade och 2,7 % hos Iluvien‑behandlade). Den enda andra händelse som rapporterades med högre incidenstal hos Iluvien‑behandlade försökspersoner var ögonoperationskomplikation (0 % hos shambehandlade och 0,3 % hos Iluvien‑behandlade).
Det är möjligt att implantatet förflyttar sig till den främre ögonkammaren, särskilt hos patienter med avvikelser i bakre linskapseln, såsom bristningar. Detta ska beaktas vid undersökning av patienter som klagar på synstörningar efter behandlingen.
4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner
Inga interaktionsstudier har utförts.
4.6 Fertilitet, graviditet och amning
Graviditet
Det finns ingadata från användningen av intravitrealt administrerad fluocinolonacetonid hos gravida kvinnor. Djurstudier är otillräckliga vad gäller reproduktionstoxikologiska effekter för intravitrealt administrerad fluocinolonacetonid (se avsnitt 5.3). Även om fluocinolonacetonid inte kan detekteras i den systemiska cirkulationen efter lokal intraokulär behandling, är fluocinolonacetonid trots allt en potent kortikosteroid och även mycket låga nivåer av systemisk exponering kan utgöra en risk för det växande fostret. Som en försiktighetsåtgärd rekommenderas att undvika användning av Iluvien under graviditet.
Amning
Systemiskt administrerad fluocinolonacetonid utsöndras i bröstmjölk. Trots att den systemiska exponeringen hos ammande kvinn or förväntas vara mycket låg då fluocinolonacetonid administreras intravitrealt, måste ett beslut fattas om man ska avbryta amningen eller avstå från behandling med Iluvien efter att man tagit hänsyn till fördelen med amning för barnet och fördelen med behandling för kvinnan.
Fertilitet
Det finns inga tillgängliga fertilitetsdata. Effekter på fertilitet hos män eller kvinnor är osannolika eftersom den systemiska exponeringen för intravitrealt administrerad fluocinolonacetonid är mycket låg.
4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner
Iluvien har mindre effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Patienterna kan få tillfälligt nedsatt syn efter administrering av Iluvien och bör avstå från att framföra fordon och använda maskiner tills synen har normaliserats.
Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Intravitrealt administrerad fluocinolonacetonidutvärderades hos 768 försökspersoner (375 personer i gruppen med en Iluvien-dos på 0,2 mikrog/dag och 393 personer i gruppen med en Iluvien-dos på 0,5 mikrog/dag) med diabetiskt makulaödem i de kliniska FAME‑prövningarna. De mest frekvent rapporterade läkemedelsbiverkningarna omfattade kataraktoperation, katarakt och ökat intraokulärt tryck.
I fas 3‑studierna behövde 38,4 % av de försökspersoner som behandlades med Iluvien få läkemedel som sänkte det intraokulära trycket och 4,8 % behövde genomgå operationer som sänkte det intraokulära trycket. Användningen av läkemedel som sänkte det intraokulära trycket var likartad hos försökspersoner som fick två eller flera behandlingar med Iluvien.
Två fall av endoftalmit rapporterades hos försökspersoner som behandlades med Iluvien under fas 3‑studierna. Detta motsvarar ett incidenstal på 0,2 % (2 fall delat med 1 022 injektioner).
Då majoriteten av försökspersonerna i de kliniska FAME‑prövningarna endast fick ett implantat (se avsnitt 5.1), är de långsiktiga säkerhetskonsekvenserna av retention av det icke biologiskt nedbrytbara implantatet inuti ögat inte kända. I de kliniska FAME‑prövningarna visade 3‑årsdata att händelser såsom katarakt, ökat intraokulärt tryck och glaskroppsgrumlingar förekom endast något oftare hos försökspersoner som fick två eller fler implantat. Detta anses vara en funktion av den ökade exponeringen för läkemedlet snarare än en effekt av själva implantatet. I icke‑kliniska studier fanns det inga tecken på ökade säkerhetsproblem annat än linsförändringar i kaninögon med 2‑4 implantat under 24 månader. Implantatet är tillverkat av polyimid och liknar i allt väsentligt en intraokulär linshaptik; implantatet förväntas därför förbli inert inuti ögat.
