Lamotrigin Actavis

Information för alternativet: Lamotrigin Actavis 25 Mg Tablett, Lamotrigin Actavis 50 Mg Tablett, Lamotrigin Actavis 100 Mg Tablett, Lamotrigin Actavis 200 Mg Tablett, visa andra alternativ

Document: Lamotrigin Actavis tablet SmPC change

Läkemedelsverket 2014-12-04

PRODUKTRESUMÉ

1. LÄKEMEDLETS NAMN

Lamotrigin Actavis 25 mg tabletter

Lamotrigin Actavis 50 mg tabletter

Lamotrigin Actavis 100 mg tabletter

Lamotrigin Actavis 200 mg tabletter

2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje Lamotrigin Actavis 25 mg tablett innehåller 25 mg lamotrigin.

Hjälpämne: varje tablett innehåller 0,68 mg laktos.

Varje Lamotrigin Actavis 50 mg tablett innehåller 50 mg lamotrigin.

Hjälpämne: varje tablett innehåller 1,36 mg laktos.

Varje Lamotrigin Actavis 100 mg tablett innehåller 100 mg lamotrigin.

Hjälpämne: varje tablett innehåller 2,72 mg laktos.

Varje Lamotrigin Actavis 200 mg tablett innehåller 200 mg lamotrigin.

Hjälpämne: varje tablett innehåller 5,44 mg laktos.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3. LÄKEMEDELSFORM

Tablett

25 mg tabletter:

Ljusgula, runda, platta, märkta ”25” och har en diameter på 6 mm.

50 mg tabletter:

Ljusgula, runda, platta, märkta ”50” och har en diameter på 8 mm.

100 mg tabletter

Ljusgula, runda, platta, märkta ”100” och har en diameter på 10 mm.

200 mg tabletter:

Lamotrigin Actavis 200 mg tabletter är ljusgula, runda, platta, märkta ”200” och har en diameter på 12,5 mm.

4. KLINISKA UPPGIFTER

4.1 Terapeutiska indikationer

Epilepsi

Vuxna och ungdomar från 13 år och äldre

Tilläggsbehandling eller monoterapi av partiella anfall och generaliserade anfall, inklusive tonisk-kloniska anfall.
Anfall i samband med Lennox-Gastaut syndrom. Lamotrigin Actavis ges som tilläggsbehandling men kan ges som initialt antiepileptikum vid start av behandling av Lennox-Gastaut syndrom.

Barn och ungdomar från 2 till 12 år

Tilläggsbehandling av partiella anfall och generaliserade anfall, inklusive tonisk-kloniska anfall och anfall i samband med Lennox-Gastaut syndrom.
Monoterapi av typiska absenser.

Bipolär sjukdom

Vuxna från 18 år och äldre

Prevention av depressiva episoder hos patienter med bipolär sjukdom, typ I, vilka upplever övervägande depressiva episoder (se avsnitt 5.1).

Lamotrigin Actavis är inte indicerat för akut behandling av maniska eller depressiva episoder.

4.2 Dosering och administreringssätt

Administreringssätt

Lamotrigin Actavis tabletter ska sväljas hela och får inte tuggas eller krossas.

Dosering

Om den beräknade dosen av lamotrigin (t.ex. vid behandling av barn med epilepsi eller patienter med nedsatt leverfunktion) inte motsvarar hela tabletter ska den dos ges som motsvarar det lägre antalet hela tabletter.

Återinsättning av behandling

Vid återinsättning av Lamotrigin Actavis hos patienter som tidigare har avbrutit Lamotrigin Actavis-behandlingen av någon anledning ska behandlande läkare utvärdera behovet av upptrappning till underhållsdosen eftersom risken för allvarliga hudutslag har satts i samband med hög initialdosering och överskridande av de rekommenderade stegvisa dosökningarna för lamotrigin (se avsnitt 4.4). Ju längre tidsintervall som förflutit sedan senaste dos, desto större anledning att överväga upptrappning till underhållsdos. Om tidsintervallet överstiger mer än fem halveringstider sedan lamotrigin sattes ut (se avsnitt 5.2), ska Lamotrigin Actavis generellt trappas upp till underhållsdos enligt tillämpligt schema.

Lamotrigin Actavis bör inte återinsättas hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av hudutslag som satts i samband med tidigare behandling med lamotrigin såvida inte de eventuella fördelarna klart överväger riskerna.

Epilepsi

Den rekommenderade dosupptrappningen och underhållsdoser för vuxna och för ungdomar som är 13 år och äldre (tabell 1) och för barn och ungdomar i åldrarna 2 till 12 år (tabell 2) redovisas nedan. På grund av risken för hudutslag ska initialdosen och efterföljande dosupptrappning inte överskridas (se avsnitt 4.4).

När samtidigt administrerade antiepileptika sätts ut eller andra antiepileptika/läkemedel läggs till behandlingsregimer som innehåller lamotrigin måste hänsyn tas till vilken effekt detta kan ha på farmakokinetiken för lamotrigin (se avsnitt 4.5).

Tabell 1: Vuxna och ungdomar från 13 år och äldre – rekommenderad behandlingsregim vid epilepsi

Behandlingsregim	Vecka 1 + 2	Vecka 3 + 4	Vanlig underhållsdos
Monoterapi:	25 mg/dag (en gång dagligen)	50 mg/dag (en gång dagligen)	100 - 200 mg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser) För att uppnå underhållsdosering kan dosen ökas med maximalt 50 – 100 mg var eller varannan vecka tills optimalt svar erhålls. Vissa patienter har visat sig behöva 500 mg dagligen för att erhålla önskat svar
Tilläggsbehandling MED valproat (hämmare av lamotriginglukuronidering – se avsnitt 4.5):
Denna dosering bör användas tillsammans med valproat oberoende av annan tilläggsmedicinering	12,5 mg/dag (ges som 25 mg varannan dag)	25 mg/dag (en gång dagligen)	100 - 200 mg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser) För att uppnå underhållsdosering kan dosen ökas med maximalt 25 - 50 mg var eller varannan vecka tills optimalt svar erhålls.
Tilläggsbehandling UTAN valproat men MED inducerare av lamotriginglukuronidering (se avsnitt 4.5):
Denna dosering bör användas utan valproat men med: fenytoin karbamazepin fenobarbital primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	50 mg/dag (en gång dagligen)	100 mg/dag (uppdelat på två doser)	200 - 400 mg/dag (uppdelat på två doser) För att uppnå underhållsdosering kan dosen ökas med maximalt 100 mg var eller varannan vecka tills optimalt svar erhålls. Vissa patienter har visat sig behöva 700 mg dagligen för att erhålla önskat svar
Tilläggsbehandling UTAN valproat och UTAN inducerare av lamotriginglukuronidering (se avsnitt 4.5.):
Denna dosering bör användas tillsammans med andra läkemedel som inte signifikant hämmar eller inducerar lamotriginglukuronidering	25 mg/dag (en gång dagligen)	50 mg/dag (en gång dagligen)	100 - 200 mg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser) För att uppnå underhållsdosering kan dosen ökas med maximalt 50 – 100 mg var eller varannan vecka tills optimalt svar erhålls.
För patienter som samtidigt behandlas med läkemedel vars farmakokinetiska interaktion med lamotrigin för närvarande är okänd (se avsnitt 4.5) bör samma behandlingsregim som rekommenderas för lamotrigin vid samtidig valproatbehandling användas.

Tabell 2: Barn och ungdomar från 2 till 12 år – rekommenderad behandlingsregim vid epilepsi (total daglig dos i mg/kg kroppsvikt/dag)

Behandlingsregim	Vecka 1 + 2	Vecka 3 + 4	Vanlig underhållsdos
Monoterapi av typiska absenser:	0,3 mg/kg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser)	0,6 mg/kg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser)	1 - 10 mg/kg/dag men vissa patienter har visat sig behöva högre doser (upp till 15 mg/kg/dag) för att erhålla önskat svar (en gång dagligen eller uppdelat på två doser) För att uppnå underhållsdosering kan dosen ökas med maximalt 0,6 mg/kg/dag var eller varannan vecka tills optimalt svar erhålls.
Tilläggsbehandling MED valproat (hämmare av lamotriginglukuronidering – se avsnitt 4.5):
Denna dosering bör användas tillsammans med valproat oberoende av annan tilläggsmedicinering	0,15 mg/kg/dag* (en gång dagligen)	0,3 mg/kg/dag (en gång dagligen)	1 - 5 mg/kg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser) För att uppnå underhållsdosering kan dosen ökas med maximalt 0,3 mg/kg var eller varannan vecka tills optimalt svar erhålls med en högsta underhållsdos på 200 mg/dag
Tilläggsbehandling UTAN valproat men MED inducerare av lamotriginglukuronidering (se avsnitt 4.5):
Denna dosering bör användas utan valproat men med: fenytoin karbamazepin fenobarbital primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/dag (uppdelat på två doser)	1,2 mg/kg/dag (uppdelat på två doser)	5–15 mg/kg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser) För att uppnå underhållsdosering kan dosen ökas med maximalt 1,2 mg/kg var eller varannan vecka tills optimalt svar erhålls med en högsta underhållsdos på 400 mg/dag
Tilläggsbehandling UTAN valproat och UTAN inducerare av lamotriginglukuronidering (se avsnitt 4.5):
Denna dosering bör användas tillsammans med andra läkemedel som inte signifikant hämmar eller inducerar lamotriginglukuronidering	0,3 mg/kg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser)	0,6 mg/kg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser)	1–10 mg/kg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser) För att uppnå underhållsdosering kan dosen ökas med maximalt 0,6 mg/kg var eller varannan vecka tills optimalt svar erhålls med en högsta underhållsdos på 200 mg/dag
För patienter som samtidigt behandlas med läkemedel vars farmakokinetiska interaktion med lamotrigin för närvarande är okänd (se avsnitt 4.5) bör samma behandlingsregim som rekommenderas för lamotrigin vid samtidig valproatbehandling användas.

