PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Irinotecan Ebewe 20 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

En ml koncentrat innehåller 20 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat motsvarande 17,33 mg irinotekan.

En injektionsflaska 2 ml irinotekan innehåller 40 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat.

En injektionsflaska 5 ml irinotekan innehåller 100 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat.

En injektionsflaska 7,5 ml irinotekan innehåller 150 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat.

En injektionsflaska 15 ml irinotekan innehåller 300 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat.

En injektionsflaska 25 ml irinotekan innehåller 500 mg irinotekanhydrokloridtrihydrat.

Hjälpämnen med känd effekt: Innehåller även sorbitol E420 (45 mg/ml) och natrium (mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. huvudsakligen ”natrium-fri”).

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Koncentrat till infusionsvätska, lösning.

Klar, färglös till svagt gul lösning utan synliga partiklar, pH 3,0–3,8.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Irinotecan Ebewe är indicerat för behandling av patienter med avancerad kolorektalcancer:

• i kombination med 5-fluorouracil och folinsyra till patienter utan tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom.

• som monoterapi till patienter som har sviktat på etablerad 5-fluorouracilbaserad behandlingsregim.

Irinotecan Ebewe i kombination med cetuximab är indicerat för behandling av patienter med metastaserande kolorektalcancer, om tumören uttrycker epidermal tillväxtfaktor (EGFR) och KRAS vildtyp, som inte tidigare fått behandling för metastaserande sjukdom eller efter svikt av irinotekaninnehållande cytostatikabehandling (se avsnitt 5.1).

Irinotecan Ebewe i kombination med 5-fluorouracil, folinsyra och bevacizumab är indicerat som första linjens behandling av patienter med metastaserande kolorektalcancer.

Irinotecan Ebewe i kombination med capecitabin med eller utan bevacizumab är indicerat som första linjens behandling till patienter med metastaserande kolorektalcancer.

4.2 Dosering och administreringssätt

Enbart för vuxna patienter. Efter spädning ska Irinotecan Ebewe infusionsvätska infunderas i en perifer eller central ven.

Rekommenderad dos

Som monoterapi (till tidigare behandlade patienter)

Den rekommenderade dosen Irinotecan Ebewe är 350 mg/m² som ges under 30-90 minuter som intravenös infusion var 3:e vecka (se ”Administreringssätt” nedan samt avsnitt 4.4 och 6.6).

Som kombinationsbehandling (till förut obehandlade patienter)

Säkerhet och effekt av irinotekan i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) och folinsyra har utvärderats med följande dosschema (se avsnitt 5.1):

Den rekommenderade dosen av Irinotecan Ebewe är 180 mg/m² givet en gång varannan vecka som en intravenös infusion under 30-90 minuter, åtföljd av infusion av folinsyra och 5-fluorouracil.

För dosering och administreringssätt vid kombinationsbehandling med cetuximab, se produktinformationen för detta läkemedel.

Vanligtvis ges samma irinotekandos som under de senaste cyklerna av den tidigare irinotekanbehandlingen. Irinotekan ska administreras tidigast 1 timme efter avslutad infusion av cetuximab.

För dosering och administreringssätt av bevacizumab, se produktresumén för bevacizumab.

För dosering och administreringssätt av kombinationsbehandling med capecitabin, se avsnitt 5.1 samt valda delar av produktresumén för capecitabin.

Dosjusteringar

Irinotecan Ebewe bör ges när tillfredsställande återhämtning har skett av samtliga biverkningar till grad 0 eller 1 på NCI-CTC-skalan (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) och när behandlingsrelaterad diarré har gått tillbaka fullständigt.

Inför start av nästa behandlingskur bör dosen av Irinotecan Ebewe, och av 5-FU i förekommande fall, reduceras i enlighet med den svåraste graden av biverkan efter föregående infusion. Behandlingsuppehåll bör göras under 1-2 veckor för att tillåta återhämtning från behandlingsrelaterade biverkningar.

Följande biverkningar bör medföra en dosreduktion på 15 % till 20 % för Irinotecan Ebewe (och/eller 5-FU i förekommande fall):

• Hematologisk toxicitet (neutropeni grad 4, neutropeni med feber (neutropeni grad 3-4 och feber grad 2-4), trombocytopeni och leukopeni (grad 4)).

• Icke hematologisk toxicitet grad 3-4.

Rekommendationer för dosjustering av cetuximab vid kombinationsbehandling med irinotekan ska följas, se produktinformationen för cetuximab.

För dosjustering av bevacizumab vid kombinationsbehandling med Irinotecan Ebewe/5-FU/folinsyra, se produktresumén för bevacizumab.

I kombination med capecitabin för patienter över 65 år rekommenderas en minskning av startdosen för capecitabin till 800 mg/m² två gånger dagligen enligt produktresumén för capecitabin. Se även rekommenderade dosjusteringar vid kombinationsbehandling beskrivna i produktresumén för capecitabin.

Behandlingstidens längd

Behandling med Irinotecan Ebewe bör fortsätta till dess att en objektiv progression av sjukdomen eller oacceptabel toxicitet föreligger.

Speciella patientgrupper

Patienter med nedsatt leverfunktion

Vid monoterapi: Bilirubinvärden i blodet (upp till 3 gånger det övre normalvärdet) hos patienter med allmäntillstånd ≤ 2, bör bestämma startdosen av Irinotecan Ebewe. Hos dessa patienter med hyperbilirubinemi och en protrombintid längre än 50 % är clearance av irinotekan minskat (se avsnitt 5.2) och risken för hematologisk toxicitet ökad. Därför bör fullständig blodbild bestämmas varje vecka hos dessa patienter.

• Hos patienter med bilirubinvärden upp till 1,5 gånger det övre normalvärdet, är den rekommenderade dosen för Irinotecan Ebewe 350 mg/m².

• Hos patienter med ett bilirubinvärde mellan 1,5 och 3 gånger det övre normalvärdet är den rekommenderade dosen för Irinotecan Ebewe 200 mg/m².

• Patienter som har ett bilirubinvärde mer än 3 gånger det övre normalvärdet ska inte behandlas med Irinotecan Ebewe (se avsnitt 4.3 och 4.4).

Data för patienter med leverfunktionsnedsättning som fått kombinationsbehandling med Irinotecan Ebewe saknas.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Irinotecan Ebewe rekommenderas inte till patienter med nedsatt njurfunktion eftersom studier på denna patientgrupp saknas (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Äldre

Inga specifika farmakokinetiska studier har utförts på äldre patienter. Dosen till dessa patienter ska dock väljas med omsorg, då nedsatta organfunktioner är vanligare hos äldre. Äldre patienter bör övervakas mer noggrant än yngre (se avsnitt 4.4).

Barn och ungdomar

Irinotecan Ebewe ska inte användas till barn och ungdomar.

Administreringssätt

Irinotecan Ebewe är cytotoxiskt, se avsnitt 6.6 för information om spädning samt särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering.

Irinotecan Ebewe ska inte ges som intravenös bolusdos eller som intravenös infusion kortare tid än 30 minuter eller längre än 90 minuter.

Behandlingstidens längd

Behandling med Irinotecan Ebewe bör fortsätta till dess att en objektiv progression av sjukdomen eller oacceptabel toxicitet föreligger.

4.3 Kontraindikationer

• Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och/eller tarmobstruktion (se avsnitt 4.4).

