Information för alternativet: Lamotrigin Bmm Pharma 50 Mg Tablett, Lamotrigin Bmm Pharma 25 Mg Tablett, Lamotrigin Bmm Pharma 100 Mg Tablett, Lamotrigin Bmm Pharma 200 Mg Tablett, visa andra alternativ

Välj alternativ:

1. Lamotrigin Bmm Pharma 50 Mg Tablett Lamotrigin Bmm Pharma 25 Mg Tablett Lamotrigin Bmm Pharma 100 Mg Tablett Lamotrigin Bmm Pharma 200 Mg Tablett
2. Lamotrigin Bmm Pharma 50 Mg Tablett Lamotrigin Bmm Pharma 200 Mg Tablett Lamotrigin Bmm Pharma 100 Mg Tablett

Document: Lamotrigin BMM Pharma tablet SmPC change

• Lamotrigin BMM Pharma tablet SmPC
• Lamotrigin BMM Pharma tablet ENG SmPC

---

Produktresumé

Lamotrigin BMM Pharma 25 mg tabletter

Lamotrigin BMM Pharma 50 mg tabletter

Lamotrigin BMM Pharma 100 mg tabletter

Lamotrigin BMM Pharma 200 mg tabletter

En tablett Lamotrigin BMM Pharma 25 mg innehåller 25 mg lamotrigin.

En tablett Lamotrigin BMM Pharma 50 mg innehåller 50 mg lamotrigin.

En tablett Lamotrigin BMM Pharma 100 mg innehåller 100 mg lamotrigin.

En tablett Lamotrigin BMM Pharma 200 mg innehåller 200 mg lamotrigin.

Hjälpämnen med känd effekt: Laktosmonohydrat

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

Tablett.

Lamotrigin BMM Pharma 25 mg tabletter är gula runda tabletter märkta med ”25” på ena sidan och med en skåra på den andra sidan. Storlek: 6 mm.

Lamotrigin BMM Pharma 50 mg tabletter är gula runda tabletter märkta med ”50” på ena sidan och med en skåra på den andra sidan. Storlek: 8 mm.

Lamotrigin BMM Pharma 100 mg tabletter är gula runda tabletter märkta med ”100” på ena sidan och med en skåra på den andra sidan. Storlek: 10 mm.

Lamotrigin BMM Pharma 200 mg tabletter är gula kapselformade bikonvexa tabletter märkta med ”200” på ena sidan och blanka på den andra sidan. Storlek: 8x18 mm.

Brytskåran är inte till för att dela tabletten i lika stora doser utan bara för att underlätta nedsväljning.

Vuxna och barn över 12 års ålder:

Som monoterapi vid epilepsi:

• partiella anfall

• generaliserade anfall

Vuxna och barn över 12 års ålder:

Som tilläggsbehandling vid epilepsi:

• partiella anfall

• generaliserade anfall

Bipolär sjukdom

Från 18 år: Förebyggande av depressiva episoder vid bipolär sjukdom.

Detta läkemedel ska endast sättas in av en neurolog eller barnneurolog med erfarenhet av epilepsibehandling, eller användas på neurologiska kliniker och liknande kliniker.

Epilepsi

Om en beräknad dos av lamotrigin inte motsvarar hela tabletter, t ex hos patienter med nedsatt leverfunktion, ska den dos som motsvarar det lägre antalet hela tabletter ges.

När andra antiepileptika som används samtidigt med lamotrigin sätts ut för att uppnå monoterapi med lamotrigin, eller om andra antiepileptika läggs till lamotriginbehandlingen, ska hänsyn tas till vilken effekt detta kan ha på farmakokinetiken för de enskilda aktiva substanserna, inklusive lamotrigin (se avsnitt 4.5)

För att minska risken för utslag ska nedan rekommenderade initialdoseringar och efterföljande dosökningar inte överskridas (se avsnitt 4.4)

Vuxna och barn över 12 års ålder

Monoterapi (se Tabell 1)

Initialdosen av lamotrigin vid monoterapi är 25 mg/dygn en gång dagligen under två veckor, följt av 50 mg/dygn en gång dagligen under två veckor. Därefter ökas dosen med maximalt 50-100 mg var till varannan vecka tills optimalt terapisvar har uppnåtts. Den vanliga underhållsdosen är 100-200 mg/dygn, en gång dagligen eller uppdelat på två doser. Vissa patienter har behövt upp till 500 mg/dygn för att erhålla önskat terapisvar.

Tilläggsbehandling med andra antiepileptika (se Tabell 1)

Patienter som får valproat med eller utan andra antiepileptika (se avsnitt 4.5)

Den initiala dosen är 25 mg varannan dag under två veckor, följt av 25 mg/dygn en gång dagligen under två veckor. Därefter ökas dosen med maximalt 25-50 mg var till varannan vecka tills optimalt terapisvar har uppnåtts. Vanlig underhållsdos är 100-200 mg/dygn, en gång dagligen eller uppdelat på två doser. Vissa patienter har behövt upp till 500 mg/dygn för att erhålla önskat terapisvar.

