PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Imipenem/Cilastatin Hospira 500 mg/500 mg pulver till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje injektionsflaska innehåller 500 mg imipenem och 500 mg cilastatin (som natriumsalt).

Hjälpämne(n) med känd effekt:

Varje injektionsflaska innehåller 1,6 mmol (37,5 mg) natrium.

Efter beredning enligt anvisning innehåller lösningen 5 mg imipenem och 5 mg cilastatin per 1 ml.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Pulver till infusionsvätska, lösning.

Benvitt till gulaktigt vitt hygroskopiskt pulver.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Imipenem/Cilastatin Hospira är indicerat för behandling av följande infektioner hos vuxna och barn som är ett år eller äldre (se avsnitt 4.4 och 5.1):

• komplicerade intraabdominella infektioner

• svår pneumoni inklusive sjukhus- och ventilatorassocierad pneumoni

• intra- och post-partuminfektioner

• komplicerade urinvägsinfektioner

• komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner

Imipenem/Cilastatin Hospira kan användas vid behandling av neutropena patienter med feber som misstänks vara orsakad av en bakteriell infektion.

Behandling av patienter med bakteriemi som förekommer i samband med eller misstänks vara associerad med någon av de infektioner som angivits ovan.

Officiella riktlinjer avseende korrekt användning av antibiotika skall beaktas.

4.2 Dosering och administreringssätt

Dosering

Dosrekommendationerna för Imipenem/Cilastatin Hospira avser den mängd imipenem/cilastatin som ska administreras.

Dygnsdosen av Imipenem/Cilastatin Hospira ska baseras på typ och svårighetsgrad av infektionen, de(n) isolerade patogenen(erna), patientens njurfunktion och kroppsvikt (se även avsnitt 4.4 och 5.1).

Vuxna och ungdomar

För patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance >70 ml/min/1,73 m²) är den rekommenderade doseringen:

500 mg/500 mg var 6:e timme ELLER

1 000 mg/1 000 mg var 8:e ELLER var 6:e timme

För infektioner som misstänks eller har konstaterats vara orsakade av mindre känsliga bakteriearter (såsom Pseudomonas aeruginosa) samt för mycket svåra infektioner (t ex hos neutropena patienter med feber) rekommenderas behandling med 1 000 mg/1 000 mg administrerat var 6:e timme.

Dosreduktion är nödvändig när:

- kreatininclearance är ≤70 ml/min/1,73 m²(se tabell 1) eller

- kroppsvikten är <70 kg. Den proportionella dosen för patienter som väger <70 kg ska beräknas genom att använda följande formel:

Faktisk kroppsvikt (kg) X standarddos

70 (kg)

Den maximala totala dygnsdosen ska inte överskrida 4 000 mg/4 000 mg.

Nedsatt njurfunktion

För att fastställa den reducerade dosen för vuxna med nedsatt njurfunktion:

1. Den totala dygnsdosen (dvs 2 000/2 000, 3 000/3 000 eller 4 000/4 000 mg) som vanligtvis är lämplig för patienter med normal njurfunktion bör väljas.

2. Från tabell 1 väljs lämplig dosreducering med hänsyn till patientens kreatininclearance. Beträffande infusionstider se Administreringssätt.

Tabell 1: Reducerad dos för vuxna med nedsatt njurfunktion och kroppsvikt 70 kg^*

Total dygnsdos för patienter med normal njurfunktion (mg/dag)	Kreatininclearance (ml/min/1,73 m2)
	41‑70	21‑40	6‑20
	dos i mg (tidsintervall timmar)
2 000/2 000	500/500 (8)	250/250 (6)	250/250 (12)
3 000/3 000	500/500 (6)	500/500 (8)	500/500 (12) **
4 000/4 000	750/750 (8)	500/500 (6)	500/500 (12) **

^* En ytterligare proportionell reducering av den administrerade dosen måste göras för patienter med kroppsvikt <70 kg. Den proportionella dosen för patienter <70 kg beräknas genom att dela patientens faktiska kroppsvikt (i kg) med 70 kg och multiplicera med den dos som rekommenderas i Tabell 1.

^**När 500 mg/500 mg dosen används till patienter med kreatininclearance 6 till 20 ml/min/1,73 m²kan risken för krampanfall öka.

Patienter med kreatininclearance ≤5 ml/min/1,73 m²

Dessa patienter ska inte få Imipenem/Cilastatin Hospiraom inte hemodialys inleds inom 48 timmar.

Patienter som genomgår hemodialys

När man behandlar patienter med kreatininclearance 5 ml/min/1,73 m²som genomgår dialys ska dosrekommendationen för patienter med kreatininclearance 6 till 20 ml/min/1,73 m²användas (se tabell 1).