• Tidigare svåra överkänslighetsreaktioner mot irinotekanhydrokloridtrihydrat eller mot något av hjälpämnena i Irinotecan Ebewe.

• Amning (se avsnitt 4.4 och 4.6).

• Bilirubinvärde > 3 gånger det övre normalvärdet (se avsnitt 4.4).

• Allvarlig benmärgssvikt.

• Allmäntillstånd enligt WHO >2.

• Samtidig användning av preparat innehållande johannesört (se avsnitt 4.5).

• Samtidig användning av vaccin mot gula febern (risk för dödlig generaliserad reaktion mot vaccinet, se avsnitt 4.5).

För ytterligare kontraindikationer för cetuximab, bevacizumab eller capecitabin, se produktresuméerna för dessa läkemedel.

4.4 Varningar och försiktighet

Användning av Irinotecan Ebewe bör endast ske vid enheter som är specialiserade på administrering av cytostatika och läkemedlet bör endast administreras under överseende av läkare med specialistkompetens inom onkologi.

Med beaktande av biverkningarnas art och frekvens ska Irinotecan Ebewe endast förskrivas i följande fall efter att den förväntade nyttan vägts mot de möjliga riskerna med behandlingen:

• till patienter som har en riskfaktor, särskilt de med allmäntillstånd enligt WHO = 2.

• i de sällsynta fall där det bedöms att patienten troligen inte kommer att följa anvisningarna för hantering av biverkningar (behov av omedelbar och förlängd anti-diarrébehandling kombinerad med högt vätskeintag vid uppkomst av fördröjd diarré). Strikt övervakning på sjukhus rekommenderas för dessa patienter.

Som monoterapi ges Irinotecan Ebewe vanligen med dosering var 3:e vecka. Emellertid kan veckovis dosering (se avsnitt 5.1) övervägas hos patienter som behöver noggrann uppföljning eller med särskilt hög risk för svår neutropeni.

Fördröjd diarré

Patienterna ska uppmärksammas på risken för fördröjd diarré som kan inträffa när som helst 24 timmar efter administrering av irinotekan och fram till nästa behandlingskur. Vid monoterapi var mediantiden till den första flytande avföringen 5 dagar efter infusion med Irinotecan Ebewe. Patienterna ska snarast informera sin läkare om att de har fått diarré och omedelbart inleda lämplig behandling.

Patienter som löper ökad risk för diarré är de som tidigare fått strålbehandling mot buk eller bäcken, som initialt har hyperleukocytos, som har ett allmänstillstånd enligt WHO ≥ 2 samt kvinnor. Utan adekvat behandling kan diarrén vara livshotande, framför allt hos patienter med samtidig neutropeni.

Så snart som den första flytande avföringen inträffar ska patienten börja dricka stora mängder vätska som innehåller elektrolyter, och adekvat behandling mot diarré måste inledas omedelbart. Denna behandling bör ordineras av den avdelning som givit Irinotecan Ebewe. Hemskrivna patienter bör ha de ordinerade medicinerna tillgängliga för att omgående kunna behandla diarré om sådan uppkommer. Dessutom måste patienten informera sin läkare eller avdelningen när/om diarré uppkommit.

Den rekommenderade behandlingen mot diarré består av höga doser loperamid (4 mg som en dos och därefter 2 mg varannan timme). Denna behandling bör fortsätta i 12 timmar efter den sista flytande avföringen och bör inte ändras. I inget fall bör loperamid ges i mer än 48 timmar i följd i denna dos på grund av risken för paralytisk ileus och inte heller kortare tid än 12 timmar.

Profylaktisk behandling med ett bredspektrumantibiotikum bör ges som tillägg om diarrén åtföljs av svår neutropeni (neutrofila granulocyter <500 celler/mm³).

Sjukhusvård som tillägg till antibiotikabehandling vid diarré rekommenderas i följande fall:

• Om diarrén åtföljs av feber.

• Vid allvarlig diarré (som kräver intravenös hydrering).

• Om diarrén inte upphör efter 48 timmars behandling med loperamid i högdos.

Loperamid bör inte ges profylaktiskt, inte ens till patienter som har haft fördröjd diarré under tidigare cykler.

Minskad dos rekommenderas vid påföljande cykler till patienter som har fått allvarlig diarré (se avsnitt 4.2).

Hematologi

Kontroller varje vecka av fullständig blodstatus rekommenderas under behandlingen med Irinotecan Ebewe. Patienterna bör uppmärksammas på risken för neutropeni och betydelsen av feber. Neutropeni med feber (>38^oC och antal neutrofila granulocyter ≤1000 celler/mm³) bör behandlas akut på sjukhus med intravenösa bredspektrumantibiotika.

Hos patienter, som haft svåra hematologiska biverkningar, bör dosen reduceras vid påföljande cykler (se avsnitt 4.2).

Det föreligger ökad risk för infektioner och hematologisk toxicitet hos patienter med allvarlig diarré. Kontroll av fullständig blodstatus ska därför göras på dessa patienter.

Nedsatt leverfunktion

Leverfunktionsprov bör utföras inför behandlingsstart samt därefter före varje cykel.

Veckovis övervakning med komplett analys av blodstatus bör utföras hos patienter med ett bilirubinvärde mellan 1,5 och 3 gånger det övre normalvärdet, beroende på minskad clearance av irinotekan (se avsnitt 5.2) och därmed ökad risk för hematotoxicitet. Irinotekan ska inte ges till patienter med ett bilirubinvärde > 3 gånger det övre normalvärdet (se avsnitt 4.3).

Illamående och kräkningar

Profylaktisk behandling med antiemetika rekommenderas före varje behandling med Irinotecan Ebewe. Illamående och kräkningar är vanligt förekommande. Patienter med kräkningar i samband med fördröjd diarré ska läggas in på sjukhus för adekvat behandling så fort som möjligt.

Akut kolinergt syndrom

Om akut kolinergt syndrom uppträder (definierat som tidig diarré och en varierande symtombild med svettningar, bukkramper, pupillsammandragning och salivering), bör atropin (0,25 mg subkutant) ges om inte kliniska kontraindikationer föreligger (se avsnitt 4.8).

Försiktighet bör iakttas hos patienter med astma. Till patienter som drabbats av akut och allvarligt kolinergt syndrom rekommenderas atropin profylaktiskt vid påföljande cykler med Irinotecan Ebewe.

Sjukdomar i andningsorgan

En mindre vanlig biverkan av irinotekanbehandling är interstitiell lungsjukdom, påvisbar i form av lunginfiltrat. Interstitiell lungsjukdom kan få dödlig utgång. Riskfaktorer som möjligen kan associeras med utvecklingen av interstitiell lungsjukdom inkluderar användande av pneumotoxiska läkemedel, strålbehandling samt colony stimulating factors. Patienter med riskfaktorer ska följas noga med avseende på respiratoriska symtom före och under irinotekanbehandling.

Extravasering

Det är inte känt att irinotekan skulle orsaka blåsbildning, men försiktighet bör ändå iakttas för att undvika extravasering och infusionsstället ska följas upp avseende tecken på inflammation. Om extravasering observeras rekommenderas spolning av infusionsstället och kylning med is.

Äldre patienter

Eftersom nedsatt organfunktion (framför allt leverfunktion) är vanligare hos äldre patienter bör dosering av Irinotecan Ebewe ske med försiktighet till denna patientgrupp (se avsnitt 4.2).

Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom och/eller tarmobstruktion

Patienter får inte behandlas med Irinotecan Ebewe förrän eventuell tarmobstruktion är hävd (se avsnitt 4.3).

Nedsatt njurfunktion

Studier på denna patientgrupp saknas (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Hjärtsjukdomar

Ischemiska hjärthändelser har observerats efter irinotekanbehandling, främst hos patienter med en underliggande hjärtsjukdom, andra kända riskfaktorer för hjärtsjukdom eller tidigare cytotoxisk kemoterapi (se avsnitt 4.8).

Patienter med kända riskfaktorer ska därför uppföljas noga och åtgärder vidtas för att försöka minimera alla kända riskfaktorer som går att påverka (t.ex. rökning, hypertoni och hyperlipidemi).

Immunsupprimerande effekter/ökad infektionskänslighet/vaccination

Administrering av levande eller levande och försvagade vacciner till patienter med nedsatt immunförsvar på grund av kemoterapeutiska medel, däribland irinotekan, kan leda till allvarliga eller dödliga infektioner. Vaccination med levande vaccin ska undvikas hos patienter som får irinotekan. Avdödade eller inaktiverade vacciner kan ges, men svaret på dessa vacciner kan vara försämrat.

Övrigt

Patienter med sällsynt ärftlig fruktosintolerans ska inte ta detta läkemedel.

Läkemedlet innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per dos, dvs. huvudsakligen ”natrium-fri”.

I sällsynta fall har njursvikt, blodtrycksfall eller cirkulationssvikt förekommit hos patienter i samband med dehydrering i anslutning till diarré och/eller kräkningar eller sepsis.

Adekvat preventivmetod måste användas under behandlingen och i minst tre månader efter slutförd behandling (se avsnitt 4.6).

Samtidig administration av irinotekan tillsammans med en stark hämmare (t ex ketokonazol) eller inducerare (t ex rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, johannesört) av CYP3A4 kan förändra metabolismen av irinotekan och bör undvikas (se avsnitt 4.5).

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktion mellan irinotekan och neuromuskulärt blockerande medel kan inte uteslutas eftersom irinotekan hämmar kolinesteras. Läkemedel som motverkar acetylkolinesteras-aktivitet kan förlänga suxametons neuromuskulärt blockerande effekt och motverka icke-depolariserande läkemedels neuromuskulära blockad.

Flertalet studier har visat att samtidig administrering av CYP3A-inducerande antiepileptiska läkemedel (t ex karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) leder till minskad exponering av irinotekan, SN-38 och SN-38-glukuronid med reducerade farmakodynamiska effekter som följd. Effekterna av dessa antiepileptiska läkemedel återspeglades av en minskning i AUC för SN-38 och SN-38G med 50 % eller mer. Som tillägg till induktionen av cytokrom P450 3A enzymer, kan en förhöjd glukuronidering och gallutsöndring bidra till minskad exponering av irinotekan och dess metaboliter.

En studie har visat att samtidig administrering av ketokonazol resulterade i en minskning i AUC för den inaktiva metaboliten APC med 87 % och en ökning i AUC för den aktiva metaboliten SN-38 med 109 % jämfört med när endast irinotekan ges.

Försiktighet bör iakttas för de patienter som samtidigt tar läkemedel som är kända för att hämma (t ex ketokonazol) eller inducera (t ex rifampicin, karbamazepin, fenobarbital eller fenytoin) läkemedelsmetabolismen via cytokrom P450 3A4. Samtidig administrering av irinotekan tillsammans med en hämmare/inducerare av denna metaboliska väg kan förändra metabolismen av irinotekan och bör undvikas (se avsnitt 4.4).

I en liten farmakokinetisk studie (n=5), i vilken irinotekan 350 mg/m² administrerades samtidigt med johannesört (Hypericum perforatum) 900 mg, observerades en minskning av plasmakoncentrationerna med 42 % av den aktiva metaboliten av irinotekan, SN-38. Johannesört minskar plasmanivåerna av SN-38. Som ett resultat av detta, bör johannesört inte administreras tillsammans med irinotekan (se avsnitt 4.3).

Administrering tillsammans med 5-fluorouracil/folinsyra i kombinationsbehandling förändrar inte farmakokinetiken hos irinotekan.

Atazanavirsulfat

Samtidig administrering av atazanavirsulfat, en CYP3A4- och UGT1A1-hämmare, kan öka den systemiska exponeringen för SN-38, den aktiva metaboliten av irinotekan. Läkare bör beakta detta vid samtidig administrering av dessa läkemedel.

Interaktioner som är gemensamma för alla cytotoxiska preparat:

Antikoagulantia

På grund av den ökade risken för trombotiska händelser vid tumörsjukdomar används ofta antikoagulantia.

Om behandling med antikoagulantia av typ vitamin K-antagonister är indicerad måste INR (International Normalised Ratio) kontrolleras med tätare mellanrum på grund av det snäva terapeutiska indexet, den stora intra-individuella variationen avseende benägenhet för blodproppar, samt risken för interaktion mellan orala antikoagulantia och kemoterapi mot cancer.

Samtidig användning kontraindicerad

- Vaccin mot gula febern: risk för dödlig generaliserad reaktion mot vacciner.

Samtidig användning rekommenderas inte

- Levande försvagade vacciner (förutom mot gula febern): risk för systemisk, möjligen dödlig sjukdom (t.ex. infektioner). Risken är förhöjd hos personer som redan är immunsupprimerade på grund av sin underliggande sjukdom. Använd ett inaktiverat vaccin om sådant finns (poliomyelit).

- Fenytoin: Risk för förvärrade kramper på grund av minskat upptag av fenytoin i magtarmkanalen orsakat av det cytotoxiska läkemedlet eller risk för ökad toxicitet på grund av ökad metabolism i leven orsakad av fenytoin.

Samtidig användning som måste övervägas

- Ciklosporin, takrolimus: Kraftig immunsuppression med risk för lymfproliferation.

Det finns inga belägg för att säkerhetsprofilen för irinotekan påverkas av cetuximab eller vice versa.

Resultaten från en interaktionsstudie visade ingen signifikant effekt av bevacizumab på irinotekans farmakokinetik och dess aktiva metabolit SN-38. Detta utesluter dock inte ökad toxicitet på grund av dessa läkemedels farmakologiska egenskaper.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Fertilitet

Det saknas data om irinotekans effekt på fertiliteten hos människa. Hos djur har irinotekan visats ha negativa effekter på avkommans fertilitet (se avsnitt 5.3).

Graviditet

Erfarenhet av användning av irinotekan hos gravida kvinnor saknas.

Irinotekan har visats vara embryotoxiskt och teratogent hos djur (se avsnitt 5.3). Baserat på resultat från djurstudier och irinotekans verkningsmekanism får denna substans inte användas under graviditet om det inte är absolut nödvändigt, i synnerhet inte under den första trimestern. Fördelarna med behandlingen ska i varje enskilt fall vägas mot de eventuella riskerna för fostret.

Kvinnor i fertil ålder/Preventivmedel

Kvinnor i fertil ålder som får Irinotecan Ebewe bör tillrådas att undvika att bli gravida och att omedelbart informera behandlande läkare om detta skulle inträffa.

Användande av preventivmedel bör beaktas för kvinnor i fertil ålder och också för män under och minst i tre månader efter avslutad behandling.