För att säkerställa att en terapeutisk dos underhålls måste ett barns vikt övervakas och dosen omprövas efter hand som vikten förändras. Det är sannolikt att patienter i åldrarna två till sex år behöver en underhållsdos i den övre delen av det rekommenderade intervallet.

Om anfallskontroll erhålls med kombinationsbehandling kan samtidigt givna antiepileptika sättas ut och patienten fortsätta med Lamotrigin Actavis monoterapi.

Barn under 2 år

Det finns begränsade data på effekten och säkerheten av lamotrigin som tilläggsbehandling vid partiella anfall hos barn i åldrarna 1 månad till 2 år (se avsnitt 4.4). Det finns inga data för barn under 1 månads ålder. Lamotrigin Actavis rekommenderas därför inte till barn under 2 års ålder. Om beslut fattas att behandla, baserat på kliniskt behov, se avsnitt 4.4, 5.1 och 5.2.

Bipolär sjukdom

Den rekommenderade dosupptrappningen och underhållsdoserna för vuxna från 18 års ålder och äldre redovisas i nedanstående tabeller. Övergångsregimen omfattar upptrappning under sex veckor av lamotrigindosen till en stabil underhållsdos (tabell 3), varefter andra psykotropa läkemedel och/eller antiepileptika kan sättas ut om det är kliniskt indicerat (tabell 4). Dosjusteringarna efter tillägg av andra psykotropa läkemedel och/eller antiepileptika redovisas också nedan (tabell 5). På grund av risken för hudutslag ska initialdosen och efterföljande dosupptrappning inte överskridas (se avsnitt 4.4).

Tabell 3: Vuxna från 18 års ålder och äldre – rekommenderad dosupptrappning till total daglig stabil underhållsdos för behandling av bipolär sjukdom

Behandlingsregim	Vecka 1 + 2	Vecka 3 + 4	Vecka 5	Underhållsdos (vecka 6)*
Monoterapi med lamotrigin ELLER tilläggsbehandling UTAN valproat och UTAN inducerare av lamotriginglukuronidering (se avsnitt 4.5):
Denna dosering bör användas tillsammans med andra läkemedel som inte signifikant hämmar eller inducerar lamotriginglukuronidering	25 mg/dag (en gång dagligen)	50 mg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser)	100 mg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser)	200 mg/dag – vanlig måldos för optimalt svar (en gång dagligen eller uppdelat på två doser) Doser inom intervallet 100 - 400 mg/dag har använts vid kliniska prövningar
Tilläggsbehandling MED valproat (hämmare av lamotriginglukuronidering – se avsnitt 4.5):
Denna dosering bör användas tillsammans med valproat oberoende av annan tilläggsmedicinering	12,5 mg/dag (ges som 25 mg varannan dag)	25 mg/dag (en gång dagligen)	50 mg/dag (en gång dagligen eller uppdelat på två doser)	100 mg/dag – vanlig måldos för optimalt svar (en gång dagligen eller uppdelat på två doser) Max.dos på 200 mg/dag kan användas beroende på kliniskt svar
Tilläggsbehandling UTAN valproat men MED inducerare av lamotriginglukuronidering (se avsnitt 4.5):
Denna dosering bör användas utan valproat men med: fenytoin karbamazepin fenobarbital primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	50 mg/dag (en gång dagligen)	100 mg/dag (uppdelat på två doser)	200 mg/dag (uppdelat på två doser)	300 mg/dag vecka 6, om nödvändigt ökning till vanlig måldos på 400 mg/dag vecka 7 för att erhålla optimalt svar (uppdelat på två doser)
För patienter som samtidigt behandlas med läkemedel vars farmakokinetiska interaktion med lamotrigin för närvarande är okänd (se avsnitt 4.5) bör samma dosupptrappning som rekommenderas för lamotrigin vid samtidig valproatbehandling användas.

* Underhållsdosen ändras beroende på kliniskt svar

Tabell 4: Vuxna från 18 års ålder och äldre – underhåll av total daglig stabiliseringsdos efter utsättning av samtidigt givna läkemedel för behandling av bipolär sjukdom

När målet för underhåll av den dagliga stabiliseringsdosen nåtts kan andra läkemedel sättas ut enligt nedan.

Behandlingsregim	Aktuell underhållsdos av lamotrigin (före utsättning)	Vecka 1 (början på utsättning)	Vecka 2	Vecka 3 och framåt*
Utsättning av valproat (hämmare av lamotriginglukuronidering – se avsnitt 4.5) beroende på ursprunglig lamotrigindos:
När valproat sätts ut fördubblas underhållsdosen utan att en ökning på högst 100 mg/vecka överskrids	100 mg/dag	200 mg/dag	Behåll denna dos (200 mg/dag) (uppdelat på två doser)
	200 mg/dag	300 mg/dag	400 mg/dag	Behåll denna dos (400 mg/dag)
Utsättning av hämmare av lamotriginglukuronidering (se avsnitt 4.5) beroende på ursprunglig lamotrigindos:
Denna dosering bör användas när följande sätts ut: fenytoin karbamazepin fenobarbital primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	400 mg/dag	400 mg/dag	300 mg/dag	200 mg/dag
	300 mg/dag	300 mg/dag	225 mg/dag	150 mg/dag
	200 mg/dag	200 mg/dag	150 mg/dag	100 mg/dag
Utsättning av läkemedel som INTE signifikant hämmar eller inducerar lamotriginglukuronidering (se avsnitt 4.5):
Denna dosering bör användas när andra läkemedel som inte signifikant hämmar eller inducerar lamotriginglukuronidering sätts ut	Behåll måldos som erhållits vid dosupptrappning (200 mg/dag uppdelat på två doser) (dosintervall 100 - 400 mg/dag)
För patienter som samtidigt behandlas med läkemedel vars farmakokinetiska interaktion med lamotrigin för närvarande är okänd (se avsnitt 4.5) bör samma behandlingsregim som rekommenderas för lamotrigin vid samtidig valproatbehandling användas.

* Dosen kan ökas till 400 mg/dag vid behov

Tabell 5: Vuxna från 18 års ålder och äldre – justering av daglig lamotrigindos efter tillägg av andra läkemedel för behandling av bipolär sjukdom

Det finns ingen klinisk erfarenhet när det gäller justering av den dagliga lamotrigindosen efter tillägg av andra läkemedel. Baserat på interaktionsstudier med andra läkemedel kan följande rekommendationer göras:

Behandlingsregim	Aktuell underhållsdos av lamotrigin (före tillägg)	Vecka 1 (början på tillägg)	Vecka 2	Vecka 3 och framåt
Tillägg av valproat (hämmare av lamotriginglukuronidering – se avsnitt 4.5) beroende på ursprunglig lamotrigindos:
Denna dosering bör användas när valproat läggs till oberoende av annan tilläggsmedicinering	200 mg/dag	100 mg/dag	Behåll denna dos (100 mg/dag)
	300 mg/dag	150 mg/dag	Behåll denna dos (150 mg/dag)
	400 mg/dag	200 mg/dag	Behåll denna dos (200 mg/dag)
Tillägg av hämmare av lamotriginglukuronidering hos patienter som INTE tar valproat (se avsnitt 4.5) beroende på ursprunglig lamotrigindos:
Denna dosering bör användas när följande läggs till utan valproat: fenytoin karbamazepin fenobarbital primidon rifampicin lopinavir/ritonavir	200 mg/dag	200 mg/dag	300 mg/dag	400 mg/dag
	150 mg/dag	150 mg/dag	225 mg/dag	300 mg/dag
	100 mg/dag	100 mg/dag	150 mg/dag	200 mg/dag
Tillägg av läkemedel som INTE signifikant hämmar eller inducerar lamotriginglukuronidering (se avsnitt 4.5):
Denna dosering bör användas när andra läkemedel som inte signifikant hämmar eller inducerar lamotriginglukuronidering läggs till	Behåll måldos som erhållits vid dosupptrappning (200 mg/dag, dosintervall 100 - 400 mg/dag)
För patienter som samtidigt behandlas med läkemedel vars farmakokinetiska interaktion med lamotrigin för närvarande är okänd (se avsnitt 4.5) bör samma behandlingsregim som rekommenderas för lamotrigin vid samtidig valproatbehandling användas.

Utsättning av Lamotrigin Actavis hos patienter med bipolär sjukdom

I kliniska studier förekom ingen ökad incidens, svårighetsgrad eller typ av biverkningar efter plötslig utsättning av Lamotrigin Actavis i jämförelse med placebo. Patienter kan därför upphöra med Lamotrigin Actavis utan någon stegvis minskning av dosen.

Pediatrisk population

Användning av Lamotrigin Actavis rekommenderas inte för barn under 18 års ålder eftersom uppgifter om säkerhet och effekt saknas (se avsnitt 4.4).