Patienter som får andra antiepileptika eller andra aktiva substanser som inducerar lamotrigins metabolism, med eller utan andra antiepileptika, undantaget valproat (se avsnitt 4.5)

Den initiala dosen är 50 mg/dygn en gång dagligen under två veckor, sedan 100 mg/dygn uppdelat på två doser under två veckor.Därefter ökas dosen med maximalt 100 mg var till varannan vecka tills optimalt terapisvar har uppnåtts. Den vanliga underhållsdosen är 200-400 mg/dygn uppdelat på två doser. Vissa patienter har behövt 500-700 mg/dygn för att erhålla önskat terapisvar.

Patienter som får oxkarbazepin utan andra aktiva substanser som påverkar lamotrigins metabolism (se avsnitt 4.5)

Den initiala dosen är 25 mg en gång dagligen under två veckor, följt av 50 mg en gång dagligen under två veckor. Därefter ökas dosen med maximalt 50-100 mg var till varannan vecka tills optimalt terapisvar har uppnåtts. Vanlig underhållsdos är 100-200 mg/dygn, en gång dagligen eller uppdelat på två doser.

Tabell 1

Rekommenderad upptrappningsdosering av Lamotrigin BMM Pharma vid behandling av epilepsi hos vuxna och barn över 12 år (total dygnsdos i mg/dygn)

Behandlingsregim	Vecka 1 + 2	Vecka 3 + 4	Underhållsdosering
Monoterapi	25 mg (1 gång dagligen)	50 mg (1 gång dagligen)	100-200 mg (1 gång dagligen eller uppdelat på 2 doser). För att uppnå underhållsdos ökas dygnsdosen med maximalt 50-100 mg var till varannan vecka.
Tilläggsbehandling till valproat med eller utan annan antiepileptika	12,5 mg (25 mg 1 gång varannan dag)	25 mg (1 gång dagligen)	100-200 mg (1 gång dagligen eller uppdelat på 2 doser). För att uppnå underhållsdos ökas dygnsdosen med maximalt 25-50 mg var till varannan vecka.
Tilläggsbehandling till enzyminducerande antiepileptika* med eller utan annan antiepileptika (undantaget valproat)	50 mg (1 gång dagligen)	100 mg (uppdelat på 2 doser)	200-400 mg (uppdelat på 2 doser). För att uppnå underhållsdos ökas dygnsdosen med maximalt 100 mg var till varannan vecka.
Tilläggsbehandling till oxkarbazepin utan andra enzym-inducerare eller -hämmare	25 mg (1 gång dagligen)	50 mg (1 gång dagligen)	100-200 mg (1 gång dagligen eller uppdelat på 2 doser). För att uppnå underhållsdos ökas dygnsdosen med maximalt 50-100 mg var till varannan vecka.
* t ex fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon eller andra enzyminducerare (se avsnitt 4.5)

Hos patienter som använder antiepileptika vars farmakokinetiska interaktion med lamotrigin för närvarande är okänd, bör upptrappningsdoseringen som rekommenderas för lamotrigin vid samtidig behandling med valproat användas. Därefter ökas dosen tills optimalt terapisvar uppnåtts.

Dosering vid bipolär sjukdom

För att minska risken för hudreaktioner, ska nedan rekommenderade initialdoseringar och efterföljande dosökningar inte överskridas (se avsnitt 4.4)

Tabell 2

Monoterapi eller kombinationsbehandling med Lamotrigin BMM Pharma vid bipolär sjukdom hos vuxna från 18 år

Rekommenderad initial-, upptrappnings- och underhållsdosering av Lamotrigin BMM Pharma
Behandlingsregim	Vecka 1 – 2	Vecka 3 – 4	Vecka 5	Underhållsdosering (från vecka 6)
Monoterapi eller i kombination med litium (eller annat läkemedel utan farmakokinetisk interaktion med lamotrigin)	25 mg (1 gång dagligen)	50 mg (1 gång dagligen eller uppdelat på 2 doser)	100 mg (1 gång dagligen eller uppdelat på 2 doser)	Vanligen 200 mg (1 gång dagligen eller uppdelat på 2 doser). Dosintervall 100-400 mg/dygn
Kombination med valproat	25 mg varannan dag	25 mg (1 gång dagligen)	50 mg (1 gång dagligen eller uppdelat på 2 doser)	100 mg (1 gång dagligen eller uppdelat på 2 doser) Maximal dygnsdos: 200 mg
Kombination med enzyminducerande läkemedel, t ex karbamazepin eller fenobarbital, hos patienter som inte behandlas med valproat	50 mg (1 gång dagligen)	100 mg dagligen uppdelat på 2 doser	200 mg dagligen uppdelat på 2 doser	300 mg/dygn under vecka 6. Kan vid behov ökas till 400 mg/dygn under vecka 7 (uppdelat på 2 doser)
Obs! För patienter som samtidigt behandlas med antiepileptika/psykofarmaka vars farmakokinetiska interaktion med lamotrigin för närvarande är okänd, ska upptrappning ske enligt de rekommendationer som gäller vid samtidig valproatbehandling.