Amning

Det är okänt om irinotekan utsöndras i bröstmjölk. ¹⁴C-irinotekan har detekterats i mjölk hos digivande råttor. På grund av risken för biverkningar hos diande spädbarn är amning kontraindicerat under behandling med irinotekan (se avsnitt 4.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Patienter bör varnas för att yrsel eller synrubbningar kan inträffa under 24 timmar efter infusion av Irinotecan Ebewe och tillrådas att inte köra bil eller sköta maskiner om dessa symtom uppträder.

4.8 Biverkningar

Biverkningar specificerade i detta avsnitt gäller för irinotekan. Det finns inga belägg för att säkerhetsprofilen för irinotekan påverkas av cetuximab eller vice versa. Vid kombinationsterapi med cetuximab tillkom rapporter om biverkningar som är förväntade vid behandling med cetuximab (som t ex acneliknande utslag, 88 %). För information om biverkningar av irinotekan i kombination med cetuximab hänvisas till produktresumén för cetuximab.

För information om biverkningar i kombination med bevacizumab, se produktresumén för bevacizumab.

Biverkningar rapporterade för patienter som behandlats med capecitabin i kombination med irinotekan utöver de som observerats vid monoterapi med capecitabin eller som observerats vid högre frekvensergrupperingar jämfört med monoterapi med capecitabin inkluderar:

Mycket vanliga (samtliga biverkningsgrader): trombos/emboli

Vanliga (samtliga biverkningsgrader): hypersensitivitetsreaktion, hjärtischemi/hjärtinfarkt

Vanliga (biverkningsgrad 3 och 4): neutropeni med feber

För fullständig information om biverkningar av capecitabin hänvisas till produktresumén för capecitabin.

Biverkningsgrad 3 och 4 rapporterade hos patienter behandlade med capecitabin i kombination med irinotekan och bevacizumab utöver de som observerats vid monoterapi med capecitabin eller vid högre frekvensgrupperingar jämfört med capecitabinmonoterapi inkluderar:

Vanliga (biverkningsgrad 3 och 4):neutropeni, trombos/emboli, hypertoni och hjärtischemi/hjärtinfarkt.

För fullständig information om biverkningar av capecitabin och bevacizumab hänvisas till respektive produktresumé.

Följande biverkningar som bedöms ha möjligt eller troligt samband med behandling med irinotekan har inhämtats från 765 patienter som erhållit irinotekan 350 mg/m² som monoterapi, och från 145 patienter som behandlats med irinotekan 180 mg/m² varannan vecka i kombination med 5-FU/folinsyra.

De vanligaste förekommande biverkningarna är tidig och fördröjd diarré, neutropeni, anemi, trombocytopeni, alopeci och feber i avsaknad av infektion. Dosbegränsade toxiska effekter och allvarliga biverkningar som kräver omedelbar sjukvård är tidig och fördröjd diarré som kan vara allvarlig och ihållande, neutropeni, illamående, och/eller kräkningar och andningssvårigheter.

Frekvensuppskattningar: Mycket vanliga (> 1/10); Vanliga (> 1/100 till < 1/10); Mindre vanliga (> 1/1 000 till < 1/100); Sällsynta (> 1/10 000 till < 1/1 000); Mycket sällsynta (< 1/10 000); Ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Infektioner och infestationer

Mindre vanliga: Njursvikt, blodtrycksfall eller hjärt-cirkulationssvikt har observerats hos patienter med sepsis.

Blodet och lymfsystemet

Neutropeni är en dosbegränsande toxisk effekt. Neutropeni är reversibel och inte kumulativ; mediantiden till nadir är åtta dagar både vid mono- och kombinationsterapi.

Monoterapi

Mycket vanliga: Neutropeni observerades hos 78,7 % av patienterna och var svår (antal neutrofila granulocyter <500 celler/mm³) hos 22,6 % av patienterna. I 18 % av evaluerbara cykler var antalet neutrofila granulocyter under 1000 celler/mm³ och i 7,6 % av cyklerna var antalet neutrofila granulocyter <500 celler/mm³. Fullständig återhämtning hade vanligtvis skett dag 22.

Anemi har rapporterats hos cirka 58,7 % av patienterna (8 % med hemoglobin <80 g/l och 0,9 % med hemoglobin <65 g/l).

Infektion förekom i omkring 10,3 % av patienterna (2,5 % av cyklerna).

Vanliga: Feber med svår neutropeni har rapporterats hos 6,2 % av patienterna (1,7 % av cyklerna). Infektionsperioder var förknippade med svår neutropeni hos cirka 5,3 % av patienterna (1,1 % av cyklerna) och resulterade i 2 dödsfall.

Trombocytopeni (<100 000 celler/mm³) har rapporterats hos 7,4 % av patienterna och i 1,8 % av cyklerna (trombocytvärde ≤50 000 celler/mm³ hos 0,9 % av patienterna och i 0,2 % av cyklerna). Nästan alla patienter hade återhämtat sig dag 22.

Kombinationsterapi

Mycket vanliga: Neutropeni har observerats hos 82,5 % av patienterna och var svår (<500 celler/mm³) hos 9,8 % av patienterna. Neutrofiltal <1000 celler/mm³ har observerats i 67,3% av evaluerbara behandlingscykler inklusive 2,7 % med neutrofiltal <500 celler/mm³. Fullständig återhämtning hade i regel skett inom 7-8 dagar.

Anemi har rapporterats hos 97,2 % av patienterna (2,1 % med hemoglobin <80 g/l).

Trombocytopeni (<100 000 celler/mm³) har observerats hos 32,6 % av patienterna och 21,8 % av cyklerna. Svår trombocytopeni (<50 000 celler/mm³) har inte observerats.

Vanliga: Feber med svår neutropeni har rapporterats hos 3,4 % av patienterna och 0,9 % av cyklerna.

Infektionsepisoder har inträffat hos ungefär 2 % av patienterna (0,5 % av cyklerna) och har varit förknippade med svår neutropeni hos ca 2,1 % av patienterna (0,5 % av behandlingscyklerna) och resulterat i ett dödsfall.

Mycket sällsynta: Ett fall av perifer trombocytopeni med trombocytantikroppar har rapporterats.

Immunsystemet

Mindre vanliga: Milda allergiska reaktioner.

Sällsynta: Anafylaktoida reaktioner.

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket sällsynta: Övergående talrubbning som satts i samband med infusion av irinotekan har rapporterats mycket sällan efter introduktionen på marknaden.

Hjärtat

Sällsynta: Hypertoni under och efter att infusionen avslutats.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum

Mindre vanliga: Interstitiell lungsjukdom, påvisbar i form av lunginfiltrat. Tidiga effekter som dyspné har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Magtarmkanalen

Fördröjd diarré

Diarré (som inträffar mer än 24 timmar efter administrering) är en dosbegränsande toxisk effekt av irinotekan.

Monoterapi

Mycket vanliga: Svår diarré observerades hos 20 % av patienter som följt anvisningarna för hantering av diarré. 14 % av evaluerbara behandlingscykler åtföljdes av svår diarré. Mediantiden innan den första flytande avföringen uppträdde var 5 dagar efter infusion med irinotekan.

Kombinationsterapi

Mycket vanliga: Svår diarré har observerats hos 13,1% av patienter som följt rekommendationerna för behandling av diarré. 3,9 % av evaluerbara behandlingscykler åtföljdes av svår diarré.

