Information för alternativet: Imatinib Mylan 100 Mg Filmdragerad Tablett, visar 2 alternativ

Välj alternativ:

1. Imatinib Mylan 100 Mg Filmdragerad Tablett
2. Imatinib Mylan 400 Mg Filmdragerad Tablett
3. Imatinib Mylan 100 Mg Filmdragerad Tablett Imatinib Mylan 400 Mg Filmdragerad Tablett

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Imatinib Mylan 100 mg filmdragerade tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg imatinib (som imatinibmesylat).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Mörkgul till brunaktigt orange, rund filmdragerad tablett på 10,1 mm (±5 %) i diameter med brytskåra på ena sidan och ”100” på andra sidan. Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Imatinib Mylan är indiceratför behandling av

• barn med nydiagnostiserad Philadelphiakromosom-(bcr-abl)-positiv (Ph+) kronisk myeloisk leukemi (KML), för vilka benmärgstransplantation inte är en förstahandsbehandling.

• barn med (Ph+)-KML i kronisk fas efter terapisvikt med interferon alfa-behandling, eller i accelererad fas eller blastkris.

• vuxna med (Ph+)-KML i blastkris.

• vuxna med nyligen diagnosticerad Philadelphia-kromosom-positiv akut lymfoblastisk leukemi (Ph+ ALL) tillsammans med kemoterapi.

• vuxna med recidiverande eller refraktär Ph+ ALL som monoterapi.

• vuxna med myelodysplastiska/myeloproliferativa sjukdomar (MDS/MPD) förenat med rearrangemang av platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-genen.

• vuxna med avancerat hypereosinofilt syndrom (HES) och/eller kronisk eosinofil leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFR-rearrangemang.

Effekten av imatinib på utfallet avbenmärgstransplantation har inte undersökts.

Imatinib är indiceratför

Hos vuxna och barn baseras effekten av imatinib på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaret och progressionsfri överlevnad vid KML, på hematologiskt och cytogenetiskt respons vid Ph+ ALL, MDS/MPD, på hematologisk respons vid HES/CEL och på objektiv tumörrespons hos vuxna patienter vid icke-resecerbara och/eller metastaserande DFSP. Erfarenheten av imatinib hos patienter med MDS/MPD förenat med rearrangemang PDGFR-genen är mycket begränsad (se avsnitt 5.1). Det finns inga kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta eller ökad överlevnad för dessa sjukdomar.

4.2 Dosering och administreringssätt

Behandling skall lämpligen inledas av läkare med erfarenhet av behandling av patienter med hematologiska maligniteter och maligna sarkom.

En 400 mg-tablett (delbar) finns tillgänglig för doser om 400 mg eller högre (se Doseringsrekommendationen nedan).

Ordinerad dos skall ges peroralt tillsammans med måltid och ett stort glas vatten för att minimera riskerna för gastrointestinala besvär. Doser på 400 mg eller 600 mg skall ges en gång dagligen, medan en daglig dos på 800 mg skall ges som 400 mg två gånger dagligen, morgon och kväll.

För patienter som inte kan svälja de filmdragerade tabletterna, kan tabletterna slammas upp i endera ett glas icke kolsyrat vatten eller äppeljuice. Ett erforderligt antal tabletter placeras i lämplig volym dryck (cirka 50 ml för en 100 mg-tablett och 200 ml för en 400 mg-tablett) och rörs om med en sked. Suspensionen skall intas omedelbart efter ett fullständigt sönderfall av tabletterna.

Dosering vid KML hos vuxna

Den rekommenderade dosen Imatinib Mylan är 600 mg dagligen för vuxna patienter i blastkris. Blastkris definieras som blaster ≥ 30 % i blod eller benmärg eller extramedullär sjukdom annan än hepatosplenomegali.

Behandlingstid: I kliniska studier fortsatte behandlingen med imatinib tills sjukdomen tilltog. Effekten av att man avslutar behandlingen efter att ha uppnått fullständigt cytogenetiskt svar har inte undersökts.

Dosökning från 600 mg till maximalt 800 mg (givet som 400 mg två gånger dagligen) hos patienter i blastkris kan övervägas i följande fall, såvida inte allvarlig biverkan, svår icke-leukemirelaterad neutropeni eller trombocytopeni föreligger: Sjukdomsprogress (när som helst under förloppet), uteblivet tillfredsställande hematologiskt svar efter minst 3 månaders behandling, uteblivet cytogenetiskt svar efter 12 månaders behandling eller förlust av tidigare erhållet hematologiskt och/eller cytogenetiskt svar. Patienterna skall följas noga efter dosupptrappning med tanke på en ökad risk för biverkningar vid högre doser.

DoseringvidKML hosbarn

Barndoseringen skallbaseras på kroppsyta (mg/m²). Dosen 340 mg/m²dagligen rekommenderas tillbarn med KML ikroniskfas respektive KML i avancerad fas (får ejöverstiga totaldosen 800 mg).Behandlingen kan ges somen dagligengångsdoseller alternativtkan den dagliga dosen ges vid tvåtillfällen -en på morgonen och en på kvällen. Aktuelldoseringsrekommendation är baserad på ettlitet antalpediatriska patienter (se avsnitt5.1 och 5.2).

Detfinns ingen erfarenhet avbehandling avbarn under2 års ålder.

Dosökningar från 340 mg/m²dagligen till 570 mg/m²dagligen (får ejöverskrida totaldosen 800 mg)kan övervägas hos barn i frånvaro av svåra biverkningaroch svårnon-leukemi-relaterad neutropeni ellertrombocytopenivid följande omständigheter:sjukdomsprogression (när somhelst); misslyckande att erhålla etttillfredsställande hematologisktsvarefter minst3 månaders behandling,misslyckande atterhålla ett cytogenetisktsvarefter 12 månaders behandling;eller relaps eftertidigareuppnått hematologisktoch/eller cytogenetisktsvar. Patienterbör monitoreras noggrantefter dosökningmed tanke på risken för ökad incidens av biverkningarvid högre doser.

DoseringvidPh+ ALL

Den rekommenderade dosen Imatinib Mylan är600 mgdagligen förvuxna patientermed Ph+ ALL.Hematologersomär experterpå hantering avdenna sjukdomskallövervaka behandlingen ialla behandlingsfaser.

Behandlingsschema:Baserat på befintliga data har Imatinib Mylan visatsig vara effektivtoch säkertnär detges idosen 600 mg/dag ikombination med kemoterapii induktionsfas, konsoliderings-och underhållsfas av kemoterapin (se avsnitt5.1) hos vuxna patienter med nydiagnosticerad Ph+ ALL.Längden på behandlingen med Imatinib Mylan kan variera med valtbehandlingsprogrammen längreexponering med Imatinib Mylan hargenerelltgett bättre resultat.

För vuxna patienter med relapserande eller refraktärPh+ALL ärmonoterapimed Imatinib Mylan vid dosen600 mg/dag säker, effektivoch kan ges tills sjukdomsprogression uppstår.

DoseringvidMDS/MPD

Den rekommenderade dosen Imatinib Mylan är400 mgdagligen förvuxna patientermed MDS/MPD.

Behandlingstid:I den enda genomförda kliniska studien hittills, fortsatte behandlingen med Imatinib Mylan tills sjukdomen tilltog(se avsnitt5.1). Vid tiden för analys varbehandlingstiden imedian 47 månader(24 dagar– 60 månader).

DoseringvidHES/CEL

Den rekommenderade dosen Imatinib Mylan är100 mgdagligen förvuxna patientermed HES/CEL.

Dosökningfrån 100 mgtill 400 mgkan övervägas för dessa patienteri frånvaro av läkemedelsbiverkningarom behandlingssvaretbedöms vara otillräckligt.

Behandlingbör fortsätta så länge patientenhar fortsattnytta.

DoseringvidDFSP

Den rekommenderade dosen Imatinib Mylan är800 mgdagligen förvuxna patientermed DFSP.

Dosjustering för biverkningar

Icke-hematologiskabiverkningar

Omsvåra icke-hematologiska biverkningaruppträder underbehandling med Imatinib Mylan skallbehandlingen sättas ut tilldess biverkningen har försvunnit. Efterdetta kan behandlingen återupptas,där lämpligdosstorlek avgörs efter biverkningens svårighetsgrad.

Omhöjning ibilirubin > 3 gångerdet institutionella övre normala gränsvärdet(IULN) elleri levertransaminaser> 5 gångerIULN inträffar, skallman sätta utImatinib Mylan tills bilirubinnivåerna återgåtttill < 1,5 gångerIULN och transaminasnivåerna till< 2,5 gångerIULN. Behandlingmed Imatinib Mylan kandärefter fortsätta med en reducerad dagligdos. Hos vuxna skalldosen reduceras från 400 mgtill 300 mgeller från 600 mgtill 400 mg, eller från 800 mgtill 600 mg. Hos barn skalldosen reduceras från340 mg/m²/dag till 260 mg/m²/dag.

Hematologiskabiverkningar

Dosreduktion ellerutsättande avbehandling rekommenderas vid svårneutropeni och trombocytopeni enligtanvisningari nedanstående tabell.