Allmänna doseringsrekommendationer för Lamotrigin Actavis hos speciella patientgrupper

Kvinnor som använder hormonella antikonceptionsmedel

Användning av en kombination av etinylöstradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) ökar clearance för lamotrigin med omkring två gånger, vilket resulterar i minskade lamotriginnivåer. Efter titrering kan högre underhållsdoser av lamotrigin (upp till det dubbla) behövas för att erhålla ett maximalt terapeutiskt svar. Under den tablettfria veckan har en fördubbling av lamotriginnivåerna iakttagits. Dosrelaterade biverkningar kan inte uteslutas. Det bör därför övervägas att använda antikonceptionsmedel utan en tablettfri vecka som förstahandsterapi (till exempel kontinuerliga hormonella antikonceptionsmedel eller icke-hormonella metoder, se avsnitt 4.4 och 4.5).

Inledning av behandling med hormonella antikonceptionsmedel hos patienter som redan tar underhållsdoser av lamotrigin och INTE tar hämmare av lamotriginglukuronidering

Underhållsdosen av lamotrigin behöver i de flesta fall ökas med upp till det dubbla (se avsnitt 4.4 och 4.5). Det rekommenderas att lamotrigindosen från den tidpunkt då behandlingen med det hormonella antikonceptionsmedlet inleds ökas med 50 till 100 mg/dag varje vecka enligt det individuella kliniska svaret. Dosökningarna bör inte överskrida denna takt såvida inte det kliniska svaret stödjer större ökningar. Bestämning av lamotriginkoncentrationer i serum före och efter att behandling med hormonella antikonceptionsmedel inletts kan övervägas som bekräftelse på att utgångskoncentrationen av lamotrigin behålls. Om nödvändigt ska dosen anpassas. Hos kvinnor som tar ett hormonellt antikonceptionsmedel som innebär en veckas inaktiv behandling (”tablettfri vecka”) ska övervakning av lamotriginnivån i serum utföras under den aktiva behandlingens vecka 3, dvs. dag 15 till 21 i tablettcykeln. Det bör därför övervägas att använda antikonceptionsmedel utan en tablettfri vecka som förstahandsterapi (till exempel kontinuerliga hormonella antikonceptionsmedel eller icke-hormonella metoder, se avsnitt 4.4 och 4.5).

Upphörande av behandling med hormonella antikonceptionsmedel hos patienter som redan tar underhållsdoser av lamotrigin och INTE tar hämmare av lamotriginglukuronidering

Underhållsdosen av lamotrigin behöver i de flesta fall minskas med så mycket som 50 % (se avsnitt 4.4 och 4.5). Det rekommenderas att den dagliga lamotrigindosen minskas stegvis med 50 - 100 mg varje vecka (med en hastighet som inte överskrider 25 % av den totala dagliga dosen per vecka) under en 3-veckorsperiod såvida inte det kliniska svaret tyder på något annat. Bestämning av lamotriginkoncentrationer i serum före och efter att behandling med hormonella antikonceptionsmedel avslutats kan övervägas som bekräftelse på att utgångskoncentrationen av lamotrigin behålls. Hos kvinnor som önskar sluta ta ett hormonellt antikonceptionsmedel som innebär en veckas inaktiv behandling (”tablettfri vecka”) ska övervakning av lamotriginnivån i serum utföras under den aktiva behandlingens vecka 3, dvs. dag 15 till 21 i tablettcykeln. Prover för bedömning av lamotriginnivåer efter att behandlingen med antikonceptionsmedlet permanent upphört ska inte tas under den första veckan efter att patienten upphört med pillren.

Inledning av behandling med lamotrigin hos patienter som redan tar hormonella antikonceptionsmedel

Dosupptrappningen ska följa de vanliga dosrekommendationer som beskrivs i tabellerna.

Inledning och upphörande av behandling med hormonella antikonceptionsmedel hos patienter som redan tar underhållsdoser av lamotrigin och TAR hämmare av lamotriginglukuronidering

Det behövs eventuellt inte någon justering av den rekommenderade underhållsdosen av lamotrigin.

Användning tillsammans med atazanavir/ritonavir

Ingen justering av den rekommenderade upptrappningsdosen av lamotrigin bör vara nödvändig då lamotrigin läggs till den redan befintliga atazanavir/ritonavirbehandlingen.

Hos patienter som redan står på underhållsdos av lamotrigin och inte tar någon inducerare av glukuronidering, kan lamotrigindosen behöva ökas om atazanavir/ritonavir läggs till, eller sänkas om atazanavir/ritonavir sätts ut. Uppföljning av plasmalamotrigin bör göras före, och under 2 veckor efter insättning eller utsättning av atazanavir/ritonavir, för att se om en justering av lamotrigindosen är nödvändig (se avsnitt 4.5).

Användning tillsammans med lopinavir/ritonavir

Ingen justering av den rekommenderade upptrappningsdosen av lamotrigin bör vara nödvändig då lamotrigin läggs till den redan befintliga lopinavir/ritonavirbehandlingen.

Hos patienter som redan står på underhållsdos av lamotrigin och inte tar någon inducerare av glukuronidering, kan lamotrigindosen behöva ökas om lopinavir/ritonavir läggs till, eller sänkas om lopinavir/ritonavir sätts ut. Uppföljning av plasmalamotrigin bör göras före, och under 2 veckor efter insättning eller utsättning av lopinavir/ritonavir, för att se om en justering av lamotrigindosen är nödvändig (se avsnitt 4.5).

Äldre (över 65 år)

Ingen dosjustering från det rekommenderade schemat behövs. Farmakokinetiken för lamotrigin i denna åldersgrupp skiljer sig inte signifikant från den icke-äldre vuxna populationen (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Försiktighet tillråds när Lamotrigin Actavis ges till patienter med nedsatt njurfunktion. För patienter med nedsatt njurfunktion i slutstadiet ska initialdoser av lamotrigin baseras på de läkemedel som patienten använder samtidigt. Reducerade underhållsdoser kan vara effektivt för patienter med signifikant nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Nedsatt leverfunktion

Initial-, upptrappnings- och underhållsdoser ska generellt reduceras med omkring 50 % hos patienter med måttligt (Child-Pugh klass B) och 75 % vid svårt (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion. Upptrappnings- och underhållsdoser ska justeras efter kliniskt svar (se avsnitt 5.2).

4.3 Kontraindikationer

Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne listade i avsnitt 6.1.

4.4 Varningar och försiktighet

Hudutslag

Det har förekommit rapporter om biverkningar i form av hudreaktioner som i allmänhet inträffat inom de första åtta veckorna efter att lamotriginbehandlingen inletts. Majoriteten av hudutslagen är lindriga och övergående, men även allvarliga hudreaktioner som krävt sjukhusvård och utsättning av lamotrigin har rapporterats.

Dessa har inkluderat potentiellt livshotande hudreaktioner såsom Stevens-Johnson syndrome (SJS), toxisk epidermal nekrolys (TEN) samt DRESS syndrom (läkemedelsrelaterad reaktion med eosinofili och systemiska symtom) (se avsnitt 4.8).

Patienter ska informeras om tecken och symtom på hudreaktioner och övervakas noga med avseende på dessa hudreaktioner. Det är störst risk att SJS och TEN utvecklas under behandlingens första veckor.

Om symtom eller tecken på SJS eller TEN (t ex progressiva hudutslag, ofta med blåsor eller skadade slemhinnor) uppstår, ska behandlingen med lamotrigin avbrytas.

Tidig diagnos och omedelbart utsättande av läkemedlet som misstänks orsaka symtomen ger bäst resultat för att förhindra progress av SJS och TEN. Ett tidigt utsättande innebär som regel bättre prognos.

Hos vuxna som deltog i studier enligt nuvarande doseringsrekommendationer för lamotrigin var incidensen av allvarliga hudutslag cirka 1 per 500 hos epilepsipatienter. I ungefär hälften av fallen rapporterades dessa som Stevens-Johnsons syndrom (1 per 1 000). I kliniska prövningar med patienter med bipolär sjukdom är incidensen av allvarliga hudutslag cirka 1 per 1 000.

Risken för allvarliga hudutslag är högre hos barn än hos vuxna. Tillgängliga data från ett antal studier visar att incidensen av utslag som orsakat sjukhusvård hos barn med epilepsi ligger mellan 1 per 300 till 1 per 100.

Hos barn kan man förväxla de initiala hudbiverkningarna med en infektion och läkaren ska därför överväga möjligheten av en reaktion mot lamotriginbehandlingen hos barn som får symtom med utslag och feber under de första åtta behandlingsveckorna.

Dessutom tycks den totala risken för utslag ha starkt samband med:

hög initialdosering av lamotrigin och överskridande av den rekommenderade

dosupptrappningen av lamotrigin (se avsnitt 4.2)

samtidig behandling med valproat (se avsnitt 4.2).

Försiktighet krävs även vid behandling av patienter som reagerat allergiskt mot eller fått hudutslag av andra antiepileptika eftersom frekvensen av icke-allvarliga hudutslag efter behandling med lamotrigin var ungefär tre gånger högre hos dessa patienter än hos dem utan sådan tidigare anamnes.