Mindre vanliga: Enstaka fall av pseudomembranös kolit har rapporterats, varav ett har dokumenterats bakteriologiskt (Clostridium difficile).

Illamående och kräkning

Monoterapi

Mycket vanliga: Illamående och kräkningar var svårartade hos ca 10 % av patienterna som behandlades med antiemetika.

Kombinationsterapi

Vanliga: En lägre frekvens av svårartat illamående och kräkningar observerades (2,1 % resp. 2,8 %).

Dehydrering

Vanliga: Episoder av dehydrering, vanligen i samband med diarré och/eller kräkning.

Mindre vanliga: Fall av njursvikt, blodtrycksfall eller hjärt-cirkulationssvikt har observerats hos patienter i samband med dehydrering i anslutning till diarré och/eller kräkningar.

Övriga magtarmsjukdomar

Vanliga: Förstoppning i samband med irinotekan och/eller loperamid har observerats, uppdelat på:

• Monoterapi: färre än 10 % av patienterna

• Kombinationsterapi: 3,4 % av patienterna

Mindre vanliga: tarmobstruktion, ileus eller gastrointestinal blödning

Sällsynta: kolit, inklusive tyflit, ischemisk och ulcerös kolit och tarmperforation.

Fall av symtomatisk eller asymtomatisk pankreatit har satts i samband med irinotekanbehandling.

Andra milda biverkningar som rapporterats är anorexi, buksmärta och mukosit.

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga: Reversibel alopeci.

Mindre vanliga: Milda hudreaktioner.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administrationsstället

Mycket vanliga: Feber utan infektion och utan svår samtidig neutropeni förekom hos 12 % av patienterna som fick monoterapi och hos 6,2 % av patienterna som fick kombinationsbehandling.

Vanliga: Akut kolinergt syndrom. Övergående allvarligt akut kolinergiskt syndrom observerades hos 9 % av patienterna behandlade med monoterapi och hos 1,4 % av patienter som fått kombinationsbehandling. De huvudsakliga symptomen definierades som tidig diarré och en varierande symtombild med symtom såsom buksmärta, konjunktivit, rinit, hypotoni, vasodilatation, svettningar, frossa, sjukdomskänsla, yrsel, synrubbningar, pupillsammandragning, tårflöde och ökad salivering som inträffade under de första 24 timmarna efter infusion av irinotekan. Dessa symtom upphör efter atropinbehandling (se avsnitt 4.4).

Svår asteni har rapporterats hos <10% av patienterna som fick monoterapi och hos 6,2 % av patienter som fått kombinationsbehandling. Orsakssambandet med irinotekan har inte klarlagts fullständigt.

Feber utan infektion och utan samtidig svår neutropeni förekom hos 12 % av patienterna som fick monoterapi och hos 6,2 % av patienterna som fick kombinationsterapi.

Mindre vanliga: Milda reaktioner på infusionsstället.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Sällsynta: Tidiga effekter som muskelkontraktioner eller kramper och parestesi har rapporterats.

Undersökningar

Mycket vanliga: Vid kombinationsbehandling har övergående förhöjningar (grad 1 och 2) av S-ALAT (15 %), S-ASAT (11 %), alkalinfosfatas (11 %) eller bilirubin (10 %) observerats hos patienter utan progredierande levermetastaser.

Vanliga: Vid monoterapi har övergående och mild till måttlig ökning av serumnivåer av transaminaser, alkaliska fosfataser eller bilirubin iakttagits hos 9,2 %, 8,1 % respektive 1,8 % av patienterna utan progredierande levermetastaser. Övergående och mild till måttlig ökning av serumnivåerna av kreatinin har observerats hos 7,3 % av patienterna. Övergående förhöjning till grad 3 av bilirubin observerades hos 1 % av patienterna i kombinationsterapin. Ingen grad 4 förhöjning observerades.

Sällsynta: Hypokalemi och hyponatremi oftast i samband med diarré och kräkningar.

Mycket sällsynta: Ökning av amylas och/eller lipas.

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning till (se detaljer nedan).

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Överdosering med dödlig utgång har rapporterats. Detta har inträffat när man gett behandling med ungefär upp till två gånger den terapeutiska dosen. De viktigaste biverkningarna som rapporterades var svår neutropeni och svår diarré. Det finns ingen känd antidot mot irinotekan. Maximalt understödjande behandling bör sättas in för att förebygga uttorkning orsakad av diarré och för att behandla infektiösa komplikationer.

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga cytotoxiska medel.

ATC kod: L01XX19

Prekliniska data

Irinotekan är ett semisyntetiskt derivat av camptotecin. Det är ett medel mot cancer som verkar som specifik hämmare på DNA topoisomeras I. Det metaboliseras av karboxylesteras i de flesta vävnader till metaboliten SN-38, som har visat sig vara mer aktiv än irinotekan mot renat topoisomeras I och mer cytotoxiskt än irinotekan mot många murina och humana tumörcellslinjer. Hämningen av DNA topoisomeras I av irinotekan eller SN-38 förorsakar enkelsträngbrott på DNA, vilket blockerar DNA-replikationen och är anledningen till den cytotoxiska aktiviteten. Denna cytotoxiska aktivitet är tidsberoende och specifik för S-fasen.

In vitro påverkas inte irinotekan och SN-38 signifikant av P-glykoprotein MDR och visar cytotoxisk aktivitet mot doxorubicin- och vinblastinresistenta cellinjer.

Dessutom har irinotekan en bred tumörhämmande effekt in vivo i murina tumörmodeller på råtta (P03-adenokarcinom i pankreas, MA16/C-mammar-adenokarcinom, C38- och C51-kolon-adenokarcinom), och på humana xenografter (Co-4 kolon-adenokarcinom, Mx-1 mammar-adenokarcinom, ST-15 och SC-16 ventrikel-adenokarcinom). Irinotekan är också aktivt mot tumörer som uttrycker P-glykoprotein MDR (vinkristin- och doxorubicinresistenta P388- leukemier).

Utöver den tumörhämmande aktiviteten är den mest relevanta farmakologiska effekten hämning av acetylkolinesteras.

Patienter med nedsatt UGT1A1-aktivitet

Uridindifosfatglukuronosyltransferas 1A1 (UGT1A1) är en metabolisk väg att inaktivera irinotekans aktiva metabolit SN-38 till den inaktiva metaboliten SN-38-glukuronid (SN-38G). UGT1A1-genen är starkt polymorfisk, vilket leder till att olika individer har olika metabolisk kapacitet. En specifik variation av UGT1A1-genen omfattar en polymorfism i promotorregionen som kallas UGT1A1*28-varianten. Denna variant och andra medfödda brister på UGT1A1 (t.ex. Crigler-Najjars och Gilberts syndrom) associeras med nedsatt aktivitet av detta enzym. Data från en metaanalys tyder på att individer som har Crigler-Najjars syndrom (typ 1 och 2) eller är homozygota för UGT1A1*28-allelen (Gilberts syndrom) löper ökad risk för hematologisk toxicitet (grad III–IV) efter administrering av irinotekan i måttliga eller höga doser (> 150 mg/m²). Förhållandet mellan genotyp UGT1A1 och förekomsten av irinotekaninducerad diarré har inte bekräftats.