Både imipenem och cilastatin elimineras från cirkulationen vid hemodialys. Patienten ska få Imipenem/Cilastatin Hospira efter hemodialys och med 12 timmars intervall räknat från slutet av hemodialyssessionen. Dialyspatienter, särskilt de med CNS-sjukdom i anamnesen, ska övervakas noga. För patienter som genomgår hemodialys rekommenderas Imipenem/Cilastatin Hospira endast när nyttan överväger den potentiella risken för krampanfall (se avsnitt 4.4).

För närvarande är de data som finns otillräckliga för att göra några rekommendationer för användning av Imipenem/Cilastatin Hospiratill patienter som genomgår peritonealdialys.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering rekommenderas för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 5.2).

Äldre population

Inga dosjusteringar behöver göras för äldre patienter med normal njurfunktion (se avsnitt 5.2).

Pediatrisk population

Pediatrisk population≥1 år gamla

För barn ≥1 år gamla är den rekommenderade dosen 15/15 eller 25/25 mg/kg/dos som administreras var 6:e timme.

För infektioner som misstänks eller har konstaterats vara orsakade av mindre känliga bakteriarter (såsom Pseudomonas aeruginosa) samt mycket svåra infektioner (t ex hos neutropena patienter med feber) rekommenderas en behandling med 25/25 mg/kg kroppsvikt givet var 6:e timme .

Pediatrisk population<1 år gamla

Kliniska data är otillräckliga för att rekommendera dosering för barn som är yngre än 1 år.

Pediatrisk population med nedsatt njurfunktion

Kliniska data är otillräckliga för att rekommendera dosering för pediatriska patienter med nedsatt njurfunktion (serumkreatinin 2 mg/dl). Se avsnitt 4.4.

Administreringssätt

Imipenem/Cilastatin Hospiraska beredas och spädas ytterligare före administrering (se avsnitt 6.2, 6.3 och 6.6). Doser om 500 mg/500 mg ska ges som intravenös infusion under 20 till 30 minuter. Doser om >500 mg/500 mg ska ges som intravenös infusion under 40 till 60 minuter. Hos patienter som utvecklar illamående under infusionen bör infusionshastigheten sänkas.

4.3 Kontraindikationer

• Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1. Överkänslighet mot något annat antibiotikum av karbapenemtyp

• Allvarlig överkänslighet (t ex anafylaktisk reaktion, allvarliga hudreaktioner) mot någon annan typ av betalaktamantibiotikum (t.ex. penicillin eller cefalosporin).

4.4 Varningar och försiktighet

Allmänt

Vid val av imipenem/cilastatin för behandling av en enskild patient bör man värdera lämpligheten av att använda ett antibiotikum av karbapenemtyp utifrån faktorer som hur allvarlig infektionen är, förekomsten av resistens mot andra lämpliga antibiotika och risken att selektera fram karbapenem-resistenta bakterier.

Överkänslighet

Allvarliga och ibland dödliga överkänslighets- (anafylaktiska) reaktioner har rapporterats hos patienter behandlade med betalaktamer. Dessa reaktioner uppträder främst hos individer med känslighet för multipla allergener i anamnesen. Innan behandling med Imipenem/Cilastatin Hospira påbörjas bör en noggrann utredning om tidigare överkänslighetsreaktioner mot karbapenemer,penicillin, cefalosporiner, andra betalaktamer och andra allergener utföras (se avsnitt 4.3). Om en allergisk reaktion mot Imipenem/Cilastatin Hospira uppträder bör behandlingen omedelbart avbrytas. Allvarliga anafylaktiska reaktioner kräver omedelbar akutbehandling.

Lever

Leverfunktionen bör följas noggrant under behandling med imipenem/cilastatin på grund av risken för levertoxicitet (såsom förhöjda transaminaser, leversvikt och fulminant hepatit).

Vid användning till patienter med leversjukdom: patienter med existerande leverbesvär bör följas med avseende på leverfunktion under behandling med imipenem/cilastatin. Ingen dosjustering är nödvändig (se avsnitt 4.2).

Hematologi

Ett positivt provsvar vid direkt eller indirekt Coombs test kan påvisas under behandling med imipenem/cilastatin.

Antibakteriellt spektrum

Antibakteriellt spektrum för imipenem/cilastatin bör beaktas särskilt vid livshotande tillstånd innan man påbörjar en empirisk behandling. Dessutom bör försiktighet iakttas på grund av den begränsade känsligheten mot imipenem/cilastatin hos specifika patogener som sätts i samband med t ex bakteriella hud- och mjukdelsinfektioner. Användning av imipenem/cilastatin är inte lämpligt vid behandling av dessa typer av infektioner såvida det inte redan är dokumenterat och känt att patogenen är känslig eller det finns mycket stark misstanke att de mest sannolika patogenerna skulle vara lämpliga att behandla. Samtidig användning av ett lämpligt anti-MRSA-medel kan vara indicerat när MRSA-infektioner misstänks eller konstaterats ingå i de godkända indikationerna. Samtidig användning av en aminoglykosid kan vara indicerat när Pseudomonas aeruginosa-infektioner misstänks eller har konstaterats ingå i de godkända indikationerna (se avsnitt 4.1).