Alla patienter (vuxna och barn) som utvecklar hudutslag ska utredas omgående och Lamotrigin Actavis bör sättas ut omedelbart såvida det inte är helt klart att utslagen inte har samband med lamotriginbehandlingen. Lamotrigin Actavis bör inte återinsättas hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av hudutslag som satts i samband med tidigare behandling med lamotrigin såvida inte de eventuella fördelarna klart överväger riskerna. Om en patient har utvecklat SJS, TEN eller DRESS vid användning av lamotrigin, får patienten aldrig behandlas med lamotrigin igen.

Hudreaktioner har även rapporterats som delsymtom i ett överkänslighetssyndrom med ett varierande mönster av systemiska symtom med bland annat feber, lymfadenopati, ansiktsödem samt lever- och blodabnormiteter (se avsnitt 4.8). Syndromet uppvisar mycket varierande klinisk svårighetsgrad och kan i sällsynta fall leda till disseminerad intravasal koagulation och multiorgansvikt. Det är viktigt att notera att tidiga tecken på överkänslighet (t.ex. feber, lymfadenopati) kan uppträda utan tecken på samtidiga hudreaktioner. Om patienten uppvisar sådana statusfynd och symtom ska patienten omedelbart utvärderas och Lamotrigin Actavis sättas ut om inte en annan orsak kan fastställas.

Klinisk försämring och suicidrisk

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för lamotrigin.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordbeteende uppstår.

Patienter med bipolär sjukdom kan uppleva försämring av sina depressiva symtom och/eller debut av suicidalitet, oavsett om de behandlas med läkemedel för bipolär sjukdom eller inte, inklusive Lamotrigin Actavis. Patienter bör därför följas noggrant med avseende på klinisk försämring (inklusive uppkomst av nya symtom) och suicidalitet, speciellt i början av en behandlingsperiod eller när doserna ändras. Vissa patienter såsom de som tidigare uppvisat självmordsbeteende eller självmordstankar, unga vuxna samt patienter med påfallande tankefixering på självmord före behandlingens början, kan löpa större risk för självmordstankar eller självmordsförsök och bör observeras noggrant under behandlingen.

Hos patienter som uppvisar klinisk försämring (inklusive uppkomst av nya symtom) och/eller suicidtankar eller självmordsbeteende bör ändring av behandlingsregim övervägas, innefattande eventuell utsättning av medicineringen, särskilt om dessa symtom är allvarliga, uppkommer hastigt eller inte förekom som en del av patientens inledande symtombild.

Hormonella antikonceptionsmedel

Inverkan av hormonella antikonceptionsmedel på effekten av lamotrigin

Användning av en kombination av etinylöstradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) ökar clearance för lamotrigin med omkring två gånger, vilket resulterar i minskade lamotriginnivåer (se avsnitt 4.5). En minskning av lamotriginnivåerna har satts i samband med förlust av anfallskontrollen. Efter titrering behövs högre underhållsdoser av lamotrigin (upp till det dubbla) i de flesta fall för att erhålla ett maximalt terapeutiskt svar. Vid utsättning av hormonella antikonceptionsmedel kan clearance för lamotrigin halveras. Ökningar av lamotriginkoncentrationerna kan sättas i samband med dosrelaterade biverkningar. Patienten bör följas upp med hänsyn till detta.

Hos kvinnor som inte redan behandlas med läkemedel som inducerar glukuronideringen av lamotrigin men som använder ett hormonellt antikonceptionsmedel med en veckas inaktiv medicinering (t.ex. ”tablettfri vecka”) kommer en gradvis övergående ökning av lamotriginnivåerna att ske under veckan med inaktiv behandling (se avsnitt 4.2). Variationer i lamotriginnivåerna av denna omfattning kan sättas i samband med biverkningar. Det bör därför övervägas att använda antikonceptionsmedel utan en tablettfri vecka som förstahandsterapi (till exempel kontinuerliga hormonella antikonceptionsmedel eller icke-hormonella metoder).

Interaktionen mellan andra perorala antikonceptionsmedel eller HRT-behandlingar och lamotrigin har inte studerats, men de kan ha liknande inverkan på de farmakokinetiska parametrarna för lamotrigin.

Inverkan av lamotrigin på effekten av hormonella antikonceptionsmedel

En interaktionsstudie av 16 friska försökspersoner visade att när lamotrigin och ett hormonellt antikonceptionsmedel (etinylöstradiol/levonorgestrel i kombination) används tillsammans sker även en måttlig ökning av clearance för levonorgestrel samt förändringar i serumkoncentrationer av FSH och LH (se avsnitt 4.5). Betydelsen av dessa förändringar på äggstockarnas ovulatoriska funktion är inte känd. Möjligheten att dessa förändringar leder till minskad antikonceptionell effekt hos vissa patienter som tar hormonella preparat tillsammans med lamotrigin kan inte uteslutas. Patienter bör därför uppmanas att utan dröjsmål rapportera förändringar i menstruationscykeln, t.ex. vid genombrottsblödning.

Dihydrofolatreduktas

Lamotrigin har en något hämmande effekt på dihydrofolsyrareduktas, varför det finns en risk för störning i folatmetabolismen under långvarig behandling (se avsnitt 4.6). Under förlängd dosering till människa inducerade lamotrigin inte signifikanta ändringar av hemoglobinkoncentrationen, medelvolymen av de röda blodkropparna eller folatkoncentrationer i serum eller röda blodkroppar under upp till 1 år eller folatkoncentrationer i röda blodkroppar under upp till 5 år.

Nedsatt njurfunktion

I enkeldosstudier på personer med nedsatt njurfunktion i slutstadiet ändrades inte lamotriginkoncentrationerna i plasma signifikant. Det kan dock förväntas en ackumulering av glukuronidmetaboliten. Försiktighet ska därför iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion.

Patienter som tar andra preparat som innehåller lamotrigin

Lamotrigin Actavis ska inte ges till patienter som för tillfället behandlas med något annat preparat som innehåller lamotrigin utan att läkare rådfrågats.

Hjälpämne i Lamotrigin Actavis tabletter

Lamotrigin Actavis tabletter innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption.

Barns utveckling

Det finns inga data på att lamotrigin har någon effekt på tillväxt, sexuell mognad och kognitiv, emotionell och beteendemässig utveckling.

Försiktighetsåtgärder som har samband med epilepsi

Liksom för andra antiepileptika kan plötslig utsättning av Lamotrigin Actavis framkalla rebound-anfall. Såvida inte säkerhetsaspekter (t.ex. hudutslag) kräver en plötslig utsättning ska Lamotrigin Actavis-dosen gradvis reduceras under en tvåveckorsperiod.

I litteraturen finns rapporter om att svåra krampanfall inklusive status epilepticus kan leda till rhabdomyolys, multiorgansvikt och disseminerad intravasal koagulation, vilket ibland fått fatal utgång. Liknande fall har inträffat i samband med användning av lamotrigin.

En kliniskt signifikant försämring av anfallsfrekvensen kan ses istället för en förbättring. Hos patienter med mer än en anfallstyp, ska den observerade nyttan av kontroll av en anfallstyp vägas mot observerade försämringar av en annan anfallstyp.

Myokloniska anfall kan försämras av lamotrigin.

Det finns en antydan i tillgängliga data att svar i kombination med enzyminducerare är mindre än i kombination med icke-enzyminducerande antiepileptika. Orsaken är oklar.

Hos barn som tar lamotrigin för behandling av typiska absenser kan effekten eventuellt inte bibehållas hos alla patienter.

Försiktighetsåtgärder som har samband med bipolär sjukdom

Barn och ungdomar under 18 år

Behandling med antidepressiva läkemedel förknippas med en ökad risk för självmordstankar och självmordsbeteende hos barn och ungdomar med egentlig depression och andra psykiska sjukdomar.

4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

UDP-glukuronyltransferaser har identifierats som de enzymer som ansvarar för lamotriginmetabolismen. Det finns inget bevis för att lamotrigin kliniskt signifikant inducerar eller hämmar oxidativa läkemedelsmetaboliserande enzymer i levern och det är osannolikt att det förekommer interaktioner mellan lamotrigin och läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450-enzymer. Lamotrigin kan inducera sin egen metabolism men effekten är måttlig och det är osannolikt att den har signifikanta kliniska konsekvenser.

Tabell 6: Inverkan av andra läkemedel på glukuronidering av lamotrigin

Läkemedel som signifikant hämmar glukuronidering av lamotrigin	Läkemedel som signifikant inducerar glukuronidering av lamotrigin	Läkemedel som inte signifikant hämmar eller inducerar glukuronidering av lamotrigin
valproat	fenytoin	oxkarbazepin
	karbamazepin	felbamat
	fenobarbital	gabapentin
	primidon	levetiracetam
	rifampicin	pregabalin
	lopinavir/ritonavir*	topiramat
	etinylöstradiol/levonorgestrel kombination**	zonisamid
	Atazanavir/ritonavir*	litium
		buproprion
		olanzapin

*För doseringsanvisningar (se avsnitt 4.2).

* Andra perorala antikonceptionsmedel eller HRT-behandlingar har inte studerats, men de kan ha liknande inverkan på de farmakokinetiska parametrarna för lamotrigin (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Interaktioner med antiepileptiska läkemedel

Valproat, som hämmar glukuronideringen av lamotrigin, minskar metabolismen av lamotrigin och ökar den genomsnittliga halveringstiden för lamotrigin nästan två gånger. Hos patienter som erhåller tilläggsbehandling med valproat ska den tillämpliga behandlingsregimen användas (se avsnitt 4.2).