Om irinotekan ges till patienter med vetskap om att de är homozygota för UGT1A1*28, ska den normala startdosen användas. Dessa patienter ska dock uppföljas avseende hematologisk toxicitet. Hos patienter som har haft hematologisk toxicitet vid tidigare behandling bör en lägre startdos dos övervägas. Den exakta minskningen av startdosen för den här populationen har inte fastställts, och påföljande dosjusteringar bör därför övervägas baserat på den individuella toleransen för behandlingen (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Data är för närvarande otillräckliga för att fastställa den kliniska nyttan av UGT1A1-gentypning.

Kliniska data

Kombinationsterapi som förstahandsbehandling av metastaserande kolorektalcancer

I kombination med folinsyra och 5-fluorouracil

En fas III-studie genomfördes med 385 tidigare obehandlade patienter med metastaserande kolorektalcancer som behandlades antingen med dosering varannan vecka (se avsnitt 4.2) eller med dosering varje vecka. Patienter som behandlades med dosering varannan vecka fick 180 mg/m² irinotekan dag 1 varannan vecka, åtföljt samma dag av infusion med folinsyra (200 mg/m² under 2 timmar) samt 5-fluorouracil (400 mg/m² som intravenös bolusinjektion åtföljt av 600 mg/m² infunderat intravenöst under 22 timmar). Dag 2 gavs folinsyra och 5-fluorouracil i samma doser och på samma sätt. Vid behandling varje vecka gavs 80 mg/m² irinotekan åtföljt av folinsyra (500 mg/m² som intravenös infusion under 2 timmar) och sedan 5-fluorouracil (2300 mg/m² som intravenös infusion under 24 timmar) i sex veckor.

I studien av kombinationsbehandling med de två ovanstående regimerna utvärderades effekten av irinotekan hos 198 behandlade patienter:

	Samtliga patienter (n=198)		Veckovis behandling (n=50)		Varannan veckas behandling (n=148)
	irinotekan+5FU/ folinsyra	5FU/ folinsyra	irinotekan+ 5FU/ folinsyra	5FU/ folinsyra	irinotekan +5FU/ folinsyra	5FU/ folinsyra
Respons- frekvens (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
p-värde	p<0,001		p=0,045		p=0,005
Mediantid till progress (mån)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
p-värde	p<0,001		NS		p=0,001
Median responsduration (mån)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
p-värde	NS		p=0,043		NS
Medianduration av respons och stabilisering (mån)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
p-värde	p<0,001		NS		p=0,003
Mediantid till terapimisslyckande (mån)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
p-värde	p=0,0014		NS		p<0,001
Medianöverlevnad (mån)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
p-värde	p=0,028		NS		p=0,041

5-FU: 5-fluorouracil

NS: icke signifikant

*: Enligt protokollsanalys

I gruppen med veckovis behandlade patienter var incidensen svår diarré 44,4 % hos patienter som fått irinotekan i kombination med 5-FU/folinsyra och 25,6 % hos patienter som enbart fått 5-FU/folinsyra. Incidensen av svår neutropeni (<500 celler/mm³) var 5,8 % hos patienter som behandlats med irinotekan i kombination med 5-FU/folinsyra och 2,4 % hos patienter som enbart fått 5-FU/folinsyra.

Dessutom var mediantiden till försämrat allmäntillstånd signifikant längre i gruppen som fått kombinationsbehandling med irinotekan jämfört med den som fått enbart 5-FU/folinsyra (p=0,046).

Livskvalitet utvärderades i denna fas III-studie med hjälp av formuläret EORTC QLQ-C30. Tid till definitiv försämring kom konsekvent senare i de grupper som behandlats med irinotekan. Utvecklingen av ”globalt hälsotillstånd”/”livskvalitet” var något bättre i gruppen som fått irinotekan, även om skillnaden inte var statistiskt signifikant. Den kliniska effekten av kombinationsbehandling med irinotekan kunde således uppnås utan försämring av livskvaliteten.

I kombination med bevacizumab

En randomiserad, dubbelblind, aktivt kontrollerad klinisk fas III-studie utvärderade bevacizumab i kombination med irinotekan/5-FU/folinsyra som förstahandsbehandling vid metastaserande kolo-rektalcancer (studie AVF2107g). Tillägg av bevacizumab till kombinationen irinotekan/5-FU/folinsyra resulterade i en statistiskt signifikant ökning av överlevnaden. Den kliniska fördelen mätt som överlevnad noterades i alla fördefinierade undergrupper av patienter, inkluderande de som definierats via ålder, kön, allmäntillstånd, lokalisering av primärtumör, antal involverade organ och durationen av den metastaserande sjukdomen. Se även produktresumén för bevacizumab. Effektdata för studie AVF2107g sammanfattas i tabellen nedan.

	AVF2107g
	Arm 1 irinotekan/5FU/folinsyra +Placebo	Arm 2 irinotekan/5FU/folinsyra +Avastina
Antal patienter	411	402
Överlevnad
Mediantid (månader)	15,6	20,3
95 % konfidensintervall	14,29 – 16,99	18,46 – 24,18
Hazard ratiob		0,660
p-värde		0,00004
Progressionsfri överlevnad
Mediantid (månader)	6,2	10,6
Hazard ratio		0,54
p-värde		<0,0001
Responsfrekvens
Frekvens (%)	34,8	44,8
95 % konfidensintervall	30,2 – 39,6	39,9 – 49,8
p-värde		0,0036
Responsduration
Mediantid (månader)	7,1	10,4
25–75 percentil (månader)	4,7 – 11,8	6,7 – 15,0

^a5 mg/kg varannan vecka

^brelativt kontrollarmen

I kombination med cetuximab

EMR 62 202-013: Den här randomiserade studien på patienter med metastaserande kolorektalcancer som tidigare inte hade fått någon behandling för sin cancersjukdom jämförde kombinationen av cetuximab och irinotekan plus infundrerat 5-fluorouracil/folinsyra (5-FU/FA; 599 patienter) med patienter som enbart erhöll kemoterapi (599 patienter). Förhållandet mellan patienter med KRAS vildtypstumörer från patientpopulationen med evaluerbar KRAS-status omfattade 64 %. Effektdata för sammanfattas i tabellen nedan.

	Hela populationen		KRAS vildtyp-population
Variabel/statistik	Cetuximab plus FOLFIRI (N=599)	FOLFIRI (N=599)	Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)	FOLFIRI (N=176)
ORR
% (95 % KI)	46,9 (42,9; 51.0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
p-value	0,0038		0,0025
PFS
Hazard Ratio (95 % KI)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
p-value	0,0479		0,0167

KI = konfidensintervall, FOLFIRI = irinotekan plus infunderad 5-FU/FA, ORR = objektiv hastighetsrespons (patienter med fullständigt eller visst respons), PFS = progressionsfri överlevnadstid

I kombination med capecitabin

Data från en randomiserad, kontrollerad fas III-studie (CAIRO) stödjer användning av capecitabin med en startdos på 1000 mg/m² under 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan som förstahandsbehandling för patienter med metastaserande kolorektalcancer. 820 patienter randomiserades till antingen sekvensbehandling (n=410) eller kombinationsbehandling (n=410). Sekvensbehandlingen bestod av förstavalsbehandling med capecitabin (1250 mg/m² 2 gånger dagligen under 14 dagar), andrahandsbehandling med irinotekan (350 mg/m² på dag 1) och tredjehandsbehandling med en kombination av capacitabin (1000 mg/m² 2 gånger dagligen under 14 dagar) plus oxaliplatin (130 mg/m² på dag 1). Kombinationsbehandlingen bestod av förstahandsbehandling capecitabin (1000 mg/m² 2 gånger dagligen under 14 dagar) i kombination med irinotekan (250 mg/m² på dag 1)(XELIR) och andrahandsbehandling capacitabin (1000 mg/m² 2 gånger dagligen under 14 dagar) plus oxaliplatin (130 mg/m² på dag 1). Alla behandlingscykler administrerades i intervall om 3 veckor. För förstavalsbehandlingen var medianen för progressionsfri överlevnad i ”intended-to-treat” populationen 5,8 månader (95 % KI; 5,1–6,2 månader) för monoterapi med capecitabin och 7,8 månader (95 % KI; 7,0–8,3 månader) för XELIRI (p=0,0002).