Interaktion med valproinsyra

Samtidig användning av imipenem/cilastatin och valproinsyra/natriumvalproat rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

Clostridium difficile

Antibiotikaassocierad kolit och pseudomembranös kolit har rapporterats med imipenem/cilastatin och med nästan alla andra antibiotika och svårighetsgraden kan variera från lätt till livshotande. Det är viktigt att överväga denna diagnos hos patienter som utvecklar diarré under eller efter användning av imipenem/cilastatin (se avsnitt 4.8). Avbrytande av behandling med imipenem/cilastatin och administrering av specifik behandling av Clostridium difficileska övervägas. Läkemedel som hämmar peristaltiken ska inte ges.

Meningit

Imipenem/Cilastatin Hospira rekommenderas inte för behandling av meningit.

Nedsatt njurfunktion

Imipenem-cilastatin ackumuleras i patienter med nedsatt njurfunktion. CNS-biverkningar kan förekomma om dosen inte justeras i förhållande till njurfunktionen, se avsnitt 4.2 och under rubriken Centrala nervsystemet (CNS) i detta avsnitt.

Centrala nervsystemet (CNS)

CNS biverkningar såsom myoklonisk aktivitet, förvirringstillstånd eller krampanfall har rapporterats, särskilt när de rekommenderade doserna baserade på njurfunktion och kroppsvikt har överskridits. Dessa erfarenheter har oftast rapporterats hos patienter med CNS‑sjukdomar (t ex hjärnskador eller krampanfall i anamnesen) och/eller nedsatt njurfunktion hos vilka ackumulering av de administrerade läkemedlen kan förekomma. Det rekommenderade dosschemat ska därför följas noga och detta gäller särskilt för denna patientgrupp (se avsnitt 4.2). Antikonvulsiv behandling ska fortsättas hos patienter för vilka tillstånd med krampanfall tidigare konstaterats.

Särskild uppmärksamhet ska iakttas mot neurologiska symtom eller konvulsioner hos barn med kända riskfaktorer för krampanfall eller på samtidig behandling med läkemedel som sänker tröskeln för krampanfallen.

Om fokal tremor, muskelryckningar eller krampanfall uppträder ska patienter utredas neurologiskt och sättas in på antikonvulsiv behandling om sådan inte redan är insatt. Om CNS‑symtom fortsätter ska dosen av Imipenem/Cilastatin Hospira minskas eller behandlingen avslutas.

Patienter med kreatininclearance £5 ml/min/1,73 m²ska inte få Imipenem/Cilastatin Hospira om inte hemodialys inleds inom 48 timmar. För patienter som genomgår hemodialys rekommenderas endast Imipenem/Cilastatin Hospira när nyttan överväger den potentiella risken för krampanfall (se avsnitt 4.2).

Pediatrisk population

Kliniska data är otillräckliga för att rekommendera användning av Imipenem/Cilastatin Hospira till barn som är yngre än ett år eller barn med nedsatt njurfunktion (serumkreatinin >2 mg/dl). Se även Centrala nervsystemet (CNS) ovan.

Imipenem/Cilastatin Hospira 500 mg/500 mg innehåller 37,6 mg natrium (1,6 mmol). Detta bör beaktas vid behandling av patienter som följer en saltfattig diet.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Vid samtidig behandling med ganciklovir och imipenem/cilastatin har generaliserade krampanfall rapporterats. Dessa läkemedel skall inte användas samtidigt såvida inte den potentiella nyttan överväger riskerna.

Samtidig administrering av karbapenemer och valproinsyra har rapporterats kunna sänka valproinsyranivåerna under det terapeutiska intervallet. De sänkta valproinsyranivåerna kan leda till otillräcklig anfallskontroll. Samtidig användning av imipenem och valproinsyra/natriumvalproat rekommenderas därför inte. Alternativ antibakteriell eller antikonvulsiv behandling bör övervägas (se avsnitt 4.4).

Orala antikoagulantia

Administrering av antibiotika tillsammans med warfarin kan öka dess antikoagulerande effekter. Det har förekommit många rapporter om ökningar av de antikoagulerande effekterna av oralt administrerade antikoagulantia, inklusive warfarin, hos patienter som samtidigt får antibiotika. Risken kan variera beroende på den bakomliggande infektionen, ålder och allmäntillstånd hos patienten så att antibiotikas roll vid ökningen i INR (internationellt normaliserad kvot) är svår att bedöma. Det rekommenderas att INR ska kontrolleras ofta under och strax efter administreringen av antibiotika då det ges samtidigt med ett oralt antikoagulantia.