Tabell över biverkningar
Följande biverkningar bedömdes vara behandlingsrelaterade och klassificerades i enlighet med följande konvention: mycket vanliga (≥1/10); vanliga (≥1/100, <1/10); mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100); sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000); och mycket sällsynta (<1/10 000). Inom varje frekvensgrupp presenteras biverkningarna efter fallande allvarlighetsgrad.
|
Infektioner och infestationer |
Mindre vanliga: endoftalmit |
|
Centrala och perifera nervsystemet |
Mindre vanliga: huvudvärk |
|
Ögon |
Mycket vanliga: katarakt1, ökat intraokulärt tryck2 Vanliga: glaukom3, ögonsmärta4, glaskroppsblödning, bindhinneblödning, dimsyn5, nedsatt synskärpa, glaskroppsgrumlingar Mindre vanliga: retinalkärlsocklusion6, synnervsstörning, makulopati, optikusatrofi, konjunktivalt sår, neovaskularisering i iris, retinala exsudat, glaskroppsdegeneration, glaskroppsavlossning, grumling av bakre linskapseln, sammanväxning av iris, okulär hyperemi, förtunning av sklera, flytningar från ögat, klåda i ögat |
|
Skador och förgiftningar och behandlingskomplikationer |
Mindre vanliga: utstötning av implantat, implantat i synlinjen, behandlingskomplikationer, behandlingsrelaterad smärta |
|
Kirurgiska och medicinska åtgärder |
Mycket vanliga: kataraktoperation Vanliga: trabekulektomi, glaukomkirurgi, vitrektomi, trabekuloplastik Mindre vanliga: avlägsnande av utstött implantat från sklera |
|
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället |
Mindre vanliga: förskjutning (dislokation) av implantat |
1 Inkluderar MedDRA‑termer för katarakt (UNS), subkapsulär katarakt, kortikal katarakt, nukleär katarakt och diabetisk katarakt.
2 Inkluderar MedDRA‑termer för ökat intraokulärt tryck och okulär hypertension.
3 Inkluderar MedDRA‑termer för glaukom, öppenvinkelglaukom, borderline‑glaukom, ökad papillexkavation och C/D‑kvot (cup/disc ratio).
4 Inkluderar MedDRA‑termer för ögonsmärta, ögonirritation och ögonobehag.
5 Inkluderar MedDRA‑termer för dimsyn och nedsatt syn.
6 Inkluderar MedDRA‑termer för retinal venocklusion, retinal artärocklusion och retinal kärlocklusion.
Beskrivning av utvalda biverkningar
Långvarig användning av kortikosteroider kan orsaka katarakter och ökat intraokulärt tryck. De frekvenser som anges nedan återspeglar fynden hos alla patienter i FAME‑studierna. De observerade frekvenserna hos patienter med kroniskt diabetiskt makulaödem skiljde sig inte signifikant från dem hos den totala populationen.
Incidensen av katarakt hos fakiska försökspersoner var cirka 82 % hos Iluvien‑behandlade försökspersoner och 50 % hos shambehandlade försökspersoner i de kliniska fas 3‑prövningarna. 80 % av fakiska försökspersoner som behandlades med Iluvien behövde genomgå kataraktoperation vid år 3 jämfört med 27 % av de shambehandlade försökspersonerna, och de flesta försökspersoner behövde genomgå operation vid 21 månader. Bakre subkapsulär katarakt är den vanligaste typen av kortikosteroidrelaterad katarakt. Operation av denna typ av katarakt är svårare och kan vara förknippad med större risk för kirurgiska komplikationer.
I FAME‑studierna exkluderades försökspersoner med ett intraokulärt tryck på >21 mm Hg före behandling. Incidensen av ökat intraokulärt tryck var 37 %, och 38 % av försökspersonerna behövde läkemedel som sänkte det intraokulära trycket och hälften av dessa behövde minst två läkemedel för att få kontroll över det intraokulära trycket. Användningen av läkemedel som sänkte det intraokulära trycket var likartad hos försökspersoner som fick förnyad behandling med ytterligare ett implantat under studien. Dessutom behövde 5,6 % (21/375) av de försökspersoner som fick ett implantat en kirurgisk behandling eller laserbehandling för att få kontroll över det intraokulära trycket (trabekuloplastik 5 (1,3 %), trabekulektomi 10 (2,7 %), endocykloablation 2 (0,5 %) och andra kirurgiska behandlingar 6 (1,6 %)).