Dosjusteringvid neutropenioch trombocytopeni:

HES/CEL (startdos 100 mg)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Mylan till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Mylan -dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan).
MDS/MPD (startdos 400 mg) HES/CEL (vid dosen 400 mg)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Mylan till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Mylan -dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Mylan i reducerad dos om 300 mg.
KML i kronisk fas hos barn (vid dosen 340 mg/m2)	ANC-värde < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Mylan till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med tidigare Imatinib Mylan -dos (d.v.s. innan allvarlig biverkan). Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Mylan i reducerad dos om 260 mg/m2.
KML i blastkris och Ph+ ALL (startdos 600 mg)	aANC < 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l	Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk Imatinib Mylan -dosen till 400 mg. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 300 mg. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt Imatinib Mylan -behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 300 mg.
KML i accelererad fas och blastkris hos barn (startdos 340 mg/m2)	aANC< 0,5 x 109/l och/eller trombocyter < 10 x 109/l	Kontrollera om cytopenin är relaterad till leukemi (märgaspirat eller biopsi). Om cytopenin inte är leukemirelaterad, sänk Imatinib Mylan -dosen till 260 mg/m2. Om cytopenin kvarstår i 2 veckor, minska ytterligare till 200 mg/m2. Om cytopenin kvarstår i 4 veckor och fortfarande inte har samband med leukemin, avbryt Imatinib Mylan -behandlingen tills dess ANC 1 x 109/l och trombocyter 20 x 109/l, och återuppta sedan behandlingen med 200 mg/m2.
DFSP (vid 800 mg)	ANC < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l	Sätt ut Imatinib Mylan till dess ANC 1,5 x 109/l och trombocyter 75 x 109/l. Återuppta behandling med 600 mg Imatinib Mylan. Om ANC återgår till < 1,0 x 109/l och/eller trombocyter < 50 x 109/l, upprepa steg 1 och återuppta Imatinib Mylan i reducerad dos om 400 mg.
ANC-värde = absolut antal neutrofiler auppstår efter minst 1 månads behandling

Särskildagrupper

Barn: Detfinns ingen erfarenhet från barn under 2år med KML (se avsnitt5.1). Det finns begränsad erfarenhet från barn med Ph+ ALL och mycketbegränsad erfarenhet från barn med MDS/MPD, DFSPoch HES/CEL.

Säkerhetoch effektför imatinib för barn med MDS/MPD, DFSPoch HES/CEL yngre än 18 år har inte fastställts i kliniska studier. Tillgängligpublicerad information summeras isektion 5.1 meningen doseringsrekommendation kan fastställas.

Leverinsufficiens:Imatinib metaboliseras huvudsakligen ilevern. Patientermed mild, måttligeller svårleverfunktionsrubbningskallfå lägsta rekommenderade dos på 400 mgdagligen. Dosen kan reduceras omden inte tolereras (se avsnitten 4.4, 4.8 och 5.2).

Klassificering avleverfunktionsrubbning:

Leverfunktionsrubbning	Leverfunktionstest
Mild	Totalbilirubin: = 1,5 ULN ASAT: > ULN (kan vara normal eller < ULN om totalbilirubin är > ULN)
Måttlig	Totalbilirubin: > 1,5–3,0 ULN ASAT: oavsett värde
Svår	Totalbilirubin: > 3–10 ULN ASAT: oavsett värde

ULN= detinstitutionella övrenormalagränsvärdetASAT= aspartataminotransferas

Njurinsufficiens:Patienter med nedsatt njurfunktioneller somgårpå dialysskallges lägstarekommenderade dos om 400 mg/dag somstartdos. Emellertid rekommenderas försiktighetmed dessapatienter. Dosen kan minskas om den inte tolereras. Omdosen tolereras kan den ökas om effektenuteblir (se avsnitten 4.4 och 5.2).

Äldre personer:Imatinibs farmakokinetikhar intespecifiktstuderats hos äldrepersoner. Ingabetydande åldersrelaterade skillnader i farmakokinetikhar noterats på vuxna patienteri kliniskastudier, sominkluderade merän 20 % patienter iåldern 65 år och äldre. Inga särskilda dosrekommendationer ärnödvändiga för äldre personer.

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

När imatinib ges tillsammans med andra läkemedel kan det finnas en risk för interaktioner. Försiktighet bör iakttas vid intag av imatinib med proteashämmare, azolantimykotikum, vissa makrolider (se avsnitt 4.5), CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt fönster (t.ex. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) eller warfarin och andra kumarinderivat (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av imatinib och läkemedel som inducerar CYP3A4 (t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller Hypericum perforatum, även känd som johannesört) kan signifikant minska exponeringen för imatinib och därigenom öka risken för terapisvikt. Därför skall samtidig användning av starka inducerare av CYP3A4 och imatinib undvikas (se avsnitt 4.5).

Hypotyreos

Kliniska fall av hypotyreos har rapporterats hos patienter som har genomgått tyreoidektomi och som får substitutionsterapi med levotyroxin under behandlingen med imatinib (se avsnitt 4.5). Thyroid­stimulerande hormon (TSH)-nivåerna skall följas upp noggrant hos dessa patienter.

Levertoxicitet

Imatinib metaboliseras huvudsakligen via levern och endast 13 % av utsöndringen sker genom njurarna. Hos patienter med leverfunktionsrubbning (mild, måttlig eller svår) skall perifer blodstatus och leverenzymer övervakas noggrant (se avsnitten 4.2, 4.8 och 5.2). Det skall noteras att GIST-patienter kan ha levermetastaser, som kan leda till nedsatt leverfunktion.

Fall med leverskada, inklusive leversvikt och levernekros, har observerats vid behandling med imatinib. När imatinib kombineras med kemoterapibehandlingar i högdos har en ökning av allvarliga leverreaktioner upptäckts. Leverfunktion skall monitoreras noggrant i de fall då imatinib kombineras med kemoterapibehandlingar som enligt vad man känner till också har samband med leverdysfunktion (se avsnitt 4.5 och 4.8).

Hepatit B-reaktivering

Hos kroniska bärare av hepatit B virus har reaktivering av hepatit B förekommit efter att dessa patienter fått BCR-ABL tyrosinkinashämmare. Vissa fall ledde till akut leversvikt eller fulminant hepatit med levertransplantation eller dödlig utgång som följd.

Patienter ska testas för HBV-infektion innan behandling med Imatinib Mylan påbörjas. Specialister på leversjukdomar och på behandling av hepatit B bör konsulteras innan behandling påbörjas hos patienter som testats positivt för hepatit B-serologi (inräknat dem med aktiv sjukdom) och vid patienter som testas positivt för HBV-infektion under behandlingen. Bärare av HBV som behöver behandling med Imatinib Mylan ska följas noga avseende tecken och symtom på aktiv HBV-infektion under hela behandlingen och i flera månader efter avslutad behandling (se avsnitt 4.8).

Vätskeretention

Svår vätskeretention (pleurautgjutning, ödem, lungödem, ascites, ytliga ödem) har rapporterats hos ungefär 2,5 % av nydiagnostiserade KML-patienter som får behandling med imatinib. Patienterna skall därför vägas regelbundet. Oväntad, snabb viktuppgång skall utredas noggrant och adekvat understödjande vård och terapeutiska åtgärder vidtas vid behov. Det var en ökad incidens av dessa händelser i kliniska studier på äldre patienter och hos de som tidigare haft hjärtsjukdom. Därför skall man iaktta försiktighet hos patienter med nedsatt hjärtfunktion.

Patienter med hjärtsjukdomar

Patienter med hjärtsjukdomar, riskfaktorer för hjärtsvikt eller njursvikt i anamnesen skall monitoreras noggrant och alla patienter med tecken eller symtom, som överensstämmer med hjärtsvikt eller njursvikt skall utvärderas och behandlas.

Hos patienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med ockult infiltration av HES-celler i hjärtmuskeln, har enstaka fall av kardiogen chock/vänster kammardysfunktion förknippats med degranulering av HES-celler i samband med inledande av imatinibbehandling. Tillståndet rapporterades vara reversibelt vid administration av systemiska steroider, åtgärder för cirkulatorisk support och temporärt uppehåll med imatinib. Eftersom hjärtbiverkningar rapporterats som ovanliga med imatinib, skall en noggrann bedömning av nytta/riskförhållandet för imatinibbehandling övervägas hos HES/CEL-populationen före behandlingens början.

Myelodysplastisk/myeloproliferativa sjukdomar förenat med rearrangemang av PDGFR-genen skulle kunna förknippas med höga eosinofil-nivåer. Utvärdering av en kardiologspecialist, utförande av ekokardiogram och bestämmande av troponin i serum skall därför övervägas hos patienter med HES/CEL och hos patienter med MDS/MPD i samband med höga eosinofil-nivåer innan imatinib ges. Om någotdera är onormalt, skall uppföljning av en kardiologspecialist och profylaktisk användning av systemiska steroider (1-2 mg/kg) i en eller två veckor tillsammans med imatinib övervägas vid behandlingens början.

Gastrointestinala blödningar

I studien på patienter med icke-resercerbar och/eller metastaserande GIST rapporterades både gastrointestinala och intratumorala blödningar (se avsnitt 4.8). Baserat på tillgängliga data har inga faktorer (t.ex. tumörstorlek, tumörplacering, koagulationsrubbningar) identifierats, som identifierar patienter för en högre risk för någondera typen av blödningar. Eftersom ökad kärlteckning och risk för blödning är en del av naturalförloppet vid GIST, skall standardmetoder och procedurer tillämpas för monitorering och handhavande av blödningar hos alla patienter.

Dessutom har antrala kärlektasier (GAVE), en ovanlig orsak till gastrointestinal blödning, rapporterats efter marknadsintroduktion hos patienter med KML, ALL och andra sjukdomar (se avsnitt 4.8). Vid behov kan övervägas att avbryta behandlingen med Imatinib Mylan.

Tumörlyssyndrom

På grund av en eventuell förekomst av tumörlyssyndrom (TLS) rekommenderas korrigering av dehydrering, om klinisk signifikant, samt behandling av höga urinsyranivåer före insättning av imatinib (se avsnitt 4.8).

Laboratorieundersökningar

Fullständig blodstatus skall kontrolleras regelbundet under behandling med imatinib. Imatinib har förknippats med neutropeni eller trombocytopeni vid behandling av patienter med KML. Dessa cytopenier är dock troligen förknippade med den behandlade sjukdomens olika stadier och är därför vanligare hos patienter med KML i accelererad fas eller blastkris än hos patienter med KML i kronisk fas. Behandling med imatinib kan avbrytas eller dosen reduceras enligt rekommendationer i avsnitt 4.2.