Samtidig administrering av Imipenem/Cilastatin Hospira och probenecid resulterade i minimala ökningar av plasmanivåer och halveringstid i plasma för imipenem. Mängden aktivt (icke-metaboliserat) imipenem som återfanns i urinen minskade till cirka 60% av den givna dosen när Imipenem/Cilastatin Hospira administrerades tillsammans med probenecid. Samtidig administrering av Imipenem/Cilastatin Hospira och probenecid fördubblade plasmanivån och halveringstiden för cilastatin men hade ingen effekt på den mängd cilastatin som återfanns i urin.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet:

Det saknas tillräckliga och välkontrollerade studier avseende användning av imipenem/cilastatin hos gravida kvinnor.

Studier på dräktiga apor har visat reproduktionstoxicitet (se avsnitt 5.3). Den potentiella risken för människa är okänd.

Imipenem/Cilastatin Hospira ska endast användas under graviditet om den potentiella nyttan överväger den potentiella risken för fostret.

Amning:

Imipenem och cilastatin passerar över i modersmjölk i små mängder. Ingen av substanserna absorberas i någon högre grad vid oral administrering. Det är därför inte troligt att det ammade spädbarnet kommer att exponeras för signifikanta mängder. Om användningen av Imipenem/Cilastatin Hospira anses vara nödvändig ska nyttan med amning för barnet vägas mot de eventuella riskerna för barnet.

Fertilitet

Det saknas tillgängliga data avseende eventuella effekter på fertilitet hos män och kvinnor vid behandling med imipenem/cilastatin.

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier på förmågan att framföra fordon och använda maskiner har utförts. Det förekommer dock biverkningar (som hallucinationer, yrsel, somnolens och vertigo) för detta läkemedel och som kan påverka vissa patienters förmåga att framföra fordon eller använda maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8 Biverkningar

I kliniska studier inkluderande 1 723 patienter som behandlades med intravenöst imipenem/cilastatin var de mest frekvent rapporterade systemiska biverkningarna, som åtminstone möjligen kunde sättas i samband med behandlingen, illamående (2,0%), diarré (1,8%), kräkningar (1,5%), hudutslag (0,9%), feber (0,5%), hypotoni (0,4 %), krampanfall (0,4 %) (se avsnitt 4.4), yrsel (0,3%), pruritus (0,3%), nässelfeber (0,2%), somnolens (0,2%). De mest frekvent rapporterade lokala biverkningarna var flebit/tromboflebit (3,1%), smärta vid injektionsstället (0,7%), erytem vid injektionsstället (0,4%) och veninduration (0,2%). Rapporter om förhöjda serumtransaminaser och alkaliska fosfataser var också vanliga.

Följande biverkningar har rapporterats i kliniska studier eller genom erfarenheter efter att läkemedlet blivit tillgängligt på marknaden.