Data från en interimsanalys av en multicenter, randomiserad, kontrollerad fas II-studie (AIO KRK 0604) stödjer användningen av capecitabin med en startdos på 800 mg/m² under 2 veckor var tredje vecka i kombination med irinotekan och bevacizumab som förstahandsbehandling för patienter med metastaserande kolorektalcancer. 115 patienter randomiserades för behandling med capecitabin i kombination med irinotekan (XELIRI) och bevacizumab: capecitabin (800 mg/m² 2 gånger dagligen under 2 veckor följt av en 7 dagars vilofas), irinotekan (200 mg/m² som en 30 minuters infusion på dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en infusion under 30-90 minuters på dag 1 var tredje vecka). Totalt randomiserades 118 patienter till behandling med capecitabin kombinerat med oxaliplatin plus bevacizumab: capecitabin (1000 mg/m² 2 gånger dagligen under 2 veckor följt av en 7 dagars viloperiod), oxaliplatin (130 mg/m² som en infusion under 2 timmar på dag 1 var tredje vecka) och bevacizumab (7,5 mg/kg som en infusion under 30-90 minuters på dag 1 var tredje vecka). Progressionsfri överlevnad vid 6 månader i ”intended-to-treat” populationen var 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Den sammantagna svarsfrekvensen (fullständigt respons plus visst respons) var 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

Monoterapi som andrahandsbehandling av metastaserande kolorektalcancer

Kliniska fas II/III-studier har genomförts med irinotekan doserat var 3:e vecka på mer än 980 patienter med metastaserande kolorektalcancer, som sviktat på kemoterapi baserad på 5-FU. Effekten av irinotekan har utvärderats på 765 patienter som hade dokumenterad progression under behandling med 5-FU när de inkluderades i studien.

FAS III

Irinotekan kontra understödjande behandling				irinotekan kontra 5-FU
	Irinotekan n=183	Understödjande behandling n=90	p-värden	Irinotekan n=127	5-FU n=129	p-värden
Överlevnad utan progression vid 6 månader (%)	NA	NA		33,5*	26,7	p=0,03
Överlevnad vid 12 månader (%)	36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Median överlevnad (månader)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

NA: Ej analyserat

*: Statistiskt signifikant skillnad

I fas II-studier utförda på 455 patienter som behandlats med dosering var 3:e vecka var progressionsfri överlevnad vid 6 månader 30 % och medianöverlevnad 9 månader. Mediantid till progress var 18 veckor.

Därutöver har icke jämförande fas II-studier genomförts med veckovis dosering till 304 patienter, som givits 125 mg/m² som intravenös infusion under 90 minuter under fyra på varandra följande veckor följda av en tvåveckors viloperiod. I dessa studier var mediantiden till progress 17 veckor, och medianöverlevnaden var 10 månader. Liknande biverkningsprofil har observerats vid veckovis dosering hos 193 patienter med begynnelsedosen 125 mg/m² jämfört med patienter som behandlats med en dos var 3:e vecka. Mediantiden till den första flytande avföringen var elva dagar.

I kombination med cetuximab efter misslyckad cytostatikabehandling inkluderande irinotekan

Effekten vid behandling med cetuximab i kombination med irinotekan undersöktes i två kliniska studier. Totalt 356 patienter med metastaserande kolorektalcancer som uttryckte EGFR och där cytostatikabehandling med irinotekan nyligen sviktat behandlades med kombinationsterapi. Patienterna hade ett Karnofsky index på minst 60, majoriteten hade Karnofsky index ≥80.

EMR 62 202-007: Denna randomiserade studie jämförde kombinationen cetuximab och irinotekan (218 patienter) med monoterapi med cetuximab (111 patienter).

IMCL CP02-9923: Denna ”single-arm”, öppna studie undersökte kombinationsterapi hos 138 patienter.

Effektdata från dessa studier sammanfattas i tabellen nedan:

Studie	N	ORR		DCR		PFS (mån.)		OS (mån. )
		n (%)	95 % KI	n (%)	95 % KI	Median	95 % KI	Median	95 % KI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62 202-007	218	50 (22,9)	17,5; 29,1	121 (55,5)	48,6; 62,2	4,1	2,8; 4,3	8,6	7,6; 9,6
IMCL CP02-9923	138	21 (15,2)	9,7; 22,3	84 (60,9)	52,2; 69,1	2,9	2,6; 4,1	8,4	7,2; 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-007	111	12 (10,8)	5,7; 18,1	36 (32,4)	23,9; 42,0	1,5	1,4; 2,0	6,9	5,6; 9,1

KI=Konfidensintervall, DCR=Disease Control Rate (patienter med komplett respons, partiell respons eller stabil sjukdom i minst 6 veckor), ORR=objektiv responsfrekvens (patienter med komplett respons eller partiell respons), OS=Överlevnad, PFS=progressionsfri överlevnad.

Effekten var bättre med kombinationsterapi än med monoterapi med cetuximab, avseende objektiv respons (ORR), Disease Control Rate (DCR) och progressionsfri överlevnad (PFS). Den randomiserade studien påvisade ingen effekt på total överlevnad (hazard ratio 0,91, p=0,48).

Farmakokinetiska/farmakodynamiska data

Intensiteten av de huvudsakliga biverkningarna som ses med irinotekan (t.ex. leukoneutropeni och diarré) är relaterade till exponeringen (AUC) för modersubstansen och för metaboliten SN-38. Signifikant korrelation observerades mellan hematologisk toxicitet (minskning av vita blodkroppar och neutrofiler vid nadir) samt diarréintensitet och AUC-värden för både irinotekan och metaboliten SN-38 vid monoterapi.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

I en fas I studie hos 60 patienter där dosen 100 till 750 mg/m² gavs som intravenös infusion under 30 minuter var tredje vecka, visade irinotekan en eliminationsprofil som antingen var bifasisk eller trifasisk. Medelvärdet för clearance i plasma var 15 liter/timme/m² och distributionsvolymen vid steady state (V_ss): 157 liter/m². Medelvärdet för halveringstiden i plasma var 12 minuter för den första fasen av den trifasiska modellen, 2,5 timmar för den andra fasen och 14,2 timmar för den terminala fasen. SN-38 visade en bifasisk eliminationsprofil med ett medelvärde på 13,8 timmar för den terminala halveringstiden. Medelvärdet för de högsta koncentrationerna av irinotekan och SN-38 i plasma som uppnåddes i slutet av infusionen av den rekommenderade dosen av 350 mg/m² var 7,7 mikrogram/ml respektive 56 ng/ml vardera, och medelvärdet på arean under kurvan (AUC) var 34 mikrogram x timme/ml respektive 451 ng x timme/ml, vardera. Stora interindividuella skillnader av farmakokinetiska parametrar observerades, framför allt för SN-38.