Leverfunktionen (transaminaser, bilirubin, alkaliskt fosfatas) skall övervakas regelbundet hos patienter som får behandling med imatinib.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion tycks plasmaexponeringen av imatinib vara högre än hos patienter med normal njurfunktion, förmodligen beroende på förhöjd plasmanivå av surt alfa-1 glykoprotein (AGP), ett protein som binder imatinib, hos dessa patienter. Patienter med nedsatt njurfunktion skall ges den lägsta startdosen. Patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion skall behandlas med försiktighet. Dosen kan minskas om den inte tolereras (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Långtidsbehandling med imatinib kan vara förknippad med en kliniskt signifikant försämring av njurfunktionen. Njurfunktionen bör därför utvärderas före starten av imatinib-behandling och följasnoga under behandling, med särskild uppmärksamhet på patienter med riskfaktorer för nedsatt njurfunktion. Om nedsatt njurfunktion observeras, bör lämplig hantering och behandling förskrivas i enlighet med standardiserade behandlingsriktlinjer.

Pediatrisk population

Det har förekommit fallbeskrivningsrapporter om tillväxthämning hos barn och ungdomar i förpuberteten som har fått imatinib. De långsiktiga effekterna på tillväxten hos barn vid långvarig behandling med imatinib är okänd. Därför rekommenderas en noggrann monitorering av tillväxten hos barn som behandlats med Imatinib Mylan (se avsnitt 4.8).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Aktivasubstanser somkanökaplasmakoncentrationenav imatinib:

Substansersomhämmaraktiviteten avcytokromP450-isoenzymetCYP3A4 (t.ex. proteashämmaresåsomindinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir,saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir;azolantimykotikuminkluderandeketokonazol, itrakonazol,posakonazol, vorikonazol;vissa makrolidersåsomerytromycin, klaritromycinoch telitromycin) kan minska metabolismen och ökakoncentrationen avimatinib.En signifikantökningav exponeringen för imatinib noterades(genomsnittligt C_maxoch AUC avimatinib ökade med 26 % respektive 40 %) hosfriska individernär detgavs samtidigtmed en enstaka dos ketokonazol(en CYP3A4-hämmare). Försiktighetskalliakttasnär imanitib ges samtidigtsomCYP3A4-hämmare.

Aktivasubstanser somkanminskaplasmakoncentrationenav imatinib:

Substansersominducerar CYP3A4-aktivitet(t.ex. dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin,fenobarbital, fosfenytoin, primidon ellerHypericumperforatum, även känd somjohannesört) kansignifikantminska exponeringen för imatinib och därigenomöka risken för terapisvikt. Förbehandlingmed flera doserrifampicin, 600 mgdagligen, följtav en engångsdosimanitib om400 mg, ledde till enminskningav C_maxoch AUC_(0-∞)medåtminstone 54 % och 74 % avrespektive värde utan behandling med rifampicin. Liknande resultat harobserverats hospatienter med maligna gliomsombehandlades med imatinib samtidigtsomde använde enzyminducerande antiepileptiska läkemedel(EIAED)såsomkarbamazepin, oxkarbazepin och fenytoin. Plasma-AUCför imatinib minskade med 73 % i jämförelsemed patientersominte stod på EIAED. Samtidiganvändningav rifampicin eller andra starkainducerare av CYP3A4 och imatinib skallundvikas.

Aktivasubstanservars plasmakoncentrationkanförändras av imanitib

Imatinib ökargenomsnittligtC_maxoch AUC för simvastatin (CYP3A4-substrat) 2 respektive3,5 gånger, vilketvisar attCYP3A4 hämmas av imatinib. Avdenna anledningrekommenderas försiktighet närimanitibges tillsammans med CYP3A4-substratmed snävtterapeutisktintervall(t.ex. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin,bortezomib, docetaxel och kinidin). Imanitib kan öka plasmakoncentrationen avandra läkemedelsommetaboliseras via CYP3A4 (t.ex. triazolobenzodiazepiner, kalciumantagonisterav dihydropyridintyp,vissa HMG-CoA-reduktashämmare, dvs. statiner).

På grund av en känd ökad riskför blödningari samband med användningav imatinib (t.ex. vid förlustav blod), skallpatienter sombehöverantikoagulation erhålla lågmolekylärteller standardheparin, istället för kumarinderivatsåsomwarfarin.

Imanitib hämmaraktiviteten avcytokromP450-isoenzymetCYP2D6 in vitrovid koncentrationer jämförbara med demsompåverkarCYP3A4-aktivitet. 400 mgimatinib givettvå gångerdagligen hadeen hämmande effektpå CYP2D6-medierad metabolismav metoprolol, där C_maxoch AUC förmetoprololökade med ungefär23 % (90 % KI[1,16–1,30]). Dosjusteringar verkarinte vara nödvändiga när imatinib ges tillsammans med substrat för CYP2D6, försiktighetrekommenderasemellertid för substratför CYP2D6 med ett snävtterapeutisktfönster såsommetoprolol. Kliniskövervakningbör övervägas för patienter sombehandlas med metoprolol.

Imatinib inhiberarparacetamols O-glukuronidering in vitro med K_i-värde på 58,5 mikromol/l. Dennainhibering harinte observerats in vivo vid administreringav imatinib 400 mgoch paracetamol1 000 mg.Högre doserav imanitib och paracetamolhar inte studerats.

Försiktighetskalldärför iakttas när höga doser avimatinib och paracetamolanvänds samtidigt.

Hos patientersomgenomgåtttyreoidektomioch som behandlas med levotyroxin, kan exponeringen av levotyroxin i plasma minskas vid samtidigbehandling med imatinib (se avsnitt4.4). Försiktighetrekommenderas därför. Emellertid, mekanismen för den observerade interaktionen är för närvarande inte känd.

Detfinns kliniskerfarenhet avsamtidigadministreringav imatinib och kemoterapi(se avsnitt5.1) hos Ph+ ALL-patienter, men läkemedelsinteraktionermellan imatinib-och kemoterapibehandlingarär intevälkarakteriserade. Biverkningarhos imatinib, t.ex. levertoxicitet, benmärgssuppression eller andra,kan öka och det harrapporterats att samtidigtanvändningav L-asparaginas skulle kunna varaförknippad med ökad levertoxicitet(se avsnitt4.8). Därför krävs särskild försiktighetvid användning av imatinib i kombination.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilakvinnor

Fertila kvinnorskalluppmanas attanvända effektivpreventivmetod under behandlingen.

Graviditet

Detfinns begränsad mängddata från behandling avgravida kvinnor med imatinib. Djurstudier harvisatreproduktionstoxikologiska effekter(se avsnitt5.3). Risken för fostret ärokänd. Imatinib skallanvändas under graviditetendastdå det ärabsolut nödvändigt. Omläkemedletanvänds undergraviditetmåste patienten informeras omrisken för fostret.

Amning

Detfinns begränsad information omimatinibs distribution i människomjölk. Studierpå två ammandekvinnor visar att både imatinib och dessaktiva metabolitkan distribueras imänniskomjölk. Mjölk-plasma-ratio studerad i en enstaka patient bestämdes till 0,5 för imatinib och 0,9 for metaboliten,vilkettyderpå större distribution avmetaboliten i mjölken. Med hänsyn tagettill totalkoncentrationav imatinib och metabolittillsammans och maximaltdygnsintagmjölkhos spädbarn skulle den totala exponeringen förväntas vara låg (~10 % aven terapeutisk dos).Då effektav exponeringi lågdos påett spädbarn är okänd bör dockkvinnor somtar imatinib inte amma.

Fertilitet

I pre-kliniska studier varfertilitet hos han-och honråttor ej påverkad (se avsnitt5.3). Humana studier på patientersomfått imatinib och effekten på fertilitet och gametogenes har inte utförts. Patienter som är oroliga översin fertilitet vid behandling med imatinib bör rådgöra med läkare.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienterna ska informeras om att de kan uppleva biverkningar som yrsel, dimsyn eller trötthet under behandlingen med imatinib. Därför skall man uppmana till försiktighet vid bilkörning eller användning av maskiner.

4.8 Biverkningar

Patientermed avancerade maligniteterkan ha flera andra symtomrelaterade tillgrundsjukdomen, dess progression och samtidigbehandling med flera andra läkemedelvilketförsvårarbedömningen avett eventuelltorsakssamband vid misstänktbiverkan.

Behandlingsavbrottpå grund avläkemedelsrelaterade biverkningari kliniska prövningarpå KMLobserverades hos2,4 % av nyligen diagnostiserade patienter, 4 % av patienteri sen kroniskfas efter attha sviktatpå interferonbehandling, 4 % avpatienter iaccelererad fas efter attha sviktatpå interferonbehandlingoch 5 % av patienteri blastkris efter attha sviktatpå interferonbehandling. VidGISTavbröts användningen avstudieläkemedletpå grund avläkemedelsrelaterade biverkningarhos 4 % avpatienterna.

Biverkningarna varlikartade vid alla indikationer, med två undantag. Det förekom mer myelosuppression hos KML-patienterna än vid GIST, vilket troligen beror på den underliggande sjukdomen. I studien på patienter med icke-resercerbar och/eller metastaserande GIST upplevde 7 (5 %) patienter GI-blödningar av Common Toxicity Criteria, CTC-nivå 3/4 (3 patienter), intratumorala blödningar (3 patienter) eller båda (1 patient). Lokaliseringen av GI-tumörerna kan ha varit ursprunget till GI-blödningarna (se avsnitt 4.4). Gastrointestinala och tumorala blödningar kan vara allvarliga och i vissa fall dödliga. De vanligastförekommande (10 %) läkemedelsrelateradebiverkningarna vari båda fallen lättillamående, kräkning, diarré, buksmärta, trötthet, myalgi,muskelkramperoch hudutslag. Ytliga ödemvarvanligtförekommande ialla studier och beskrevs i första hand såsomperiorbitala ellerunderbensödem. Dessa ödemvardock sällan allvarliga och kundebehandlas med hjälp av diuretika och andra understödjande åtgärdereller genomminskningav imanitib-dosen.