Alla biverkningar anges efter systemorganklass och delas in i följande frekvensintervall: Mycket vanliga (≥1/10), Vanliga (≥1/100, <1/10), Mindre vanliga (≥1/1 000,<1/100), Sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000), Mycket sällsynta (<1/10 000) och Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Systemorganklass	Frekvens	Biverkning
Infektioner och infestationer	sällsynta	pseudomembranös kolit, candidiasis
	mycket sällsynta	gastroenterit
Blodet och lymfsystemet	vanliga	eosinofili
	mindre vanlig	pancytopeni, neutropeni, leukopeni, trombocytopeni, trombocytos
	sällsynta	agranulocytos
	mycket sällsynta	hemolytisk anemi, benmärgsdepression
Immunsystemet	sällsynta	anafylaktiska reaktioner
Psykiska störningar	mindre vanliga	psykiska störningar inklusive hallucinationer och förvirringstillstånd
Centrala och perifera nervsystemet	mindre vanliga	krampanfall, myoklonisk aktivitet, yrsel, somnolens
	sällsynta	encefalopati, parestesi, fokal tremor, smakförändringar
	mycket sällsynta	förvärrad myastenia gravis, huvudvärk
Öron och balansorgan	sällsynta	hörselnedsättning
	mycket sällsynta	yrsel, tinnitus
Hjärtat	mycket sällsynta	cyanos, takykardi, palpitationer
Blodkärl	vanliga	tromboflebit
	mindre vanliga	hypotoni
	mycket sällsynta	rodnad
Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum	mycket sällsynta	dyspné, hyperventilation, faryngeal smärta
Magtarmkanalen	vanliga	diarré, kräkningar, illamående. Läkemedelsrelaterat illamående och/eller kräkningar verkar förekomma mer frekvent hos patienter med granulocytopeni jämfört med patienter som inte har granulocytopeni och som behandlas med imipenem/cilastatin
	sällsynta	missfärgning av tänder och/eller tunga
	mycket sällsynta	hemorragisk kolit, buksmärta, halsbränna, glossit, tungpapillhypertrofi, ökad salivutsöndring
Lever och gallvägar	sällsynta	leversvikt, hepatit
	mycket sällsynta	fulminant hepatit
Hud och subkutan vävnad	vanliga	hudutslag (t.ex. exantematösa )
	mindre vanliga	nässelfeber, pruritus
	sällsynta	toxisk epidermal nekrolys, angioödem, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, exfoliativ dermatit
	mycket sällsynta	hyperhidros, förändringar i hudens struktur
Muskuloskelatala systemet och bindväv	mycket sällsynta	polyartralgi, thorakal ryggradssmärta
Njurar och urinvägar	sällsynta	akut njursvikt, oliguri/anuri, polyuri, missfärgning av urin (ofarligt och ska inte förväxlas med hematuri). Imipenem/cilastatins roll vid påverkan av njurfunktionen är svår att bedöma, eftersom faktorer som predisponerar för prerenal azotemi eller nedsatt njurfunktion ofta förekommit.
Reproduktionsorgan och bröstkörtel	mycket sällsynta	pruritus vulvae
Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället	mindre vanliga	feber, lokal smärta och induration vid injektionsstället, erytem vid injektionsstället
	mycket sällsynta	obehag från bröstet, asteni/svaghet
Undersökningar	vanliga	förhöjda serumtransaminaser, förhöjda alkaliska fosfataser i serum
	mindre vanliga	positivt provsvar vid direkt Coombs test, förlängd protrombintid, minskat hemoglobin, förhöjt serumbilirubin, förhöjt serumkreatinin, förhöjt ureakväve i blod

Pediatrisk population

Barn (3 månader gamla)

I studier på 178 barn 3 månader gamla var de rapporterade biverkningarna i överensstämmelse med vad som rapporterats för vuxna.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
www.lakemedelsverket.se

4.9 Överdosering

Symtom som kan uppträda vid överdosering överensstämmer med biverkningsprofilen. De kan utgöras av krampanfall, förvirring, tremor, illamående, kräkningar, hypotoni, bradykardi. Ingen specifik information finns tillgänglig beträffande behandling av överdos med Imipenem/Cilastatin Hospira.Imipenem-cilastatinnatrium är hemodialyserbart. Emellertid är nyttan av hemodialys vid en överdos okänd.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antibakteriellt medel för systemiskt bruk, karbapenemer

ATC kod: J01D H51

Verkningsmekanism

Imipenem/Cilastatin Hospira består av två substanser: imipenem och cilastatinnatrium i viktförhållandet 1:1.

Imipenem, som även benämns N-formimidoyltienamycin, är ett semi-syntetiskt derivat av tienamycin, modersubstansen produceras av den filamentösa bakterien Streptomyces cattleya.

Imipenem utövar sin bakteriedödande aktivitet genom att hämma bakteriens cellväggsyntes i grampositiva och gramnegativa bakterier genom bindning till penicillin-bindande proteiner (PBP).

Cilastatinnatrium är en kompetitiv, reversibel och specifik hämmare av dehydropeptidas-I, det renala enzym som metaboliserar och inaktiverar imipenem. Det saknar egen antibakteriell aktivitet och påverkar inte imipenems antibakteriella aktivitet.

Samband mellan farmakokinetik/farmakodynamik (PK/PD)

I likhet med andra betalaktamantibiotika har det visats att effekten bäst korrelerar med den tid som imipenemkoncentrationer överstiger MIC (T>MIC) .

Resistensmekanismer

Resistens mot imipenem kan bero på följande:

• Minskad permeabilitet i det yttre membranet hos gramnegativa bakterier (på grund av minskad produktion av poriner)

• Imipenem kan aktivt avlägsnas från cellen med en effluxpump

• Reducerad affinitet till PBPer för imipenem

• Imipenem är stabilt mot hydrolys från de flesta betalaktamaser, inkluderande penicillinaser och cefalosporinaser som bildats av grampositiva och gramnegativa bakterier med undantag för relativt sällsynta karbapenemhydrolyserande betalaktamaser. Arter som är resistenta mot andra karbapenemer uppvisar i allmänhet resistens även mot imipenem. Med avseende på imipenems verkningsmekanism så förekommer ingen korsresistens mellan imipenem och andra antibiotikagrupper såsom kinoloner, aminoglykosider, makrolider och tetracykliner.