Vissa antiepileptika (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och primidon) som inducerar läkemedelsmetaboliserande enzymer i levern inducerar glukuronidering av lamotrigin och förstärker metabolismen av lamotrigin. Hos patienter som erhåller tilläggsbehandling med fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller primidon ska den tillämpliga behandlingsregimen användas (se avsnitt 4.2).

Det har förekommit rapporter om påverkan på centrala nervsystemet som t.ex. yrsel, ataxi, dubbelseende, dimsyn och illamående hos patienter som behandlats med karbamazepin efter att lamotrigin introducerats. Dessa biverkningar försvinner vanligtvis när karbamazepindosen minskas. En liknande effekt sågs under en studie av lamotrigin och oxkarbazepin hos friska vuxna försökspersoner men dosreduktion undersöktes inte.

Det finns litteraturrapporter om minskade lamotriginnivåer då lamotrigin gavs i kombination med oxkarbazepin. Emellertid, i en prospektiv studie av friska vuxna försökspersoner med användning av doser på 200 mg lamotrigin och 1 200 mg oxkarbazepin ändrade oxkarbazepin inte metabolismen av lamotrigin och lamotrigin ändrade heller inte metabolismen av oxkarbazepin. Patienter som får samtidig behandling med oxkarbazepin ska därför inte ges valproat och inducerare av lamotriginglukuronidering som tilläggsbehandling till lamotrigin (se avsnitt 4.2).

I en studie av friska försökspersoner visade sig samtidig administration av felbamat (1 200 mg två gånger dagligen) och lamotrigin (100 mg två gånger dagligen i 10 dagar) inte ha några kliniskt relevanta effekter på farmakokinetiken för lamotrigin.

Baserat på en retrospektiv analys av plasmanivåer hos patienter som erhöll lamotrigin både med och utan gabapentin tycktes gabapentin inte ändra synbar clearance av lamotrigin.

Möjliga interaktioner mellan levetiracetam och lamotrigin bedömdes genom utvärdering av serumkoncentrationer av båda agens i placebokontrollerade kliniska prövningar. Dessa uppgifter tyder på att lamotrigin inte påverkar farmakokinetiken för levetiracetam och att levetiracetam inte påverkar farmakokinetiken för lamotrigin.

Steady-state dalkoncentrationer av lamotrigin i plasma påverkades inte av samtidigt administration av pregabalin (200 mg, 3 gånger dagligen). Det finns inga farmakokinetiska interaktioner mellan lamotrigin och pregabalin.

Topiramat resulterade inte i någon förändring av lamotriginkoncentrationerna i plasma.

Administration av lamotrigin resulterade i en 15-procentig ökning av topiramatkoncentrationerna.

I en studie av patienter med epilepsi visade sig samtidig administration av zonisamid (200 till 400 mg/dag) och lamotrigin (150 till 500 mg/dag) i 35 dagar inte ha någon kliniskt relevant effekt på farmakokinetiken för lamotrigin.

Även om det har rapporterats förändringar i plasmakoncentrationerna av andra antiepileptika har det i kontrollerade studier inte påvisats att lamotrigin påverkar plasmakoncentrationerna av samtidigt administrerade antiepileptika. Bevis från in vitro-studier tyder på att lamotrigin inte tränger undan andra antiepileptika från proteinbindningsställen.

Interaktioner med andra psykoaktiva droger

Litiums farmakokinetik förändrades inte efter administration av 2 g vattenfritt litiumglukonat två gånger dagligen i 6 dagar till 20 friska försökspersoner vid samtidig administration av 100 mg/dag av lamotrigin.

Multipla perorala doser av bupropion hade ingen statistiskt signifikant effekt på farmakokinetiken för lamotrigin efter en singeldos hos 12 försökspersoner och hade endast en liten ökning av AUC för lamotriginglukuronid.

I en studie på friska försökspersoner visades att 15 mg olanzapin reducerade AUC och C_maxav lamotrigin i medeltal med 24 % respektive 20 % En effekt i denna storleksordning förväntas i allmänhet inte vara kliniskt relevant. Lamotrigin på 200 mg påverkade inte farmakokinetiken för olanzapin.

Multipla perorala doser av lamotrigin 400 mg dagligen hade ingen kliniskt signifikant effekt på farmakokinetiken efter en singeldos på 2 mg risperidon hos 14 friska vuxna försökspersoner. Efter samtidig administration av risperidon 2 mg och lamotrigin rapporterade 12 av de 14 försökspersonerna sömnighet jämfört med 1 av 20 när enbart risperidon gavs och ingen när enbart lamotrigin administerades.

In vitro-experiment tydde på att bildandet av lamotrigins huvudmetabolit, 2-N-glukuronid, endast hämmades minimalt av samtidig inkubering med amitriptylin, bupropion, klonazepam, haloperidol eller lorazepam. Dessa experiment tydde också på att metabolismen av lamotrigin sannolikt inte hämmas av klozapin, fluoxetin, fenelzin, risperidon, sertralin eller trazodon. Dessutom tydde en studie av bufuralolmetabolismen med hjälp av humana levermikrosompreparat på att lamotrigin inte skulle minska clearance för läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2D6.

Interaktioner med hormonella antikonceptionsmedel

Inverkan av hormonella antikonceptionsmedel på farmakokinetiken hos lamotrigin

I en studie av 16 kvinnliga försökspersoner gav en dosering med 30 μg etinylöstradiol/150 μg levonorgestrel i ett oralt antikonceptionsmedel av kombinationstyp nästan en fördubbling av oralt clearance för lamotrigin, vilket resulterade i en minskning på i genomsnitt 52 % respektive 39 % av AUC och C_maxför lamotrigin. Koncentrationerna i serum av lamotrigin ökade under veckan med inaktiv behandling (den ”tablettfria” veckan) med koncentrationer före dosering i slutet av veckan med inaktiv behandling som i genomsnitt var omkring dubbelt så höga som under kombinationsbehandlingen (se avsnitt 4.4). Inga justeringar av de rekommenderade riktlinjerna för dosupptrappning för lamotrigin ska vara nödvändiga enbart baserat på användningen av hormonella antikonceptionsmedel, men underhållsdosen av lamotrigin behöver i de flesta fall ökas eller minskas när kvinnan börjar eller slutar med hormonella antikonceptionsmedel (se avsnitt 4.2).

Inverkan av lamotrigin på farmakokinetiken hos hormonella antikonceptionsmedel

I en studie av 16 kvinnliga försökspersoner hade en steady-state-dos på 300 mg lamotrigin ingen inverkan på farmakokinetiken för etinylöstradiolkomponenten i ett oralt kontraceptionsmedel av kombinationstyp. En måttlig ökning av oralt clearance iakttogs för levonorgestrelkomponenten, vilket resulterade i en genomsnittlig reduktion av AUC på 19 % respektive av C_maxpå 12 % för levonorgestrel. Bestämning av FSH, LH och östradiol i serum under studien indikerade viss minskning av suppression av hormonell aktivitet i ovarierna hos några kvinnor, men bestämning av progesteron i serum tydde på att det inte fanns något hormonellt bevis för ovulation hos någon av de 16 försökspersonerna. Betydelsen av det måttligt ökade clearance av levonorgestrel och förändringarna av FSH och LH i serum på ovulatorisk aktivitet är inte känd (se avsnitt 4.4). Effekter av andra doser än lamotrigin 300 mg/dag har inte undersökts och studier med andra preparat innehållande kvinnliga könshormoner har inte utförts.

Interaktion med andra läkemedel

I en studie av 10 manliga försökspersoner ökade rifampicin clearance av lamotrigin och minskade lamotrigins halveringstid genom induktion av glukuroniderande leverenzymer. Hos patienter som erhåller tilläggsbehandling med rifampicin ska den tillämpliga behandlingsregimen användas (se avsnitt 4.2).

I en studie av friska försökspersoner minskade lopinavir/ritonavir plasmakoncentrationerna av lamotrigin till ungefär hälften, sannolikt genom induktion av glukuronidering. Hos patienter som erhåller tilläggsbehandling med lopinavir/ritonavir ska den tillämpliga behandlingsregimen användas (se avsnitt 4.2).

I en studie av friska frivilliga vuxna försökspersoner, minskade atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg), givet i 9 dagar, plasma AUC och C_max av lamotrigin (100 mg som engångsdos) med ungefär 32 % respektive 6 %. Hos patienter som får samtidig behandling med atazanavir/ritonavir ska lämplig behandlingsregim användas (se avsnitt 4.2).

Kramper har rapporterats hos patienter som samtidigt behandlas med orlistat och antiepileptiska läkemedel, t.ex. valproat och lamotrigin, för vilka ett orsakssamband med en interaktion inte kan uteslutas. Orlistat kan minska absorptionen av antiepileptiska läkemedel, vilket leder till förlust av anfallskontroll. Därför ska dessa patienter övervakas med avseende på eventuella förändringar i frekvens och /eller svårighetsgrad av kramper.

4.6 Fertilitet, graviditet och amning

Risk som sammanhänger med antiepileptika i allmänhet

Kvinnor i fertil ålder bör bli föremål för specialistrådgivning. Behovet av antiepileptisk behandling bör ses över när graviditet planeras. Plötsligt utsättning av antiepileptisk behandling bör undvikas hos kvinnor som behandlas för epilepsi eftersom detta kan leda till anfallsgenombrott, vilket kan ha allvarliga konsekvenser för både modern och fostret.