Närimatinib kombinerades med kemoterapii högdos på Ph+ ALL-patienterobserverades övergåendelevertoxicitet iform avförhöjning avtransaminaseroch hyperbilirubinemi.

Olika biverkningarsåsompleurautgjutning, ascites, lungödemoch snabb viktuppgångmed eller utanytligtödem kan sammantagetbenämnas ”vätskeretention”. Dessa biverkningarkan vanligen hanteras genomatt tillfälligthålla inne behandlingen med imatinib och ge diuretika och andra adekvataunderstödjande åtgärder. Ien del fallkan dockdessa biverkningarvara allvarliga eller livshotande och ettflertal patientermed blastkris dog med en komplex kliniskbild av pleurautgjutning, hjärtsviktoch njursvikt. Inga särskilda säkerhetsfynd noterades i kliniska prövningarpå barn.

Biverkningar

Biverkningarsom förekommeri merän isolerade fall anges nedan, enligtorganklass och frekvens.Frekvenskategoriernadefinieras utifrån följande konvention:Mycketvanliga (1/10), vanliga(1/100, <1/10), mindre vanliga(1/1 000, <1/100), sällsynta (1/10 000, <1/1 000), mycketsällsynta (<10 000), ingenkänd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde ifallande frekvensordning.

Biverkningarna och deras frekvenserrapporteras i Tabell1.

Tabell1 Sammanfattningav biverkningari tabellform

Infektioner och infestationer
Mindre vanliga:	Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngit, pneumoni1, sinuit, celluliter, övre luftvägsinfektion, influensa, urinvägsinfektion, gastroenterit, sepsis
Sällsynta:	Svampinfektion
Ingen känd frekvens	Hepatit B-reaktivering11
Neoplasier; benigna, maligna och ospecificerade (samt cystor och polyper)
Sällsynta:	Tumörlyssyndrom
Ingen känd frekvens:	Tumörblödning/tumörnekros*
Immunsystemet
Ingen känd frekvens:	Anafylaktisk chock*
Blodet och lymfsystemet
Mycket vanliga:	Neutropeni, trombocytopeni, anemi
Vanliga:	Pancytopeni, febril neutropeni
Mindre vanliga:	Trombocytemi, lymfopeni, benmärgsdepression, eosinofili, lymfadenopati
Sällsynta:	Hemolytisk anemi
Metabolism och nutrition
Vanliga:	Anorexi
Mindre vanliga:	Hypokalemi, ökad aptit, hypofosfatemi, minskad aptit, dehydrering, gikt, hyperurikemi, hyperkalcemi, hyperglykemi, hyponatremi
Sällsynta:	Hyperkalemi, hypomagnesemi
Psykiska störningar
Vanliga:	Insomnia
Mindre vanliga:	Depression, minskad libido, ångest
Sällsynta:	Förvirring
Centrala och perifera nervsystemet
Mycket vanliga:	Huvudvärk2
Vanliga:	Yrsel, parestesier, smakstörning, hypestesi
Mindre vanliga:	Migrän, somnolens, synkope, perifer neuropati, nedsatt minnesförmåga, ischiassmärta, restless legs syndrom, tremor, hjärnblödning
Sällsynta:	Ökat intrakraniellt tryck, kramper, opticusneurit
Ingen känd frekvens:	Cerebralt ödem*
Ögon
Vanliga:	Ögonlocksödem, ökat tårflöde, bindhinneblödning, konjunktivit, torra ögon, dimsyn
Mindre vanliga:	Ögonirritation, ögonsmärta, orbitalt ödem, skleral blödning, näthinneblödning, blefarit, maculaödem
Sällsynta:	Katarakt, glaukom, papillödem
Ingen känd frekvens:	Blödning i glaskroppen*
Öron och balansorgan
Mindre vanliga:	Yrsel, tinnitus, nedsatt hörsel
Hjärtat
Mindre vanliga:	Palpitationer, takykardi, kronisk hjärtsvikt3, lungödem
Sällsynta:	Arrytmi, förmaksflimmer, hjärtstillestånd, hjärtinfarkt, angina pectoris, perikardiell utgjutning
Ingen känd frekvens:	Perikardit*, hjärtsäckstamponad*
Blodkärl4
Vanliga:	Flushing, blödningar
Mindre vanliga:	Hypertoni, hematom, subduralhematom, perifer kyla, hypotoni, Raynauds fenomen
Ingen känd frekvens:	Trombos/embolism*
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum
Vanliga:	Dyspné, epistaxis, hosta
Mindre vanliga:	Pleurautgjutning5, faryngolaryngal smärta, faryngit
Sällsynta:	Pleurasmärta, lungfibros, pulmonell hypertoni, lungblödning
Ingen känd frekvens:	Akut respiratorisk svikt10*, interstitiell lungsjukdom*
Magtarmkanalen
Mycket vanliga:	Illamående, diarré, kräkningar, dyspepsi, buksmärta6
Vanliga:	Flatulens, utspänd buk, gastroesofageal reflux, förstoppning, muntorrhet, gastrit
Mindre vanliga:	Stomatit, sår i munnen, gastrointestinal blödning7, rapning, melena, esofagit, ascites, magsår, hematemes, keilit, dysfagi, pankreatit
Sällsynta:	Kolit, ileus, inflammatorisk tarmsjukdom
Ingen känd frekvens:	Ileus/tarmobstruktion*, gastrointestinal perforation*, divertikulit*, antrala kärlektasier (GAVE)*
Lever och gallvägar
Vanliga:	Förhöjda leverenzymvärden
Mindre vanliga:	Hyperbilirubinemi, hepatit, gulsot
Sällsynta:	Leversvikt8, levernekros
Hud och subkutan vävnad
Mycket vanliga:	Periorbitalt ödem, dermatit/eksem/utslag
Vanliga:	Klåda, ansiktsödem, torr hud, erytem, alopeci, nattliga svettningar, ljuskänslighetsreaktion
Mindre vanliga:	Pustulöst utslag, kontusion, ökad svettning, urtikaria, ekkymos, ökad tendens till blåmärken, hypotrikos, hypopigmentering av huden, exfoliativ dermatit, spruckna naglar, follikulit, petekier, psoriasis, purpura, hyperpigmentering av huden, bullöst utslag
Sällsynta:	Akut febril neutrofil dermatos (Sweet’s syndrom), missfärgning av naglar, angioödem, vesikulärutslag, erytema multiforme, leukocytoklastisk vaskulit, Stevens-Johnsons syndrom, akut generaliserad exantematös pustulos (AGEP)
Ingen känd frekvens:	Palmar-plantar erytrodysestesi syndrom*, likenoid keratos*, lichen planus*, toxisk epidermal nekrolys*, läkemedelsrelaterade utslag med eosinofili och systemiska symtom (DRESS)*
Muskuloskeletala systemet och bindväv
Mycket vanliga:	Muskelspasm och kramper, muskel- och skelettsmärta inklusive myalgi, ledvärk, skelettsmärta9
Vanliga:	Ledsvullnad
Mindre vanliga:	Styvhet i leder och muskler
Sällsynta:	Muskelsvaghet, artrit, rabdomyolys/myopati
Ingen känd frekvens:	Avaskulär nekros/höftnekros*, tillväxthämning hos barn*
Njurar och urinvägar
Mindre vanliga:	Njursmärta, hematuri, akut njursvikt, ökad frekvens urintömningar
Ingen känd frekvens:	Kronisk njursvikt
Reproduktionsorgan och bröstkörtel
Mindre vanliga:	Gynekomasti, erektil dysfunktion, menorragi, oregelbunden menstruation, sexuell dysfunktion, ömma bröstvårtor, bröstförstoring, skrotumödem
Sällsynta:	Blödning i gulkropp/blödande ovarialcysta
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället
Mycket vanliga:	Vätskeretention och ödem, trötthet
Vanliga:	Svaghet, pyrexi, anasarka, rysningar, stelhet
Mindre vanliga:	Bröstsmärta, allmän sjukdomskänsla
Undersökningar
Mycket vanliga:	Viktökning
Vanliga:	Viktnedgång
Mindre vanliga:	Ökning av kreatinin i blod, ökning av kreatininfosfokinas i blod, ökning av laktatdehydrogenas i blod, ökning av alkaliskt fosfatas i blod
Sällsynta:	Ökning av amylas i blod

* Dessatyperavbiverkningarharframföralltrapporteratsbaseratpå erfarenhetefterintroduktionenavimatinibpå marknaden.Dettainkluderarspontanafallrapportersamtallvarligaoönskadehändelseripågåendestudier,expanded access program,kliniskafarmakologiskastudieroch forskningsstudierpå ickegodkändaindikationer.Eftersomdessabiverkningarharrapporterats från en population avokändstorlekhardetinte alltid varitmöjligtattfastställaderas frekvenselleretablerakausalsambandmedimatinibbehandlingen.

6+7 Buksmärta och gastrointestinal blödning sågs oftare hos patienter med GIST.