Brytpunkter

MIC-brytpunkter enligt EUCAST (v 1.1 2010-04-27) för imipenem för att skilja känsliga patogener (S) från resistenta patogener (R) är följande:

• Enterobacteriaceae ¹: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

• Pseudomonas spp. ²: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l

• Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

• Stafylococcus spp. ³: Härlett från cefoxitinkänslighet

• Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l

• Streptococcus A, B, C, G: Betalaktamkänslighet för de betahemolytiska streptokock-grupperna A, B, C och G är härledd från penicillinkänsligheten.

• Streptococcus pneumoniae ⁴: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

• Andra streptokocker ⁴: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

• Haemophilus influenzae ⁴: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

• Moraxella catarrhalis ⁴: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

• Neisseria gonorrhoeae: Det finns inte tillräckliga bevis för att behandling med imipenem mot Neisseria gonorrhoeae är lämplig.

• Grampositiva anaerober: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

• Gramnegativa anaerober: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

• Icke-artrelaterade brytpunkter ⁵: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

¹ Proteus- och Morganellaarter anses vara mindre lämliga för behandling med imipenem.

² Brytpunkterna för Pseudomonas relaterar till frekvent högdosterapi (1 g var 6:e timme).

³ Stafylokockers känslighet för karbapenemer är grundad på cefoxitinkänsligheten.

⁴ Arter med MIC-värden över brytpunkten för känslighet är mycket sällsynta eller ännu inte rapporterade. Identifiering och antimikrobiella känslighetstester på något sådant isolat måste upprepas och om resultatet bekräftas måste isolaten skickas till ett referenslaboratorium. Till dess bevis föreligger avseende klinisk respons för bekräftade isolat med MIC-värden över den nuvarande brytpunkten ska de rapporteras som resistenta.

⁵ Icke-artrelaterade brytpunkter har bestämts huvudsakligen baserat på PK/PD-data och är oberoende av MIC-distributioner av specifika arter. De ska endast användas för arter som inte nämns i översikten över de artrelaterade brytpunkterna eller i fotnoterna.

Känslighet

Förekomsten av förvärvad resistens kan variera geografiskt och över tid för utvalda arter och lokal information om resistens är önskvärd, speciellt vid behandling av svåra infektioner. Vid behov bör expertutlåtande sökas när den lokala förekomsten av resistens är sådan att nyttan av läkemedlet vid vissa infektioner kan ifrågasättas.

Vanligtvis känsliga arter

Grampositiva aerober:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (meticillinkänsliga)*

Staphylococcus koagulasnegativa (meticillinkänsliga)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus viridansgruppen

Gramnegativa aerober:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Grampositiva anaerober:

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus spp.**

Gramnegativa anaerober:

Bacteroides fragilis

Bacteroides fragilisgruppen

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Arter för vilka förvärvad resistens kan utgöra ett problem:

Gramnegativa aerober:

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Arter med nedärvd resistens:

Grampositiva aerober:

Enterococcus faecium

Gramnegativa aerober:

Vissa arter avBurkholderia cepacia (tidigarePseudomonas cepacia) Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (tidigareXanthomonas maltophilia, tidigare Pseudomonas maltophilia)

Övriga:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureaplasma urealyticum

^*Alla meticillinresistenta stafylokocker är resistenta mot imipenem/cilastatin.

^** EUCAST icke-artrelaterad brytpunkt används.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Imipenem

Plasmakoncentrationer

Hos friska frivilliga resulterade intravenös infusion av Imipenem/Cilastatin Hospira under 20 minuter i maximala plasmakoncentrationer av imipenem i intervallen 12 till 20 μg/ml vid doser om 250 mg/250 mg, 21 till 58 μg/ml vid doser om 500 mg/500 mg och 41 till 83 μg/ml vid doser om 1 000 mg/1 000 mg. Medelvärdet för de maximala plasmakoncentrationsnivåerna av imipenem efter doser om 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg och 1 000 mg/1 000 mg var 17, 39 respektive 66 μg/ml. Vid dessa doser sjunker plasmanivåerna av imipenem till under 1 μg/ml eller mindre på fyra till sex timmar.

Distribution

Bindningsgraden för imipenem till humana serumproteiner är cirka 20%.

Biotransformering och eliminering

När imipenem administreras ensamt metaboliseras det i njurarna av dehydropeptidas-I. Individuella skillnader i den mängd som återfanns i urin varierade från 5 till 40 %, i genomsnitt återfanns 15‑20% i flera studier.

Cilastatin är en specifik dehydropeptidas-I enzymhämmare och hämmar effektivt metabolismen av imipenem så att samtidig administrering av imipenem och cilastatin möjliggör att terapeutiska antibakteriella nivåer av imipenem uppnås i både urin och plasma.