Risken för medfödda missbildningar är 2 till 3 gånger högre hos barn vars mödrar behandlats med antiepileptika jämfört med den förväntade incidensen på ungefär 3 % hos normalbefolkningen. De vanligast rapporterade missbildningarna är läppspalt, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter. Samtidig behandling med flera antiepileptika är förenad med högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi och monoterapi ska därför användas i möjligaste mån.

Risker som sammanhänger med lamotrigin

Graviditet

Data efter introduktion på marknaden från flera graviditetsregister har dokumenterade resultat från över 2000 kvinnor som exponerats för lamotrigin som monoterapi under graviditetens första trimester. Totalt sett antyder dessa data inte någon påtagligt ökad risk för större kongenitala missbildningar, även om uppgifterna fortfarande är alltför begränsade för att utesluta en måttligt ökad risk för läpp-käk-gomspalt. Djurstudier har påvisat utvecklingstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Om behandling med Lamotrigin Actavis bedöms vara nödvändig under graviditet rekommenderas lägsta möjliga terapeutiska dos.

Lamotrigin har en svagt hämmande effekt på dihydrofolsyrareduktas och kan därför teoretiskt leda till ökad risk för embryo-fetal skada genom minskade folsyranivåer (se avsnitt 4.4). Intag av folsyra kan övervägas vid planering av graviditet och tidigt under graviditet.

Fysiologiska förändringar under graviditeten kan påverka koncentrationen och/eller den terapeutiska effekten av lamotrigin. Sänkta plasmanivåer av lamotrigin under graviditet har rapporterats med en potentiell risk för förlorad anfallskontroll. Efter förlossningen kan lamotriginnivåerna öka snabbt med risk för dosrelaterade biverkningar. Serumkoncentrationerna av lamotrigin bör därför övervakas före, under och efter graviditeten samt kort efter förlossningen. Om nödvändigt ska dosen anpassas så att serumkoncentrationen av lamotrigin behålls på samma nivå som före graviditeten eller anpassas efter kliniskt svar. Dessutom ska dosrelaterade biverkningar övervakas efter förlossningen.

Amning

Lamotrigin har rapporterats passera över i modersmjölk i mycket varierande koncentrationer, vilket resulterar i totala lamotriginnivåer hos spädbarn av upp till ungefär 50 % av mammans. Således kan serumkoncentrationerna hos vissa ammade spädbarn nå nivåer där farmakologiska effekter kan uppstå. Inga biverkningar observerades i en begränsad grupp av exponerade spädbarn.

De potentiella fördelarna av amning ska vägas mot den eventuella risken för biverkningar hos barnet. Om en kvinna bestämmer sig för att amma samtidigt som hon behandlas med lamotrigin ska barnet kontrolleras med avseende på biverkningar.

Fertilitet

Djurexperiment har inte avslöjat nedsatt fertilitet genom lamotrigin (se avsnitt 5.3).

4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Eftersom svaret på all behandling med antiepileptika varierar från person till person ska patienter som tar Lamotrigin Actavis för behandling av epilepsi rådfråga sin läkare när det gäller framförande av fordon och epilepsi.

Inga studier har utförts. Två försökspersonsstudier har visat att effekten av lamotrigin på visuell finmotorisk koordination, ögonrörelser, kroppsrörelser och subjektiva sederande effekter inte skiljde sig från placebo. I kliniska prövningar med lamotrigin har biverkningar av neurologisk karaktär som till exempel yrsel och dubbelseende rapporterats. Patienterna ska därför se hur Lamotrigin Actavis-behandlingen påverkar dem innan de framför fordon eller använder maskiner.

4.8 Biverkningar

Biverkningarna redovisas uppdelat enligt nuvarande tillgängliga data för epilepsi respektive bipolär sjukdom. Båda delarna bör dock beaktas när den totala säkerhetsprofilen för lamotrigin övervägs.

Följande indelning har använts för klassificering av biverkningarna: mycket vanliga (≥1/10), vanliga (≥1/100, <1/10), mindre vanliga (≥1/1 000, <1/100), sällsynta (≥1/10 000, <1/1 000) och mycket sällsynta (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Epilepsi

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta: hematologiska avvikelser såsom neutropeni, leukopeni, anemi, trombocytopeni, pancytopeni, aplastisk anemi, agranulocytos.

Ingen känd frekvens: lymfadenopati.

Hematologiska avvikelser och lymfadenopati är möjligen kopplade till överkänslighetssyndromet (se Immunsystemet**).

Immunsystemet

Mycket sällsynta: överkänslighetssyndrom** (inkluderande symtom som feber, lymfadenopati, ansiktsödem, blod- och leverabnormiteter, disseminerad intravaskulär koagulation, multipel organsvikt).

**Hudutslag har även rapporterats som delsymtom i ett överkänslighetssyndrom med ett varierande mönster av systemiska symtom med bland annat feber, lymfadenopati, ansiktsödem samt blod- och leverabnormiteter. Syndromet uppvisar mycket varierande klinisk svårighetsgrad och kan i sällsynta fall leda till disseminerad intravasal koagulation och multiorgansvikt. Det är viktigt att notera att tidiga tecken på överkänslighet (t.ex. feber, lymfadenopati) kan uppträda utan tecken på samtidiga hudreaktioner. Om patienten uppvisar sådana statusfynd och symtom ska patienten omedelbart utvärderas och Lamotrigin Actavis utsättas om inte en annan orsak kan fastställas.

Psykiska störningar

Vanliga: aggressivitet, irritabilitet.

Mycket sällsynta: konfusion, hallucinationer, tics.

Centrala och perifera nervsystemet

Under kliniska prövningar med monoterapi:

Mycket vanliga: huvudvärk.

Vanliga: sömnighet, yrsel, tremor, sömnlöshet.

Mindre vanliga: ataxi.

Sällsynta: nystagmus.

Under annan klinisk erfarenhet:

Mycket vanliga: sömnighet, ataxi, yrsel, huvudvärk.

Vanliga: nystagmus, tremor, sömnlöshet.

Mycket sällsynta: agitation, ostadighet, motorikstörningar, försämring av Parkinsons sjukdom, extrapyramidala biverkningar, koreoatetos, ökad anfallsfrekvens.

Ingen känd frekvens: aseptisk meningit.

Det finns rapporter om att lamotrigin kan förvärra Parkinson-symtom hos patienter med Parkinsons sjukdom samt enstaka rapporter om extrapyramidala biverkningar och koreoatetos hos patienter utan denna bakomliggande sjukdom.

Ögon

Under kliniska prövningar med monoterapi:

Mindre vanliga: dubbelseende, dimsyn.

Under annan klinisk erfarenhet:

Mycket vanliga: dubbelseende, dimsyn.

Sällsynta: konjunktivit.

Magtarmkanalen

Under kliniska prövningar med monoterapi:

Vanliga: illamående, kräkning, diarré.

Under annan klinisk erfarenhet:

Mycket vanliga: illamående, kräkning.

Vanliga: diarré.

Lever och gallvägar

Mycket sällsynta: leversvikt, leverdysfunktion, förhöjda leverfunktionsvärden.

Leverdysfunktion uppträder vanligtvis i samband med överkänslighetsreaktioner men enstaka fall har rapporterats utan tydliga tecken på överkänslighet.

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga: hudutslag.

Mycket sällsynta: allvarliga hudreaktioner (severe cutaneous adverse reactions, SCARs); Stevens-Johnson syndrome (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) ( se avsnitt 4.4).

Ingen känd frekvens: alopeci, DRESS (se avsnitt 4.4).

I dubbelblindade kliniska studier där lamotrigin gavs som tilläggsmedicinering förekom hudutslag hos upp till 10 % av patienterna som fick lamotrigin och hos 5 % av patienterna som fick placebo. Hudutslagen ledde till att lamotrigin sattes ut hos 2 % av patienterna. Utslagen är vanligtvis makulopapulära, uppträder i allmänhet inom åtta veckor från behandlingsstart och försvinner vid utsättning av Lamotrigin Actavis (se avsnitt 4.4).

Allvarliga och potentiellt livshotande hudutslag har rapporterats, inkluderande Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom). Fastän majoriteten av patienterna återhämtar sig då lamotriginbehandlingen sätts ut har vissa patienter fått irreversibel ärrbildning och sällsynta associerade dödsfall har förekommit (se avsnitt 4.4).

Risken för hudutslag förefaller generellt vara starkt kopplad till:

höga initialdoser av lamotrigin och överskridande av den rekommenderade dosupptrappningen av lamotriginbehandlingen (se avsnitt 4.2)
samtidig användning av valproat (se avsnitt 4.2).

Hudutslag har även rapporterats som del av ett överkänslighetssyndrom som sätts i samband med ett varierande mönster av systemiska symtom (se Immunsystemet**).

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket sällsynta: lupusliknande reaktioner.

Det har kommit rapporter om sänkning av benmineraldensitet, osteopeni, osteoporos och frakturer hos patienter som står på långtidsbehandling med lamotrigin. Mekanismen, genom vilken lamotrigin påverkar benmetabolismen, har inte identifierats.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Vanliga: trötthet.

Bipolär sjukdom

Nedanstående biverkningar bör beaktas tillsammans med biverkningarna för epilepsi för en total säkerhetsprofil för lamotrigin.