Avvikelseri laboratorieundersökningar:

Hematologi

I KML har cytopenier, särskiltneutropeni och trombocytopeni, varitett genomgående fynd ialla studieroch frekvensen tycks öka vid höga doser ≥ 750 mg(fas I-studie). Dockvarförekomstav cytopeniklartberoende av sjukdomens stadium. Förekomsten av neutropeniav grad 3 eller 4 (ANC < 1,0 x 10⁹/l) och trombocytopeni(trombocytnivåer < 50 x 10⁹/l) var4 till 6 gångerhögre vid blastkris och iaccelererad fas (59–64 % respektive 44–63 % för neutropenioch trombocytopeni) än hos patientermed nyligen diagnostiseradKML i kroniskfas (16,7 % neutropenioch 8,9 %trombocytopeni). Hos patientermed nyligen diagnostiserad KML ikroniskfas observeradesneutropeni av grad4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l) och trombocytopeni(trombocyter< 10 x 10⁹/l) hos 3,6 % respektive < 1 % avpatienterna. Mediandurationen avde neutropena och trombocytopena episodernavarvanligtvis 2 till3 veckor respektive 3 till4 veckor. Dessa händelser kan vanligen åtgärdas medantingen dosminskningeller uppehållav imatinib-behandlingen. Endast isällsyntafall kan det krävaspermanentbehandlingsavbrott. Hos barn med KML observerades de mestfrekventa toxiciteterna vara grad 3 ellergrad4-cytopenierinnefattande neutropenier, trombocytopenier och anemier. Dessa uppträder i allmänhetinom de första behandlingsmånaderna.

I studien på patienter med icke-resercerbar och/eller metastaserande GIST rapporterades anemier av grad 3 och 4 hos 5,4 % respektive 0,7 % av patienterna. Detta kan ha varit relaterat till gastrointestinal eller intra-tumoral blödning hos åtminstone några av dessa patienter. Neutropenier av grad 3 och 4 sågs hos 7,5 % respektive 2,7 % av patienterna och trombocytopeni av grad 3 hos 0,7 % av patienterna. Ingen patient utvecklade trombocytopeni av grad 4. Minskningen i vita blodkroppar (WBC) och antal neutrofiler uppstod huvudsakligen under de första sex veckorna av behandlingen och med relativt stabila värden därefter.

Biokemi

Kraftig förhöjningav transaminaser(< 5 %) ellerbilirubin (< 1 %) sågs hos KML-patienterna ochkunde vanligen åtgärdas genomdosreduktion ellerbehandlingsuppehåll(mediandurationen av dessaepisoder varungefären vecka). Behandlingen avbröts permanentpå grund avavvikande värden på leverproverhos mindre än 1 % av KML-patienterna. Hos GIST-patienter (studie B2222), observerades 6,8 % ALAT(alaninaminotransferas)-förhöjningar av grad 3 eller 4 och 4,8 % ASAT(aspartataminotransferas)-förhöjningar av grad 3 eller 4. Förhöjning av bilirubin var under 3 %.

Dethar förekommitfall avcytolytiskoch kolestatiskhepatit ochleversvikt, somi någotfall var dödligt, inklusive en patient behandlad med högdos paracetamol.

Rapporteringavmisstänktabiverkningar

Detär viktigtatt rapportera misstänkta biverkningarefter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Erfarenhetav doser högre än rekommenderad terapeutisk dos är begränsad. Enstaka fall avöverdos med imatinib harrapporterats spontant och i litteraturen. Ihändelse avöverdos ska patienten observerasoch lämpligsymptomatiskbehandling ges. I allmänhetrapporterades utgången av dessa fall som“förbättring” eller “återställd”. Händelser som harrapporterats vid olika dosintervallär följande:

Vuxen population

1 200 till 1 600 mg(duration varierande mellan 1 till10 dagar):Illamående, kräkningar, diarré, utslag,hudrodnad, ödem, svullnad, trötthet, muskelkramper, trombocytopeni, pancytopeni, buksmärta,huvudvärk, minskad aptit.

1 800 till 3 200 mg(upp till 3 200 mgdagligeni 6 dagar):Svaghet, myalgi, ökatkreatinfosfokinas, ökatbilirubin, magtarmsmärta.

6 400 mg(singeldos):Ett fallrapporterad i litteraturen om en patientsomfick illamående, kräkningar,buksmärta, pyrexi, ansiktssvullnad,minskatantal neutrofiler,förhöjda transaminaser.

8 till10 g (singeldos):Kräkningaroch mag-tarmsmärta har rapporterats.

Pediatriskpopulation

En 3-årigpojke exponerad för en singeldos på 400 mgfick kräkningar, diarré och anorexi och enannan 3-årigpojke exponerad för en singeldos på 980 mgfick minskatantal vita blodkropparoch diarré.

Ihändelse avöverdos skallpatienten observeras och adekvatunderstödjande behandlingges.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Protein-tyrosinkinashämmare, ATC-kod:L01XE01

Verkningsmekanism

Imatinib är en lågmolekylär protein-tyrosinkinashämmare med kraftigt hämmande effekt på aktiviteten hos Bcr-Abl-tyrosinkinas (TK) samt flera TK-receptorer: KIT, stamcellsfaktorreceptorn (SCF) som kodas av c-Kit protoonkogen, discoidin domain receptors (DDR1 och DDR2), kolonistimulerande kofaktorreceptorn (CSF-1R) och trombocytorelaterad tillväxtfaktorreceptorerna alfa och beta (platelet-derived growth factor receptors alpha and beta, PDGFR-alpha and PDGFR-beta). Imatinib kan också hämma cellulära händelser som är medierade av aktivering av dessa receptorkinaser.

Farmakodynamisk effekt

Imatinib är en protein-tyrosinkinashämmare med kraftigt hämmande effekt på Bcr-Abl-tyrosinkinas in vitro, på cellulär nivå och in vivo. Substansen hämmar proliferation selektivt och inducerar apoptos hos såväl Bcr-Abl-positiva cellinjer som hos färska leukemiska celler från patienter med Philadelphiakromosom-positiv KML och akut lymfoblastleukemi (ALL).

In vivo uppvisar ämnet anti-tumöraktivitet givet som enda agens i djurmodeller med Bcr-Abl-positiva tumörceller.

Imatinib är också en hämmare av receptor-tyrosinkinaserna för trombocytrelaterad tillväxtfaktor (platelet-derived growth factor, PDGF), PDGF-R och stamcellsfaktor (SCF), c-Kit och hämmar PDGF- och SCF-medierade cellhändelser. Uppkommen aktivering av PDGF-receptorn eller Abl protein-tyrosinkinaserna som en konsekvens av fusion med diverse partnerproteiner eller uppkommen produktion av PDGF har satts i samband med patogenesen av MDS/MPD, HES/CEL och DFSP. Imatinib inhiberar signalering och proliferation av celler som drivs av oreglerad PDGFR och Abl kinas-aktivitet.

Kliniska studier vid kronisk myeloisk leukemi

Effekten av imatinib baseras på det sammantagna hematologiska och cytogenetiska svaret samt på progressionsfri överlevnad. Det finns inga kontrollerade studier som visar på en klinisk nytta, såsom förbättring av sjukdomsrelaterade symtom eller ökad överlevnad.

En stor, internationell, öppen, icke-kontrollerad fas II-studie har genomförts på patienter med Philadelphiakromosom-positiv (Ph+)-KML i blastfas. Dessutom har barn och ungdomar behandlats i två fas I-studier och en fas II-studie.

I den kliniska studien var 38 % av patienterna ≥ 60 års ålder och 12 % av patienterna var ≥ 70 års ålder.

Myeloisk blastkris: 260 patienter med myeloisk blastkris inkluderades. 95 (37 %) hade tidigare fått kemoterapi för behandling av antingen accelererad fas eller blastkris (”förbehandlade patienter”), medan 165 (63 %) inte hade fått detta (”obehandlade patienter”). De första 37 patienterna inledde behandlingen med en dos om 400 mg varefter protokollet ändrades för att medge högre dosering och de återstående 223 patienterna började med 600 mg.

Den primära effektvariabeln var graden av hematologiskt svar, rapporterat antingen som fullständigt hematologisk remission, inga tecken till leukemi eller återgång till KML i kronisk fas. I denna studie uppvisade 31 % av patienterna ett hematologiskt svar (36 % hos tidigare obehandlade patienter och 22 % hos tidigare behandlade patienter). Svarsfrekvensen var också högre hos patienter som behandlades med 600 mg (33 %) än hos patienter som fick 400 mg (16 %, p=0,0220). Den aktuella uppskattningen av medianöverlevnad för tidigare obehandlade och behandlade patienter är 7,7 respektive 4,7 månader.

Lymfoid blastkris: ett begränsat antal patienter rekryterades i fas I-studier (n=10). Det hematologiska svaret var 70 % med en duration på 2–3 månader.

Tabell2 Behandlingssvari KML-studiepå vuxna

	Studie 0102 38-månaders data Myeloisk blastkris (n = 260)
	% av patienterna (KI 95%)
Hematologiskt svar1	31 % (25,2–36,8)
Fullständigt hematologiskt svar (FHS)	8 %
Inga tecken till leukemi (ITL)	5 %
Återgång till kronisk fas (ÅTK)	18 %
Betydande cytogenetiskt svar2	15 % (11,2–20,4)
Fullständigt	7 %
(Bekräftat3) [95 % KI]	(2 %) [0,6–4,4]
Partiellt	8 %
1Hematologiska svarskriterier (alla svar skall bekräftas efter  4 veckor): FHS Studie 0102 [ANC  1,5 x 109/l, trombocyter  100 x 109/l, inga blaster i blod, benmärgsblaster < 5 % och ingen extramedullär sjukdom] ITL Samma kriterier som för FHS men ANC  1 x 109/l och trombocyter  20 x 109/l ÅTK < 15 % blaster i benmärg och perifert blod, < 30 % blaster + promyelocyter i benmärg och perifert blod, < 20 % basofiler i perifert blod, ingen extramedullär sjukdom förutom mjälte och lever 2Kriterier för cytogenetiskt svar: Ett betydande svar innefattar både fullständigt och partiellt svar: Fullständigt [0 % (Ph+)-metafaser], partiellt (1–35 %). 3Fullständigt cytogenetiskt svar bekräftat genom en andra cytogenetisk utvärdering av benmärgen utförd åtminstone en månad efter den ursprungliga benmärgsstudien.