Halveringstiden för imipenem i plasma var en timme. Cirka 70 % av den administrerade antibiotikamängden återfanns oförändrat i urinen inom tio timmar och ingen ytterligare urinutsöndring av imipenem kunde detekteras. Urinkoncentrationer av imipenem översteg 10 mg/ml i upp till åtta timmar efter en 500 mg/500 mg dos av Imipenem/Cilastatin Hospira. Återstoden av den administrerade dosen återfanns i urinen som antibakteriellt inaktiva metaboliter och eliminering via feces av imipenem var i stort sett obefintlig.

Ingen ackumulering av imipenem i plasma eller urin har observerats vid dosregimer med Imipenem/Cilastatin Hospira som administrerats så ofta som var sjätte timme hos patienter med normal njurfunktion.

Cilastatin

Plasmakoncentrationer

Peak-nivåerna i plasma av cilastatin efter en 20‑minuters intravenös infusion av Imipenem/Cilastatin Hospira sträckte sig från 21 till 26 μg/ml för doser på 250 mg/250 mg, från 21 till 55 μg/ml för doser på 500 mg500 mg och från 56 till 88 μg/ml för doser på 1 000 mg/1 000 mg. Genomsnittliga peak-nivåer i plasma av cilastatin efter doser om 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg och 1 000 mg/1 000 mg var 22, 42, respektive 72 μg/ml.

Distribution

Bindningsgraden för cilatstatin till humana serumproteiner är cirka 40%.

Biotransformering och eliminering

Halveringstiden för cilastatin i plasma är cirka en timme. Cirka 70‑80 % av cilastatindosen återfanns oförändrad i urinen som cilastatin inom 10 timmar efter administreringen av Imipenem/Cilastatin Hospira. Inget ytterligare cilastatin förekom senare i urinen. Cirka 10% återfanns som N-acetylmetabolit, som har hämmande aktivitet mot dehydropeptidas jämförbar med cilastatins. Aktiviteten av dehydropeptidas-I i njuren återgick till normala nivåer kort efter eliminering av cilastatin från blodet.

Njurinsufficiens

Efter en singeldos 250 mg/250 mg intravenöst av imipenem/cilastatin ökade AUC (arean under kurvan) för imipenem 1,1‑falt, 1,9‑falt respektive 2,7‑falt hos personer med lätt (kreatininclearance (CrCl) 50‑80 ml/min/1,73 m²), måttlig (CrCl 30‑<50 ml/min/1,73 m²), och kraftig (CrCl <30 ml/min/1,73 m²) njurfunktionsnedsättning jämfört med personer med normal njurfunktion (CrCl >80 ml/min/1,73 m²),och AUCs för cilastatin ökade 1,6‑falt, 2,0‑falt respektive 6,2‑falt hos personer med lätt, måttlig och kraftig njurfunktionsnedsättningjämfört med normal njurfunktion. Efter en singeldos om 250 mg/250 mg intravenöst av Imipenem/Cilastatin Hospira som gavs 24 timmar efter hemodialys var AUCs för imipenem och cilastatin 3,7‑falt respektive 16,4‑falt högre jämfört med hos personer med normal njurfunktion. Mängd som återfanns i urin, njurclearance och plasmaclearance för imipenem och cilastatin minskar vid försämrad njurfunktion efter intravenös administrering av Imipenem/Cilastatin Hospira. Dosjustering är nödvändigt för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2).

Leverinsufficiens

Farmakokinetiken för imipenem hos patienter med leverinsufficiens har inte fastställts. På grund av den begränsade levermetabolismen av imipenem förväntas dess farmakokinetik inte påverkas av nedsatt leverfunktion. Ingen dosjustering rekommenderas därför för patienter med nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Pedriatiska patienter

Genomsnittlig clearance (CL) och distributionsvolym (Vdss) för imipenem var cirka 45% högre hos barn (3 månader till 14 år) jämfört med vuxna. AUC för imipenem efter administrering av imipenem/cilastatin 15 mg/15 mg per kg kroppsvikt till barn var cirka 30% högre än exponeringen för vuxna som fick en dos om 500 mg/500 mg. Vid den högre dosen var exponeringen efter administrering av imipenem/cilastatin 25 mg/25 mg/kg till barn 9% högre jämfört med exponeringen för vuxna som fick en dos om 1 000 mg/1 000 mg.

Äldre

Hos äldre friska frivilliga försökspersoner (65 till 75 år med för sin ålder normal njurfunktion) var farmakokinetiken efter en singeldos av Imipenem/Cilastatin Hospira 500 mg/500 mg som administrerades intravenöst under 20 minuter i överensstämmelse med med vad som förväntades hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion för vilka dosjustering inte anses nödvändig. Den genomsnittliga halveringstiden för imipenem och cilastatin i plasma var 91 ± 7,0 minuter respektive 69 ± 15 minuter. Upprepad dosering har ingen effekt på farmakokinetiken för vare sig imipenem eller cilastatin och ingen ackumulering av imipenem/cilastatin sågs (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Prekliniska data visar inte några särskilda risker för människa baserat på toxicitetsstudier med upprepad dosering och genotoxicitetsstudier.