Hos 148 patienter med metastaserande kolorektal cancer, ingående i fas II studier, som behandlats med olika scheman och med olika doser, har man gjort en farmakokinetisk analys av irinotekan. Farmakokinetiska parametrar som uppskattades med en trekompartment modell liknade de som observerades i fas I studier. Alla studier har visat att expositionen för irinotekan (CPT-11) och SN-38 ökar proportionellt med den administrerade dosen CPT-11; farmakokinetiken är oberoende av antal tidigare cykler och av administrationsschemat.

In vitro var plasmaproteinbindningen för irinotekan och SN-38 cirka 65 % respektive 95 %.

Massbalans och metabolismstudier med ¹⁴C-märkt läkemedel har visat att mer än 50 % av en intravenöst administrerad dos av irinotekan utsöndras som oförändrat läkemedel, varav 33 % i feces främst via gallan och 22 % via urinen.

Två metaboliska huvudvägar svarar vardera för åtminstone 12 % av dosen:

• Hydrolys med karboxylesteras till den aktiva metaboliten SN-38, vilken elimineras främst via glukuronidering och vidare med biliär och renal utsöndring (mindre än 0,5 % av irinotekanmängden). Glukuroniden, SN-38, hydrolyseras troligen sedan i tarmen.

• Cytokrom P450 3A-beroende oxidationer som resulterar i öppnandet av den yttersta piperadinringen vid bildning av APC (aminopentansyraderivat) och NPC (primära aminderivat)(se avsnitt 4.5).

I plasma förekommer främst oförändrat irinotekan, följt av APC, SN-38-glukuronid och SN-38. Av metaboliterna har endast SN-38 signifikant cytotoxisk aktivitet.

Clearance av irinotekan sjunker med ungefär 40 % hos patienter med hyperbilirubinemi med ett bilirubinvärde mellan 1,5 och 3 gånger det övre normalvärdet. Hos dessa patienter leder en dos på 200 mg/m² till en exponering som är jämförbar med 350 mg/m² hos cancerpatienter med normala levervärden.

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Irinotekan och SN-38 har visats vara mutagena både in vitro i kromosomaberrationstest på CHO-celler och in vivo i mikrokärntest på möss. Ingen mutagenicitet har påvisats i Ames test.

Hos råttor, som behandlades en gång i veckan under 13 veckor med den maximala dosen 150 mg/m² (vilket är mindre än hälften av den rekommenderade dosen till människa), hade inga behandlingsrelaterade tumörer rapporterats 91 veckor efter avslutad behandling.

Toxicitetsstudier av enkeldos och upprepade doser av irinotekan har genomförts på möss, råttor och hundar. De viktigaste toxiska effekterna sågs i de blodbildande och lymfatiska systemen. På hundar rapporterades fördröjd diarré i samband med atrofi och fokal nekros av tarmslemhinnan. Alopeci observerades också hos hundar. Svårighetsgraden av dessa effekter var dosrelaterad och reversibel.

Reproduktion

Irinotekan var teratogent hos råttor och kaniner vid doser som var lägre än den terapeutiska dosen för människor. Råttungar vars moder hade behandlats med irinotekan och som hade yttre avvikelser uppvisade nedsatt fertilitet. Detta sågs inte hos morfologiskt normala ungar. Hos dräktiga råttor sågs minskad placentavikt och hos avkomman minskad livsduglighet hos foster och ökade beteendeavvikelser.

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

Sorbitol E420

Mjölksyra

Natriumhydroxid (för justering till pH 3,5)

Vatten för injektionsvätskor

6.2 Inkompatibiliteter

Irinotecan Ebewe får ej blandas med andra läkemedel än de som nämns i avsnitt 6.6.

6.3 Hållbarhet

Hållbarhet i oöppnad injektionsflaska

3 år.

Hållbarhet av öppnad injektionsflaska

Innehållet i injektionsflaskan ska användas omedelbart efter att den brutits.

Efter spädning

Från ett mikrobiologiskt perspektiv ska produkten användas direkt efter spädning. Om produkten inte används i direkt anslutning till spädning, är tiden och förvaringsförhållanden fram till användning användarens ansvar och ska normalt inte överskrida 24 timmar vid 2-8ºC, om inte spädningen har utförts under kontrollerade och validerade aseptiska förhållanden.

Kemisk och fysikalisk stabilitet har demonstrerats av tillverkaren upp till 28 dagar vid 2-8ºC samt i förvaring i rumstemperatur (20-25ºC), i skydd mot ljus, samt i 48 timmar utan ljusskydd.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen. Ljuskänsligt.

Se avsnitt 6.3 angående förvaring av färdigblandad infusionslösning.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Brun injektionsflaska (typ 1) i glas med gummipropp (grå fluoropolymer-överdragen bromobutyl-gummipropp) med eller utan ett skyddande plastöverdrag (”Onco-Safe”). ”Onco-Safe” kommer aldrig i kontakt med den medicinska produkten och ger ytterligare skydd under transport, vilket ökar säkerheten för apoteks- och sjukvårdspersonal.

Injektionsflaskorna är förseglade med metallhylsa (aluminium).

Förpackningsstorlekar:

2 ml=40 mg: 1, 5 och 10 injektionsflaskor

5 ml=100 mg: 1, 5 och 10 injektionsflaskor

7,5 ml=150 mg: 1, 5 och 10 injektionsflaskor

15 ml=300 mg: 1 injektionsflaska

25 ml=500 mg: 1 injektionsflaska

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering

Användande

Liksom andra cytostatika måste Irinotecan Ebewe beredas och hanteras med försiktighet. Spädning ska göras under aseptiska förhållanden av utbildad personal på avsedd plats. Försiktighet ska iakttagas för att undvika att lösningen kommer i kontakt med hud eller slemhinna.

Anvisningar för spädning

Irinotecan Ebewe koncentrat för infusionsvätska, lösning är avsedd för intravenös infusion endast efter spädning med följande vätskor, antingen 0,9 % (9 mg/ml) natriumkloridlösning för infusion eller 5 % (50 mg/ml) glukoslösning för infusion. Beräknad mängd Irinotecan Ebewe koncentrat till infusionsvätska, lösning dras aseptiskt upp från injektionsflaskan med hjälp av en kalibrerad spruta och sätts till en 250 ml infusionspåse eller flaska. Infusionen bör noggrant blandas genom att rotera påsen/flaskan.

Om det observeras någon fällning i ampullerna efter att blandningen utförts, ska lösningen kasseras enligt standard procedur för kassering av cytostatika.

Skyddsinstruktioner för preparering av blandning av Irinotecan Ebewe för infusion

• Skyddskläder ska användas.

• Krossat glas samlas ihop och slängs i RISKAVFALL.

• Förorenade ytor spolas noggrant med rikligt med kallvatten.

• Den avspolade ytan ska därefter torkas noggrant och det som används att torka med slängs därefter i RISKAVFALL.

Avyttrande

Allt material som används vid preparationen, administreringen eller annat som kommer i kontakt med irinotekan ska hanteras enligt lokala regler för hur att hantera cytotoxiskt avfall.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

A-4866 Unterach

Österrike

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

41570

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2010-08-27 /2015-04-16

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2015-07-07