Centrala och perifera nervsystemet

Under kliniska prövningar med bipolär sjukdom:

Mycket vanliga: huvudvärk.

Vanliga: agitation, sömnighet, yrsel.

Magtarmkanalen

Under kliniska prövningar med bipolär sjukdom:

Vanliga: torr mun.

Hud och subkutan vävnad

Under kliniska prövningar med bipolär sjukdom:

Mycket vanliga: hudutslag.

Mycket sällsynta: allvarliga hudreaktioner (severe cutaneous adverse reactions, SCARs); Stevens-Johnsons syndrom (SJS) och toxisk epidermal nekrolys (TEN) har rapporterats (se avsnitt 4.4).

Ingen känd frekvens: DRESS syndrom (se avsnitt 4.4).

Vid sammanställning av alla studier med bipolär sjukdom (kontrollerade och okontrollerade) som utförts med lamotrigin har hudutslag rapporterats hos 12 % av de patienter som behandlats med lamotrigin. I de kontrollerade kliniska studierna med bipolär sjukdom rapporterades hudutslag däremot hos 8 % av patienterna som fick lamotrigin respektive 6 % av de patienter som fick placebo.

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Under kliniska prövningar vid bipolär sjukdom:

Vanliga: artralgi.

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Under kliniska prövningar vid bipolär sjukdom:

Vanliga: värk, ryggvärk.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

4.9 Överdosering

Symtom och tecken

Akut intag av doser över 10 till 20 gånger den maximala terapeutiska dosen har rapporterats.

Överdosering har resulterat i symtom såsom nystagmus, ataxi, medvetandepåverkan och koma.

Behandling

Vid överdosering ska patienten tas in på sjukhus och ges lämplig stödterapi. Behandling som minskar absorptionen (aktivt kol, laxeringsmedel eller ventrikelsköljning) ska ges om indicerat. Vidare behandling ska ske enligt klinisk indikation. Det finns ingen erfarenhet av hemodialys som behandling vid överdosering. Hos sex försökspersoner med njursvikt som gavs hemodialys i 4 timmar avlägsnades 20 % av lamotriginet i kroppen (se avsnitt 5.2).

5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1 Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: övriga antiepileptika, ATC kod: N03AX09.

Verkningsmekanism

Resultat från farmakodynamiska studier tyder på att lamotrigin är en användnings- och spänningsberoende blockerare av spänningsstyrda natriumkanaler. Det hämmar ihållande repetitiva urladdningar av neuroner och hämmar frisättning av glutamat (den neurotransmittor som spelar en nyckelroll för att framkalla epileptiska anfall). Dessa effekter bidrar sannolikt till de antikonvulsiva egenskaperna hos lamotrigin.

Däremot har de mekanismer genom vilka lamotrigin utövar sin terapeutiska verkan vid bipolär sjukdom inte fastställts, men det är sannolikt att interaktion med spänningsstyrda natriumkanaler spelar en viktig roll.

Farmakodynamiska effekter

I tester som utformats för utvärdering av läkemedels effekter på det centrala nervsystemet skiljde sig inte resultat som erhölls med doser på 240 mg lamotrigin som administrerades till friska försökspersoner från placebo, medan såväl 1000 mg fenytoin som 10 mg diazepam signifikant försämrade visuell finmotorisk koordination och ögonrörelser, ökade kroppsrörelserna och gav subjektiva sederande effekter.

I en annan studie försämrade perorala singeldoser på 600 mg karbamazepin signifikant visuell finmotorisk koordination och ögonrörelser, samtidigt som såväl kroppsrörelser som hjärtfrekvens ökade, medan resultat med lamotrigin vid doser på 150 mg och 300 mg inte skiljde sig från placebo.

Klinisk effekt och säkerhet hos barn från 1 till 24 måndaders ålder

Effekten och säkerheten av tilläggsbehandling vid partiella anfall hos patienter från 1 till 24 månaders ålder har utvärderats i en liten dubbelblind placebokontrollerad utsättningsstudie. Behandling påbörjades hos 177 försökspersoner med ett dostitreringsschema liknande det för barn från 2 till 12 års ålder. Lamotrigin 2 mg tabletter är den lägsta tillgängliga styrkan och därför anpassades det standardiserade dosschemat i vissa fall under titreringsfasen (till exempel genom att ge en 2 mg tablett varannan dag när den beräkande dosen var mindre än 2 mg). Serumnivåer mättes i slutet av titreringsvecka 2 och antingen minskades eller ökades inte påföljande dos om koncentrationen översteg 0,41 μg/ml, som är den förväntade koncentrationen hos vuxna vid denna tidpunkt. Dosreduktion med upp till 90 % var nödvändig hos vissa patienter vid slutet av vecka 2. Trettioåtta försökspersoner som svarade (> 40 % minskning av anfallsfrekvensen) randomiserades till placebo eller fortsatt behandling med lamotrigin. Andelen försökspersoner med behandlinssvikt var 84 % (16/19 försökspersoner) i placeboarmen och 58 % (11/19 försökspersoner) i lamotriginarmen. Skillnaden var inte statisktiskt signifikant: 26,3 %, CI95 % -2,6 % <> 50,2 %, p=0,07.

Totalt 256 försökspersoner från 1 till 24 månaders ålder har fått lamotrigin i dosintervallet 1 till 15 mg/kg/dag i upp till 72 veckor. Säkerhetsprofilen för lamotrigin hos barn från 1 månad till 2 års ålder var liknande den för äldre barn förutom att kliniskt signifikant försämring av anfall (>=50 %) rapporterades oftare hos barn under 2 års ålder (26 %) jämfört med äldre barn (14 %).

Klinisk effekt och säkerhet vid Lennox-Gastaut syndrom

Det finns inga data för monoterapi vid anfall förknippat med Lennox-Gastaut syndrom.

Klinisk effekt för prevention av stämningsepisoder hos patienter med bipolär sjukdom

Effekten av lamotrigin för prevention av stämningsepisoder hos patienter med bipolär I sjukdom har utvärderats i två studier.

Studien SCAB2003 var en multicenter, dubbelblind, dubbel-dummy, placebo- och litiumkontrollerad, randomiserad fast dos-utvärdering av långsiktig prevention av återfall och återkomst av depression och/eller mani hos patienter med bipolär I sjukdom som nyligen upplevt eller för tillfället upplevde en egentlig depressionsepisod. Efter stabilisering med lamotrigin i monoterapi eller kombinationsterapi tilldelades patienterna slumpvis en av fem behandlingsgrupper: lamotrigin (50, 200, 400 mg/dag), litium (serumnivåer på 0,8 till 1,1 mmol/l) eller placebo i högst 76 veckor (18 månader). Primär endpoint var ”Time to Intervention for a Mood Episode (TIME)” där intervention innebar ytterligare farmakoterapi eller elektrokonvulsiv behandling (ECT). Studie SCAB2006 hade en liknande design som studie SCAB2003 men skilde sig från studie SCAB2003 genom att den utvärderade en flexibel dos av lamotrigin (100 till 400 mg/dag) och inklusion av patienter med bipolär I sjukdom som nyligen eller för tillfället upplevde maniska episoder. Resultaten visas i tabell 7.

Tabell 7: Sammanfattning av resultat från studier som undersökt effekten av lamotrigin för att förebygga stämningsepisoder hos patienter med bipolär I sjukdom.

Andelen patienter som var fria från stämningsepisoder vid vecka 76
	Studie SCAB2003			Studie SCAB2006
	Bipolär I			Bipolär I
Inklusionskriterie	Egentlig depressionsepisod			Manisk episod
	lamotrigin	litium	placebo	lamotrigin	litium	placebo
Interventionsfri	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Log-rank test p-värde	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-


Depressionsfri	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Log-rank test p-värde	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-


Fri från mani	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Log-rank test p-värde	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

I stödanalyser av tid till första depressionsepisod och tid till första maniska/hypomaniska eller blandade episod hade de lamotriginbehandlade patienterna signifikant längre tid till den första depressionsepisoden än placebopatienterna och behandlingsskillnaden med avseende på tid till maniska/hypomaniska eller blandade episoder var inte statistiskt signifikant.

Effekten av lamotrigin i kombination med humörstabiliserare har inte studerats tillräckligt.

Analys av suicidalitet

Incidensen av suicidtankar och självmordsbeteende utvärderades i en poolad analys av placebokontrollerade kliniska studier med lamotrigin med totalt 6 467 patienter med olika indikationer.

I studierna på bipolär sjukdom var andelen suicidrelaterade händelser numerärt, men inte statistiskt signifikant, större för lamotrigin (29/1212 [2,4 %]) jämfört med placebo (19/1054 [1,8 %]). I en poolad analys på psykiatriska indikationer var händelser mer vanliga under första behandlingsmånaden hos patienter som använde lamotrigin. Beteendeförändringar var vanligare hos män.

I studierna på epilepsi fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader i andelen händelser mellan lamotrigin och placebo. Även om antalet händelser gällande suicidtankar och självmordsbeteende var för lågt (6/1073 [0,6 %] på lamotrigin och 2/805 [0,3 %] på placebo) för att kunna göra en slutgiltig jämförelse mellan behandlingsrupperna är den relativa andelen som rapporterats från denna lamotriginanalys överensstämmande med den rapporterade klasseffekten för antiepileptika (se avsnitt 4.4).