Djurstudier visade att den toxicitet som orsakades av imipenem, givet som enda substans, begränsades till njuren. Samtidig administrering av cilastatin med imipenem i förhållandet 1:1 förhindrade de nefrotoxiska effekterna av imipenem hos kanin och apa. Tillgängliga bevis antyder att cilastatin förhindrar nefrotoxiciteten genom att förhindra imipenem från att ta sig in i de tubulära cellerna.

I en teratologisk studie fick dräktiga cynomolgusapor imipenem-cilastatinnatrium i doser om 40 mg/40 mg/kg/dag (intravenös bolusinjektion) som resulterade i toxicitet hos moderdjuret inklusive kräkningar, aptitlöshet, minskad kroppsvikt, diarré, missfall och i några fall död. När doser av imipenem-cilastatinnatrium (cirka 100 mg/100 mg/kg/dag eller cirka 3 gånger den vanliga terapeutiska intravenösa dosen) administrerades till dräktiga cynomolgusapor med en infusionshastighet som liknar den vid klinisk användning förekom hos moderdjuret minimal intolerans (tillfälliga kräkningar), inga dödsfall, inga bevis för teratogenicitet men däremot en ökning av antalet embryoförluster jämfört med kontrollgrupper (se avsnitt 4.6).

Långtidsstudier på djur för att utvärdera möjliga carcinogena effekter av imipenem-cilastatin har inte utförts.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Natriumvätekarbonat

6.2 Inkompatibiliteter

Detta läkemedel får inte blandas med andra läkemedel förutom de som nämns under avsnitt 6.6.

Produkten är kemiskt inkompatibel med laktat och får ej blandas med vätskor som innehåller detta. Den kan dock ges i en IV-slang, genom vilken laktatlösning infunderas. Produkten får inte blandas med eller tillsättas till andra antibiotika.

6.3 Hållbarhet

2 år

Efter rekonstituering och spädning:

Rekonstituerad och spädd lösning bör användas omedelbart. Tidsintervallet mellan början av rekonstitueringen och slutet på den intravenösa infusionen bör inte överskrida två timmar.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Lösningar med imipenem/cilastatin får ej frysas.

För förvaringsanvisningar efter rekonstituering av läkemedlet, se avsnitt 6.3

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Förpackningsstorlek: 5 injektionsflaskor per kartong

Förpackningsstorlek: 1 injektionsflaska per kartong

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Beredning av intravenös lösning

Produkten levereras som torrt sterilt pulver i injektionsflaskor som innehåller motsvarande 500 mg imipenem och 500 mg cilastatin.

Produkten är buffrad med natriumvätekarbonat, för att få pH-lösningar mellan 6,5 och 8,5. Det finns inga större förändringar av pH-värdet när lösningar utarbetas och används enligt angivelse. Produkten innehåller 37,5 mg natrium (1,6 mmol).

Endast för engångsbruk. Oanvänd lösning ska destrueras.

Rekonstituering av pulvret ska ske under aseptiska förhållanden med hjälp av de spädningsvätskor som nämns nedan. Lösningen skall inspekteras visuellt avseende partiklar och missfärgning före administrering. Lösningen ska endast användas om den är klar och fri från partiklar.

Stabilitet för färdigberedd lösning har fastställts för 0,9% natriumklorid injektionslösning och sterilt vatten för injektionsvätska.

Rekonstituering av 100 ml injektionsflaska

Det sterila pulvret måste rekonstitueras enligt nedanstående anvisningar. Den måste skakas tills en klar lösning erhålls och innebär att det tar 3-4 minuter att rekonstituera pulvret. Färgvariationer, från färglös till gul, påverkar inte produktens styrka.

Dos (imipenem i mg)	Volym tillsatt lösningsvätska (ml)	Ungefärlig koncentration av produkten (mg/ml av imipenem)
500	100	5

Rekonstituering av 20 ml injektionsflaska

Innehållet i injektionsflaskan måste suspenderas och överföras till en lämplig infusionsvätska till en slutvolym av 100 ml. Ett förslag är att tillsätta ungefär 10 ml lämplig infusionsvätska till injektionsflaskan. Skaka väl och överför den bildade suspensionen till behållaren med infusionslösningen.

Varning: Suspensionen får inte ges intravenöst.

Upprepa proceduren med ytterligare 10 ml infusionslösning för att säkerställa att allt innehåll i injektionsflaskan förts över till infusionslösningen. Skaka lösningen tills denna är klar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Hospira UK Limited

Horizon

Honey Lane

Hurley

Maidenhead

SL6 6RJ

Storbritannien

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

42600

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-09-10/2015-02-28

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2016-08-16