Pediatriska patienter: Totalt 26 pediatriska patienter < 18 års ålder, med endera KML i kronisk fas (n=11) eller KML i blastkris eller (Ph+)-akuta leukemier (n=15) rekryterades till en gradvis dosökande fas I-prövning. Detta var en population av tungt förbehandlade patienter, eftersom 46 % hade tidigare genomgått en benmärgstransplantation, BMT och 73 % kombinationskemoterapi. Patienterna behandlades med doser av imatinib om 260 mg/m²/dag (n=5), 340 mg/m²/dag (n=9), 440 mg/m²/dag (n=7) och 570 mg/m²/dag (n=5). Av 9 patienter med KML i kronisk fas och tillgängliga cytogenetiska data, uppnådde 4 (44 %) respektive 3 (33 %) ett fullständigt respektive partiellt cytogenetiskt svar, med ett behandlingssvar av BCyS på 77 %.

Totalt 51 barn med nyligen diagnosticerad och obehandlad KML i kronisk fas har enrollerats i en öppen, multicenter, enkelarmad fas II-studie. Patienter behandlades med imatinib om 340 mg/m²/dag, utan avbrott i frånvaro av dosbegränsande toxicitet. Imatinib-behandling inducerar ett snabbt svar hos nyligen diagnosticerade barn med KML med ett FHS om 78 % efter 8 veckors behandling. Den höga graden av FHS åtföljs av utveckling av ett fullständigt cytogenetiskt svar (FCyS) om 65 % vilket är jämförbart med resultaten som observerats hos vuxna. Dessutom observerades ett partiellt cytogenetiskt svar (PCyS) hos 16 % för ett BCyS om 81 %. Majoriteten av patienterna som nådde ett FCyS utvecklade FCyS mellan månaderna 3 och 10 med en mediantid till svar baserat på Kaplan-Meier-estimat på 5,6 månader.

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för imatinib för alla grupper av den pediatriska populationen för Philadelphiakromosom- (bcr-abl translokation)-positiv kronisk myeloisk leukemi (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

Kliniska studier vid Ph+ALL

Nydiagnosticerade Ph+ ALL: I en kontrollerad studie (ADE10) med imatinib versus kemoterapi induktion hos 55 nyligen diagnostiserade patienter ≥ 55 års ålder, användes imatinib som enda läkemedel och gav en signifikant högre andel av kompletta hematologiska svar än kemoterapi (96,3 % vs. 50 %; p=0.0001). När räddningsterapi med imatinib gavs till patienter som inte svarade eller svarade dåligt på kemoterapi resulterade det i att 9 patienter (81,8 %) av 11 som uppnådde komplett hematologisk remission. Denna kliniska effekt var förenad med en högre reduktion av bcr- abl transcripts i imatinib behandlade patienter än i armen med kemoterapi efter 2 veckors terapi (p=0.02). Alla patienter fick imatinib samt konsoliderande kemoterapi (se tabell 3) efter induktion och nivåerna av bcr-abl transcripts var identiska i de två armarna vid 8 veckor. Som förväntat på grund av studiens utformning, observerades ingen skillnad i remissionsduration eller sjukdomsfri och total överlevnad, trots att patienter med fullständigt molekylärt svar och fortsatt minimal resterande sjukdom, hade bättre utfall både när det gäller remissionsduration (p=0,01) och sjukdomsfri överlevnad (p=0,02).

Resultatensom observerades i en population på 211 nydiagnostiserade Ph+ ALL-patienter i fyra okontrollerade kliniska studier (AAU02, ADE04, AJP01 och AUS01) stämmer överens med resultaten som beskrivs ovan. Imatinib kombinerat med kemoterapiinduktion (se tabell 3) ledde till en frekvens på 93 % för fullständigt hematologiskt svar (147 av 158 utvärderbara patienter) och 90 % för betydande cytogenetiskt svar (19 av 21 utvärderbara patienter). Frekvensen var 48 % för fullständigt molekylärt svar (49 av 102 utvärderbara patienter). Sjukdomsfri överlevnad (SFÖ) och total överlevnad (TÖ) överskred konstant 1 år och var större än historiska kontroller (SFÖ p<0,001; TÖ p<0,0001) i två studier (AJP01 och AUS01).

Tabell 3 Kemoterapi-behandling i kombination med imatinib

Studie ADE10
Förberedande fas	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dagar 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekal, dag 1
Remissionsinduktion	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dagar 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0.5 tim), dagar 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m2 i.v.(1 tim) dag 1; Ara-C 60 mg/m2 i.v., dagar 22-25, 29-32
Konsolideringsbehandling I, III, V	MTX 500 mg/m2 i.v. (24 tim), dagar 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, dagar 1-20
Konsolideringsbehandling II, IV	Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 1-5
Studie AAU02
Induktionsbehandling (de novo Ph+ ALL)	Daunorubicin 30 mg/m2 i.v., dagar 1-3, 15-16; VCR 2 mg total dos i.v., dagar 1, 8, 15, 22; CP 750 mg/m2 i.v., dagar 1, 8; Prednison 60 mg/m2 oral, dagar 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, dagar 1-28; MTX 15 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22; Metylprednisolon 40 mg intratekal, dagar 1, 8, 15, 22
Konsolidering (de novo Ph+ ALL)	Ara-C 1 000 mg/m2/12 h i.v.(3 tim), dagar 1-4; Mitoxantron 10 mg/m2 i.v. dagar 3-5; MTX 15 mg intratekal, dag 1; Metylprednisolon 40 mg intratekal, dag 1

Studie ADE04
Förberedande fas	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; CP 200 mg/m2 i.v., dagar 3-5; MTX 15 mg intratekal, dag 1
Induktionsbehandling I	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; VCR 2 mg i.v., dagar 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg/m2 i.v., dagar 6-7, 13-14
Induktionsbehandling II	CP 1 g/m2 i.v. (1 tim), dagar 26, 46; Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, dagar 26-46
Konsolideringsbehandling	DEX 10 mg/m2 oral, dagar 1-5; Vindesin 3 mg/m2 i.v., dag 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 tim), dag 1; Etoposid 250 mg/m2 i.v. (1 tim) dagar 4-5; Ara-C 2x 2 g/m2 i.v. (3 tim, q 12 tim), dag 5
Studie AJP01
Induktionsbehandling	CP 1,2 g/m2 i.v. (3 tim), dag 1; Daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 tim), dagar 1-3; Vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., dagar 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg/m2/dag oral
Konsolideringsbehandling	Alternerande kemoterapibehandling: högdos kemoterapi med MTX 1 g/m2 i.v. (24 tim), dag 1, och Ara-C 2 g/m2 i.v. (q 12 tim), dagar 2-3, i 4 cykler
Underhållsbehandling	VCR 1,3 g/m2 i.v., dag 1; Prednisolon 60 mg/m2 oral, dagar 1-5
Studie AUS01
Induktions-konsolideringsbehandling	Hyper-CVAD-kur: CP 300 mg/m2 i.v. (3 tim, q 12 tim), dagar 1-3; Vinkristin 2 mg i.v., dagar 4, 11; Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 tim), dag 4; DEX 40 mg/dag på dagar 1-4 and 11-14, omväxlande med MTX 1 g/m2 i.v. (24 tim), dag 1, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 tim, q 12 tim), dagar 2-3 (totalt 8 kurer)
Underhållsbehandling	VCR 2 mg i.v. månatligen i 13 månader; Prednisolon 200 mg oral, 5 dagar per månad i 13 månader
Samtliga behandlingskurer inkluderar administrering av steroider för CNS-profylax.

Ara-C: cytosinarabinosid; CP: cyklofosfamid; DEX: dexametason; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: Teniposid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravenös

Recidiverande/refraktära Ph+ ALL: När imatinib användes som monoterapi för patienter med recidiverande/refraktär Ph+ ALL, ledde det till en frekvens på 30 % för hematologiskt svar (9 % fullständig) och en frekvens på 23 % för betydande cytogenetiskt svar för 53 av de 411 patienter som var utvärderbara för svar. (Obs! Av de 411 patienterna behandlades 353 i ett utvidgat accessprogram utan insamlande av primära svarsdata). Mediantiden till progression i den totala populationen på 411 patienter med recidiverande/refraktär Ph+ ALL varierade mellan 2,6 och 3,1 månader. Mediantiden för totalöverlevnad var mellan 4,9 och 9 månader för de 401 utvärderbara patienterna. Data var likartade vid reanalys av enbart patienter vid ålder 55 år eller äldre.

Kliniska studier vid MDS/MPD

Erfarenhet med imatinib vid denna indikation är mycket begränsadoch baseras på hematologiska och cytogenetiska svarsfrekvenser. Det finns inga kontrollerade studier som uppvisa en klinisk nytta eller ökad överlevnad. En öppen multicenter-, fas-II, klinisk studie (studie B2225) utfördes där imatinib testades på olika populationer av patienter med livshotande sjukdomar sammankopplade med Abl-, Kit- eller PDGFR-proteintyrosinkinaser. Denna studie inkluderade 7 patienter med MDS/MPD, som behandlades med Imatinib 400mg dagligen. Tre patienter uppvisade ett fullständigt hematologiskt svar (FHS) och en patient hade ett partiellt hematologiskt svar (PHS). Vid tiden för originalanalysen utvecklade tre av fyra patienter med klarlagt rearrangemang av PDGFR-genen ett hematologiskt svar (2 FHS och 1 PHS). Åldern på dessa patienter varierade från 20 till 72 år. Ytterligare 24 patienter med MDS/MPD rapporterades i 13 publikationer. 21 patienter behandlades med 400 mg dagligen, medan de 3 andra patienterna erhöll lägre doser. Hos elva patienter upptäcktes rearrangemang av PDGFR-genen, varav 9 av dem nådde FHS och 1 PHS. Åldern på dessa patienter varierade från 2 till 79 år. I en nyligen publicerad artikel med uppdaterad information från 6 av dessa 11 patienter klarlades att alla dessa patienter förblev i cytogenetisk remission (intervall 32–38 månader). Samma publikation rapporterade om data från långtidsuppföljning av 12 MDS/MPD-patienter med rearrangemang av PDGFR-genen (5 patienter från studie B2225). Dessa patienter erhöll imatinib under en median av 47 månader (intervall 24 dagar – 60 månader). Hos 6 av dessa patienter överstiger nu uppföljningen 4 år. Elva patienter uppnådde snabbt FHS, 10 hade fullständig utläkning av cytogenetiska abnormiteter och en minskning eller försvinnande av fusionstranskript bestämt med RT-PCR. Hematologiskt och cytogenetiskt svar har kvarstått i median 49 månader (intervall 19–60) respektive 47 månader (intervall 16–59). Den sammantagna överlevnaden är 65 månader sedan diagnos (intervall 25–234). Imatinib givet till patienter utan den genetiska translokationen resulterar vanligen inte i någon förbättring.