Studie på effekten av lamotrigin på hjärtöverledning

En studie av friska vuxna försökspersoner utvärderade effekten av upprepade lamotrigindoser (upp till 400 mg/dag) på hjärtöverledning enligt bedömning med ett 12-avlednings EKG. Lamotrigin hade ingen kliniskt signifikant effekt på QT-intervallet jämfört med placebo.

5.2 Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Lamotrigin absorberas snabbt och fullständigt från tarmen utan någon signifikant första-passagemetabolism. Maximala plasmakoncentrationer uppnås ca 2,5 timmar efter peroral administration av lamotrigin. Tiden till maximal koncentration fördröjs något efter födointag men absorptionsomfattningen påverkas inte. Maximala koncentrationer vid steady-state varierar avsevärt mellan olika personer men hos en och samma person varierar koncentrationerna sällan.

Distribution

Bindningen till plasmaproteiner uppgår till ca 55 %. Det är mycket osannolikt att undanträngning från plasmaproteiner skulle resultera i toxicitet.

Distributionsvolymen är 0,92 till 1,22 l/kg.

Biotransformation

UDP-glukuronyltransferaser har identifierats som de enzymer som ansvarar för lamotriginmetabolismen.

Lamotrigin inducerar sin egen metabolism i måttlig omfattning beroende på dos. Det finns dock inget bevis för att lamotrigin påverkar farmakokinetiken för andra antiepileptika och uppgifter tyder på att det är osannolikt att det förekommer interaktioner mellan lamotrigin och läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450-enzymer.

Eliminering/icke-linjäritet

Synbart plasmaclearance hos friska personer är omkring 30 ml/min. Clearance för lamotrigin är huvudsakligen metaboliskt med efterföljande eliminering av glukoronidkonjugerat material i urinen. Mindre än 10 % utsöndras oförändrat i urinen. Endast omkring 2 % av lamotriginrelaterat material utsöndras i feces. Clearance och halveringstid är dosoberoende. Den synbara plasmahalveringstiden hos friska personer uppskattas till omkring 33 timmar (intervall 14 till 103 timmar). I en studie av personer med Gilberts syndrom var synbart genomsnittligt clearance nedsatt med 32 % jämfört med normala kontroller men värdena ligger inom intervallet för befolkningen i allmänhet.

Halveringstiden för lamotrigin påverkas i hög grad av annan samtidig medicinering. När glukuronidenzyminducerande läkemedel såsom karbamazepin eller fenytoin ges samtidigt minskar halveringstiden för lamotrigin till ca 14 timmar, medan den ökar till ett genomsnitt på ca 70 timmar vid samtidig administrering av enbart valproat (se avsnitt 4.2).

Linjäritet

Farmakokinetiken för lamotrigin är linjär upp till 450 mg, den högsta singeldos som testats.

Särskilda patientpopulationer

Barn

Clearance justerat efter kroppsvikt är högre hos barn än hos vuxna med de högsta värdena hos barn under 5 år. Halveringstiden för lamotrigin är vanligen kortare hos barn än hos vuxna med ett medelvärde på ca 7 timmar då det ges tillsammans med enzyminducerande läkemedel såsom karbamazepin och fenytoin och ökar till medelvärden på 45 till 50 timmar när det administreras tillsammans med enbart valproat (se avsnitt 4.2).

Barn från 2 till 26 månader

Hos 143 barnpatienter i åldrarna 2 till 26 månader som vägde 3 till 16 kg och som fick motsvarande oral dos per kg kroppssvikt som barn äldre än 2 år var clearance reducerat jämfört med äldre barn med samma kroppsvikt. Genomsnittlig halveringstid uppskattades till 23 timmar hos barn yngre än 26 månader behandlade med enzyminducerare, 136 timmar vid samtidig administrering med valproat och 38 timmar hos patienter som inte behandlades med enzyminducerare/-hämmare. Den interindividuella variationen för oralt clearance var hög i gruppen barnpatienter i åldrarna 2 till 26 månader (47 %). De beräknade serumkoncentrationsnivåerna hos barn från 2 till 26 månader var generellt av samma omfattning som de för äldre barn, fastän högre C_max-nivåer sannolikt ses hos en del barn med en kroppsvikt under 10 kg.

Äldre

Resultaten av en populationsfarmakokinetisk analys som omfattade såväl unga som äldre patienter med epilepsi som deltog i samma prövningar, tydde på att clearance för lamotrigin inte ändras i någon kliniskt relevant omfattning. Efter enstaka doser minskade synbart clearance med 12 % från 35 ml/min vid 20 års ålder till 31 ml/min vid 70 år. Minskningen efter 48 veckors behandling var 10 % från 41 till 37 ml/min mellan den unga och äldre gruppen. Dessutom studerades farmakokinetiken för lamotrigin hos 12 friska äldre personer efter en singeldos på 150 mg. Genomsnittligt clearance hos äldre (0,39 ml/min/kg) ligger inom det intervall för genomsnittliga clearancevärden (0,31 till 0,65 ml/min/kg) som erhållits i nio studier med icke-äldre vuxna efter singeldoser på 30 till 450 mg.

Nedsatt njurfunktion

Tolv försökspersoner med kronisk njursvikt och ytterligare sex personer som genomgick hemodialys gavs en singeldos på 100 mg lamotrigin. Genomsnittligt clearance var 0,42 ml/min/kg (kronisk njursvikt), 0,33 ml/min/kg (mellan hemodialys) och 1,57 ml/min/kg (under hemodialys) jämfört med 0,58 ml/min/kg hos friska försökspersoner. Genomsnittlig halveringstid i plasma var 42,9 timmar (kronisk njursvikt), 57,4 timmar (mellan hemodialys) och 13,0 timmar (under hemodialys) jämfört med 26,2 timmar hos friska försökspersoner. I genomsnitt eliminerades omkring 20 % (intervall = 5,6 till 35,1) av lamotriginmängden i kroppen under en 4-timmars hemodialys. För denna patientgrupp ska initialdoser av lamotrigin baseras på de läkemedel som patienten använder samtidigt. Reducerade underhållsdoser kan vara effektivt för patienter med signifikant nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.2 och 4.4).

Nedsatt leverfunktion

En farmakokinetisk studie med singeldos utfördes med 24 försökspersoner med olika grad av nedsatt leverfunktion och 12 friska försökspersoner som kontroller. Medianvärdet för synbart clearance av lamotrigin var 0,31, 0,24 eller 0,10 ml/min/kg hos patienter med nedsatt leverfunktion av grad A, B eller C (Child-Pugh-klassificering) jämfört med 0,34 ml/min/kg hos de friska kontrollpersonerna. Initial-, upptrappnings- och underhållsdoser ska i allmänhet reduceras hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter

Icke-kliniska data visar inte några särskilda risker för människa baserat på studier avseende säkerhetsfarmakologi, toxicitet vid upprepade doser, gentoxicitet, och karcinogen potential.

I studier av reproduktions- och utvecklingstoxicitet hos gnagare och kaniner observerades inga teratogena effekter. Däremot observerades minskad fostervikt och fördröjd förbening vid exponeringsnivåer som var lägre än eller jämförbara med förväntad klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testas hos djur på grund av maternell toxicitet har lamotrigins teratogena potential inte kartlagts vid doser överstigande den som ses vid klinisk exponering.

Hos råttor observerades ökad fetal såväl som postnatal mortalitet när lamotrigin gavs sent under dräktighetstiden och under den tidiga postnatala perioden. Dessa effekter sågs vid förväntad klinisk exponering.

Hos unga råttor iakttogs en effekt på inlärning i Biels labyrinttest, någon försening av balanopreputial separation och vaginal öppenhet samt minskad postnatal ökning av kroppsvikten hos F1-djur vid exponeringar som var omkring två gånger högre än de terapeutiska exponeringarna hos vuxna människor.

Djurexperiment har inte avslöjat nedsatt fertilitet genom lamotrigin. Lamotrigin minskade folsyranivåerna hos råttfoster. Folsyrabrist antas öka risken för medfödda missbildningar hos både djur och människa.

Lamotrigin orsakade en dosrelaterad inhibition av hERG-kanalström i humana njurceller från embryon. IC50 var omkring nio gånger över den maximala terapeutiska fria koncentrationen. Lamotrigin orsakade inte QT-förlängning hos djur vid exponeringar upp till cirka två gånger den maximala terapeutiska fria koncentrationen. I en klinisk studie sågs ingen kliniskt signifikant effekt av lamotrigin på QT-intervallet hos friska vuxna försökspersoner (se avsnitt 5.1).

6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1 Förteckning över hjälpämnen

tungt magnesiumsubkarbonat

mikrokristallin cellulosa

povidon

laktosmonohydrat

krospovidon

magnesiumstearat

gul järnoxid (E 172)

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3 Hållbarhet

3 år.

6.4 Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5 Förpackningstyp och innehåll

Blister (Al/PVC): 7, 10, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 50, 50x1, 56, 60, 98, 98x1, 100 och 100x1 tabletter.

Tablettburkar (HDPE med LDPE-lock som trycks på) : 100 tabletter

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6 Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Actavis Nordic A/S

Örnegårdsvej 16

DK-2820 Gentofte

Danmark

8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

25 mg: 19476

50 mg: 19477

100 mg: 19478

200 mg: 19479

9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 2004-08-27

Datum för förnyat godkännande: 2009-08-27

10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2014-12-04