I subgruppen med försökspersoner med högre intraokulärt tryck än mediantrycket före behandling (>15 mm Hg), behövde 47 % läkemedel som sänkte den intraokulära trycket och andelen kirurgiska behandlingar eller laserbehandlingar ökade till 7,1 %. I denna subgrupp fanns det 5 (2,2 %) försökspersoner som behandlades med trabekuloplastik, 7 (3,1 %) med trabekulektomi, 2 (0,9 %) med endocykloablation och 4 (1,8 %) med andra kirurgiska behandlingar av glaukom.
Rapportering av misstänkta biverkningar
Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan)
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Inga fall av överdosering har rapporterats.
5.1 Farmakodynamiska egenskaper
Farmakoterapeutisk grupp: ANTIINFLAMMATORISKA MEDEL, kortikosteroider
ATC‑kod: S01BA15
Kortikosteroider hämmar det inflammatoriska svaret på en mängd olika provocerande medel. De hämmar ödem, fibrinutfällning, kapillärdilatation, leukocytmigration, kapillärproliferation, fibroblastproliferation, utfällning av kollagen och ärrbildning i samband med inflammation.
Kortikosteroider anses verka genom induktion av fosfolipas A‑hämmande proteiner, som kollektivt kallas lipokortiner. Det antas att dessa proteiner kontrollerar biosyntesen av potenta inflammationsmediatorer, såsom prostaglandiner och leukotriener, genom att hämma frisättningen av den gemensamma prekursorn arakidonsyra. Arakidonsyra frisätts från membranfosfolipider av fosfolipas A2. Kortikosteroider har också visats reducera nivåerna av vaskulär endotelial tillväxtfaktor, ett protein som ökar kärlpermeabiliteten och orsakar ödem.
Effekten av Iluvien utvärderades i två randomiserade, dubbelmaskerade, parallella multicenterstudier som rekryterade försökspersoner med diabetiskt makulaödem, vilka tidigare hade behandlats med laserfotokoagulation minst en gång, varje gång med tre års uppföljning. Av dessa försökspersoner behandlades 74,4 % med 1 implantat, 21,6 % med 2 implantat, 3,5 % med 3 implantat och 0,5 % med 4 implantat och 0 % med >4 implantat. Det primära effektmåttet i båda prövningarna var andelen försökspersoner vars syn förbättrats med 15 bokstäver eller mer efter 24 månader. I var och en av dessa prövningar uppfylldes det primära effektmåttet för Iluvien (se figur 1 beträffande de integrerade resultaten för det primära effektmåttet).
Figur 1: Procentandel försökspersoner med ≥15 bokstävers förbättring från utgångsvärdet, integrerade FAME‑studier
När effekten bedömdes som en funktion av sjukdomsduration, visade försökspersoner med diabetiskt makulaödem med en duration som var längre än mediandurationen (≥3 år) ett signifikant fördelaktigt svar på Iluvien, medan de med diabetiskt makulaödem med kortare duration inte visade någon ytterligare fördel jämfört med kontrollbehandling med avseende på synförbättring (figur 2 och 3). Dessa subgruppsdata stödjer indikationen i avsnitt 4.1 för användning hos patienter med kroniskt diabetiskt makulaödem (dvs. en duration på minst 3 år).
Figur 2: Jämförelse av procentandel försökspersoner med ≥15 bokstävers förbättring från utgångsvärdet för BCVA och genomsnittlig förändring från utgångsvärdet för ökad central retinal tjocklek hossubgrupp med diabetiskt makulaödem med duration ≥3 år
|
Diabetiskt makulaödem ≥3 år |
|
|
|
Figur 3: Jämförelse av genomsnittlig förändring från utgångsvärdet för ökad central retinal tjocklek och procentandel försökspersoner med ≥15 bokstävers förbättring från utgångsvärdet för BCVA hossubgrupp med diabetiskt makulaödem med duration <3 år
|
Diabetiskt makulaödem <3 år |