Det finns inga kliniska studier hos barnpatienter med MDS/MPD. Fem (5) patienter med MDS/MPD associerat med rearrangemang av PDGFR-genen har rapporterats i 4 publikationer. Åldern på dessa patienter sträckte sig från 3 månader till 4 år och imatinib gavs i en dos om 50 mg dagligen eller doser från 92,5 till 340 mg/m²dagligen. Alla patienter uppnådde fullständigt hematologiskt svar, cytogenetiskt svar och/eller kliniskt svar.

Kliniska studier vid HES/CEL

En öppen, multicenter, fas-II klinisk studie (studie B2225) som testade imatinib hos olika populationer av patienter med livshotande sjukdomar förknippade med Abl, Kit eller PDGFR-protein-tyrosinkinaser genomfördes. I denna studie behandlades 14 patienter med HES/CEL med 100 mg till 1 000 mg imatinib dagligen. Ytterligare 162 patienter med HES/CEL, rapporterade i 35 publicerade fallrapporter och fallserier erhöll imatinib i doser om 75 mg till 800 mg dagligen. Cytogenetiska abnormiteter utvärderades hos 117 av den totala populationen om 176 patienter. Hos 61 av dessa 117 patienter identifierades FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas. Ytterligare fyra patienter med HES var positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas i 3 andra publicerade rapporter. Alla 65 patienter som var positiva för FIP1L1-PDGFRα-fusionskinas uppnådde ett fullständigt hematologiskt svar (FHS) som bibehölls i månader (intervall från 1+ till 44+ månader uteslutna vid datum för rapportering). Som rapporterats i en nyligen utgiven publikation, uppnådde 21 av dessa 65 patienter en fullständig cytogenetisk remission med en medianuppföljning på 28 månader (intervall 13–67 månader). Åldern på dessa patienter varierade från 25 till 72 år. Dessutom rapporterade prövarna i fallrapporterna om förbättringar i symtomatologi och andra abnorma organdysfunktioner. Förbättringar i organsystemen rapporterades för hjärta, nervsystemet, hud/subkutan vävnad, andningsvägar/bröstkorg/mediastinum/

muskuloskeletala systemet/bindväv/blodkärl och magtarmkanalen.

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med HES/CEL. Tre (3) patienter med HES/CEL associerat med rearrangemang av PDGFR-genen har rapporterats i 3 publikationer. Åldern på dessa patienter sträckte sig från 2 till 16 år och imatinib gavs i en dos om 300 mg/m²dagligen och doser från 200 till 400 mg dagligen. Alla patienter uppnådde fullständigt hematologiskt svar, fullständigt cytogenetiskt svar och/eller fullständigt molekylärt svar.

Kliniska studier vid DFSP

En fas II, öppen, multicenter klinisk studie (studie B2225) utfördes på 12 patienter med DFSP som behandlades med imatinib 800 mg dagligen. Åldrarna hos DFSP-patienterna sträckte sig från 23 till 75 år; DFSP var metastatisk, lokalt återkommande efter initial resektiv kirurgi och bedömd ej vara mottaglig för ytterligare resektiv kirurgi vid tidpunkten för inträde i studien. Primärt kännetecken för effekt baserades på objektiv svarsfrekvens. Av de 12 enrollerade patienterna svarade 9, en fullständigt och 8 partiellt. Tre av de partiellt svarande blev senare sjukdomsfria genom kirurgi. Behandlingstiden i studie B2225 var i median 6,2 månader, med 24,3 månader som maximal tid. Ytterligare 6 DFSP-patienter som behandlades med imatinib rapporterades i 5 publicerade fallrapporter, deras åldrar sträckte sig från 18 månader till 49 år. De vuxna patienterna som rapporterats i den publicerade litteraturen behandlades med antingen 400 mg (4 fall) eller 800 mg (1 fall) imatinib dagligen. Fem (5) patienter svarade, 3 patienter fullständigt och 2 partiellt. Mediantiden för behandling i den publicerade litteraturen sträckte sig mellan 4 veckor och mer än 20 månader. Translokation t(17:22)[q22:q13], eller dess genprodukt, förekom hos nästan alla patienter som svarade på imatinib-behandling.

Det finns inga kontrollerade studier hos barnpatienter med DFSP. Fem (5) patienter med rearrangemang av DFSP och PDGFR-generna har rapporterats i 3 publikationer. Åldern på dessa patienter sträckte sig från nyfödda till 14 år och imatinib gavs i en dos om 50 mg dagligen eller doser från 400 till 520 mg/m²dagligen. Alla patienter uppnådde partiellt och/eller fullständigt svar.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper

Imatinibs farmakokinetiska egenskaper harutvärderats idosintervallet 25 till 1 000 mg. Denfarmakokinetiska profilen i plasma analyserades dag1 och antingen dag7 eller dag28, då den genomsnittliga plasmakoncentrationen hade nått steadystate.

Absorption

Genomsnittligabsolut biotillgänglighetför imatinib är98 %. Detvarhög variabilitetmellan patienterför AUC-värden iplasma för imatinib efteren peroral dos. När dosen ges tillsammans med en måltidmedhögt fettinnehållreduceras absorptionen förimatinib obetydligt(11 % minskningi C_maxochförlängningav t_maxmed 1,5 timmar), meden liten minskningav AUC(7,4 %) jämförtmed underfasta. Effekten avtidigare gastrointestinalkirurgipå läkemedelsabsorption har inte undersökts.

Distribution

Vid klinisktrelevanta koncentrationerav imatinib är bindningen till plasmaproteinercirka 95 % påbasis av försök in vitro, huvudsakligen till albumin och orosomukoid och med liten bindning tilllipoprotein.

Metabolism

Den huvudsakliga cirkulerande metaboliten hos människa är detN-demetylerade piperazinderivatet,somuppvisar en liknande effektin vitro sommodersubstansen. Plasma-AUCför denna metabolitär bara 16 % av AUCför imatinib. Plasmaproteinbindningen av den N-demetylerade metaboliten liknarden för modersubstansen.

Imatinib och N-demetylmetaboliten svarade tillsammans för cirka 65 % avden cirkuleranderadioaktiviteten (AUC_(0-48tim)).Den resterande cirkulerande radioaktiviteten utgjordesav ett antalsmärre metaboliter.

Resultaten in vitrovisade attCYP3A4 vardet huvudsakliga humana P450-enzymetsomkatalyserarbiotransformeringen av imatinib. Avett antaltänkbara läkemedel(aciklovir, allopurinol, amfotericin,cytarabin, erytromycin, flukonazol, hydroxiurea, norfloxacin, paracetamol, penicillin V) vardet endast erytromycin (IC₅₀50 µM)och flukonazol(IC₅₀ 118 µM) somuppvisade en hämningav imatinibmetabolismen som kunde vara klinisktrelevant.

Imatinib visadesin vitro vara en kompetitivhämmare avsubstratmarkörerför CYP2C9, CYP2D6 och CYP3A4/5. K_i-värden i humana levermikrosomervar27, 7,5 respektive 7,9 mol/l. Maximalaplasmakoncentrationsvärden av imatinib hos patienterär 2–4 mol/l. Följaktligen är en hämningav CYP2D6-och/ellerCYP3A4/5-medierad metabolismmöjligav samtidigtgivna läkemedel. Imatinibinterfererade inte med biotransformeringen av5-fluorouracil, men det hämmade paklitaxelsmetabolism, somett resultatav en kompetitivhämningav CYP2C8 (K_i= 34,7 µM). Detta K_i-värde är myckethögre än de förväntade plasmanivåerna avimatinib hos patienter. Följaktligen förväntas ingeninteraktion vid samtidigadministreringav 5-fluorouracileller paklitaxeloch imatinib.

Eliminering

Baserat på återvinningen av substans(er) efter en peroralttillfört ¹⁴C-märkt dos av imatinib, återfanns cirka 81 % av dosen inom7 dagar, dels i faeces (68 % av dosen), dels iurinen (13 % avdosen).

Oförändratimatinib utgjorde 25 % av dosen (5 % i urin, 20 % ifaeces), och övrigtär metaboliter.

Farmakokinetiki plasma

Hos friska frivilliga och efter peroraltillförselvart_½ungefär18 timmar, vilketindikeraratt dosering en gångdagligen är lämplig. Ökningen av genomsnittligAUCmed ökande dos varlinjär ochdosproportionerlig iintervallet25–1 000 mgimatinib efterperoral tillförsel. Imatinibs kinetiskaegenskaper ändrades inte vid upprepad dosering och ackumulationen varen faktor 1,5–2,5 vid steady state och dosering en gångdagligen.

Farmakokinetik hos GIST-patienter

Hos patienter med GIST var exponeringen vid steady-state 1,5 gånger högre än den som observerats

hos KML-patienter vid samma dos (400 mg dagligen). Baserat på preliminär

populationsfarmakokinetik hos GIST-patienter var det tre variabler (albumin, antalet vita blodkroppar

och bilirubin), som befanns ha ett statistiskt signifikant samband med farmakokinetiken för imatinib.

Minskade värden av albumin orsakade en minskad clearance (CL/f). Större antal vita blodkroppar

ledde till en minskning av CL/f. Emellertid, dessa samband är inte tillräckligt uttalade för att kräva en

dosjustering. Hos denna patientpopulation kan förekomsten av levermetastaser möjligen leda till

leverinsufficiens och minskad metabolism.

Farmakokinetiki populationen

En farmakokinetiskanalys ien population avKML-patienter visar på en mindre effektav ålderpå distributionsvolymen (12 % ökninghos patienter > 65 år). Denna förändringbedöms inte vara klinisktsignifikant. Effekten avkroppsviktpå clearance av imatinib är sådan att för en patientsomväger 50 kgförväntas genomsnittligclearance vara 8,5 l/timme, medan en patient somväger100 kgförväntas ha ökad clearance motsvarande 11,8 l/timme. Dessa förändringaranses inte vara tillräckligtstora för att motivera en dosjustering på grundvalav kroppsvikt. Detföreliggeringen effektav kön på imatinibs kinetiska egenskaper.

Farmakokinetikhos barn

Liksomhos vuxna patienter, absorberades imatinib snabbtefter oraladministreringhos pediatriskapatienter i både fas I-och fas II-studier. Doseringtill barn med 260 respektive 340 mg/m²/daguppnådde liknande exponering somdoser om 400 mgrespektive 600 mgtill vuxna patienter.

Jämförelsen avAUC_(0-24)vid dag8 och dag1 vid dosnivån 340 mg/m²/dag uppdagade enackumuleringpå 1,7 gångerefter upprepad dagligengångsdosering.

Organfunktionsnedsättning

Imatinib och dessmetaboliterutsöndras inte signifikantvia njurarna. Patienter med lätt tillmåttligtnedsatt njurfunktion tycks ha högre plasmaexponeringän patienter med normalnjurfunktion.

Ökningen är cirka 1,5 till 2ggr, vilketmotsvararen 1,5x ökningav plasma-AGP, till vilketimatinibbinder starkt. Clearance avfritt aktivtimatinib ärförmodligen likartad för patientermed nedsattnjurfunktion och patientermednormalnjurfunktion eftersomutsöndringvia njuren endasti mindreutsträckningstår för eliminationen avimatinib (se avsnitten 4.2 och 4.4).

Trots att resultaten från de farmakokinetiska analyserna visade att detfinns en betydande variationmellan individer, ökade inte medelexponeringen för imatinib hos patientermed varierande grad avleverfunktionsrubbningjämförtmed patientermed normalleverfunktion (se avsnitten 4.2, 4.4 och 4.8).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Utvärdering av den prekliniska säkerheten för imatinib har gjorts på råtta, hund, apa och kanin.

Toxicitetsstudier vid upprepad dosering uppvisade milda till måttliga hematologiska förändringar hos råtta, hund och apa, samt benmärgsförändringar hos råtta och hund.

Hos råtta och hund var levern målorgan. Milda till måttliga transaminasstegringar och en liten minskning i kolesterol, triglycerider, totala protein-och albuminvärden observerades hos båda djurarterna. Inga histopatologiska förändringar kunde ses i råttlever. Allvarlig levertoxicitet observerades hos hundar som behandlats i 2 veckor, med förhöjda leverenzymer, hepatocellulär nekros, gallgångsnekros och gallgångshyperplasi.

Njurtoxicitet observerades hos apor som behandlats i 2 veckor, med fokal mineralisering och utvidgning av njurtubuli och tubulär nefros. Ökat urea (BUN) och kreatinin observerades hos flera av dessa djur. Hos råtta observerades hyperplasi av epitelet i njurpapillen och i urinblåsan vid doser > 6 mg/kg i 13-veckorsstudien, utan några förändringar i serum-eller urinparametrar. En ökad frekvens av opportunistiska infektioner observerades vid kronisk behandling med imatinib.

I en 39-veckorsstudie på apa, kunde inget NOAEL (nivån för ingen observerad toxisk effekt) bestämmas vid den lägsta dosen 15 mg/kg, ungefär en tredjedel av den maximala dosen av 800 mg/dag till människa baserat på kroppsytan. Behandlingen innebar en försämring av de normalt undertryckta malariainfektionerna hos dessa djur.

Imatinib ansågs inte vara genotoxiskt i bakterier, mammalieceller (Ames test, muslymfom) in vitro, och i råttmikronukleus in vivo. Positiva genotoxiska effekter avseende klastogenicitet (kromosomavvikelser) erhölls i ett mammaliecellstest in vitro (Chinese hamster ovary) i närvaro av metabolisk aktivering.

I en fertilitetsstudie på hanråttor som doserades 70 dagar innan parning, minskade testikel-och bitestikelvikten och procentandelen rörliga spermier vid 60 mg/kg, ungefär lika med den maximala kliniska dosen av 800 mg/dag baserat på kroppsytan. Detta sågs inte vid doser ≤ 20 mg/kg. En lätt till måttlig minskning i spermatogenes observerades hos hund vid orala doser ≥ 30 mg/kg. När honråttor doserades 14 dagar innan parning och till dräktighetsdag 6, sågs ingen effekt på parning eller antal dräktiga honor. Vid doser på 60 mg/kg hade honråttorna en signifikant spontanförlust av foster och ett reducerat antal levande foster. Detta sågs inte vid doser ≤ 20 mg/kg.

I en oral, pre-och postnatal utvecklingsstudie på råttor, noterades en röd vaginal flytning hos gruppen med 45 mg/kg/dag på endera dräktighetsdag 14 eller 15. Vid samma dos, ökade antalet dödfödda ungar liksom de som avled mellan postpartumdag 0 och 4. Hos F1-avkomman, vid samma dosnivå, minskade medelkroppsvikten från födsel till avlivning och antalet kullar som uppnådde kriterier för preputial separering minskade något. F1-fertilitet påverkades inte, medan ett ökat antal resorptioner och ett ökat antal levande foster noterades med 45 mg/kg/dag. Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) för både moderdjurens och F1-generationen var 15 mg/kg/dag (en fjärdedel av den maximala dosen till människa om 800 mg).

Imatinib var teratogent hos råtta när det gavs under organogenesen vid doser ≥ 100 mg/kg, ungefär lika med den maximala kliniska dosen av 800 mg/dag baserat på kroppsytan. Teratogena effekter omfattade exencefali eller encefalocele, frånvarande/minskat frontal-och frånvarande parietalben. Dessa effekter sågs inte vid doser ≤ 30 mg/kg.

Inga nya målorgan identifierades i den juvenila utvecklingstoxikologiska studien på råttor (dag 10 till 70 postpartum) med avseende på kända målorgan hos vuxna råttor. I den juvenila toxikologiska studien observerades effekter på tillväxt, försening i vaginalöppning och preputial separation vid ungefär 0,3 till 2 gånger paediatrisk medelexponering vid högsta rekommenderad dospå 340 mg/m². Dessutom observerades mortalitethos juvenila djur (kring avvänjningsfasen) vid ungefär 2 gånger pediatrisk medelexponering vid högsta rekommenderad dospå 340 mg/m²

I den 2-åriga karcinogenicitetsstudien på råtta resulterade administrering av imatinib med 15, 30 och 60 mg/kg/dag i en statistiskt signifikant reduktion av livslängden hos hannar vid 60 mg/kg/dag och honor vid ≥ 30 mg/kg/dag. Histopatologisk undersökning av avlidna djur visade på kardiomyopati (båda könen), kronisk progressiv nefropati (honor) och papillom i preputiala körtlar som huvudorsak till död eller orsak till avlivning. Målorgan för neoplastiska förändringar var njurar, urinblåsa, urinrör, preputiala och klitorala körtlar, tunntarm, bisköldkörtlar, binjurekörtlar och icke-glandulär magsäck.

Papillom/karcinom i preputiala och klitorala körtlar noterades från 30 mg/kg/dag och uppåt, vilket utgör ungefär 0,5 respektive 0,3 gånger den dagliga exponeringen hos människa (baserat på AUC) vid 400 mg/dag respektive 800 mg/dag och 0,4 gånger den dagliga exponeringen hos barn och ungdomar (baserat på AUC) vid 340 mg/m²/dag. Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) var 15 mg/kg/dag. Njuradenom/karcinom, urinblåse-och urinrörspapillom, tunntarmsadenokarcinom, bisköldkörteladenom, benigna och maligna medullära tumörer i binjurar och papillom/karcinom i icke-glandulär magsäck noterades vid 60 mg/kg/dag, vilket utgör ungefär 1,7 eller 1 gång den dagliga exponeringen hos människa (baserat på AUC) vid 400 mg/dag respektive 800 mg/dag, och 1,2 gånger den dagliga exponeringen hos barn och ungdomar (baserat på AUC) vid 340 mg/m²/dag. Nivån för ingen observerad effekt (NOEL) var 30 mg/kg/dag.

Mekanismen bakom och betydelsen av dessa fynd i karcinogenicitetsstudien på råtta för människor är ännu inte klarlagda.

Icke-neoplastiska förändringar som inte identifierats i tidigare prekliniska studier var i det kardiovaskulära systemet, bukspottkörtel, endokrina organ och tänder. De viktigaste förändringarna innefattade hjärthypertrofi och dilatation, vilket hos vissa djur gav symptom på hjärtinsufficiens.

Den aktiva substansen imatinib uppvisar en miljörisk hos sedimentorganismer.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa (E460)

Lågsubstituerad hydroxypropylcellulosa (E463)

Povidon (E1201)

Krospovidon (Typ A) (E1202)

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Magnesiumstearat (E572)

Tabletthölje:

Hypromellos (E464)

Makrogol 400

Talk (E553b)

Järnoxid, röd (E172) Järnoxid, gul(E172)

6.2 Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

2 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

PVC/PE/PVDC/Aluminium-blister

Förpackningsstorlekar: 20, 60, 60x1, 120 och 180 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Mylan AB

Box 23033

104 35 Stockholm

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

53013

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2016-07-14

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-07-14