När underhållsdosen av Lamotrigin BMM Pharma har uppnåtts, kan annan behandling, om det är kliniskt motiverat, sättas ut successivt. Följande tabell kan därefter användas för dosjustering av lamotrigin.

Tabell 3

Dosjustering av Lamotrigin BMM Pharma efter utsättning av annan behandling vid bipolär sjukdom hos vuxna från 18 år

Rekommenderad dosering av Lamotrigin BMM Pharma efter utsättning av annan behandling
Behandling som satts ut	Vecka 1 efter utsättning	Vecka 2	Vecka 3 och framåt
Litium eller annat läkemedel utan farmakokinetisk interaktion med lamotrigin	Behåll aktuell underhållsdos (100-400 mg/dygn)
Valproat	Fördubbla dygnsdosen till högst 200 mg/dygn	Behåll aktuell underhållsdos eller öka dygnsdosen successivt med högst 100 mg per vecka. Dosintervall: 100-400 mg/dygn
Enzyminducerande läkemedel, t ex karbamazepin	Behåll 400 mg/dygn*	300 mg/dygn	200 mg/dygn
	Behåll 300 mg/dygn*	225 mg/dygn	150 mg/dygn
	Behåll 200 mg/dygn*	150 mg/dygn	100 mg/dygn
Obs! Efter utsättning av antiepileptika/psykofarmaka vars farmakokinetiska interaktion med lamotrigin för närvarande är okänd, görs dosjustering enligt de rekommendationer som gäller vid utsättning av valproat.
* Beroende på aktuell underhållsdos.

När underhållsbehandling med Lamotrigin BMM Pharma behöver kompletteras med annan behandling vid bipolär sjukdom rekommenderas dosjustering av Lamotrigin BMM Pharma enligt nedanstående schema.

Tabell 4

Dosjustering av Lamotrigin BMM Pharma vid tillägg av annat läkemedel vid bipolär sjukdom hos vuxna från 18 år

Rekommenderad dosering av Lamotrigin BMM Pharma
Tilläggsbehandling	Aktuell underhållsdos av lamotrigin	Vecka 1	Vecka 2		Vecka 3 och framåt
Litium eller annat läkemedel utan farmakokinetisk interaktion med lamotrigin	Behåll aktuell underhållsdos (100-400 mg/dygn)
Valproat	100-200 mg/dygn	100 mg/dygn		Behåll 100 mg/dygn
	300 mg/dygn	150 mg/dygn		Behåll 150 mg/dygn
	400 mg/dygn	200 mg/dygn		Behåll 200 mg/dygn
Enzyminducerande läkemedel t ex karbamazepin, hos patienter som inte samtidigt använder valproat	100 mg/dygn	100 mg/dygn		150 mg/dygn		200 mg/dygn
	150 mg/dygn	150 mg/dygn		225 mg/dygn		300 mg/dygn
	200 mg/dygn	200 mg/dygn		300 mg/dygn		400 mg/dygn
Obs! Vid tillägg av antiepileptika/psykofarmaka vars farmakokinetiska interaktion med lamotrigin för närvarande är okänd, görs dosjustering enligt de rekommendationer som gäller vid tillägg av valproat.

Utsättning av Lamotrigin BMM Pharma vid bipolär sjukdom

I kliniska studier förekom ingen ökad incidens, svårighetsgrad eller typ av biverkningar efter abrupt utsättning av lamotrigin, varför patienter med bipolär sjukdom kan avbryta behandlingen utan att minska dosen successivt.

Speciella patientgrupper

Barn under12 års ålder

Detta läkemedel rekommenderas inte till barn i denna åldersgrupp, då produkten inte finns tillgänglig i lämpliga styrkor.

Äldre patienter (> 65 år)

Ingen justering av doseringen enligt rekommenderat schema fordras. Farmakokinetiken för lamotrigin i denna åldersgrupp skiljer sig inte signifikant från den hos yngre vuxna.

Nedsatt leverfunktion

Initialdos, upptrappnings- och underhållsdoser ska generellt reduceras med cirka 50 % hos patienter med måttligt (Child-Pugh grad B) nedsatt leverfunktion och med cirka 75 % hos patienter med kraftigt (Child-Pugh grad C) nedsatt leverfunktion. Upptrappnings- och underhållsdoser ska justeras beroende på det kliniska svaret.

Beroende på dos, är det hos patienter med nedsatt leverfunktion eventuellt inte möjligt att följa den rekommenderade doseringen med tillgängliga styrkor av detta läkemedel (se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion

Försiktighet ska iakttas när lamotrigin ges till patienter med nedsatt njurfunktion. Hos patienter med terminal njursvikt ska de initiala doserna av lamotrigin baseras på patientens övriga medicinering; reducerade underhållsdoser kan vara effektiva för patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (se avsnitten 4.4 och 5.2)

Kvinnor som använder hormonella preventivmedel

Fastän orala preventivmedel har visats öka clearance av lamotrigin (se avsnitten 4.4 och 4.5), bör ingen justering av den rekommenderade dosupptrappningen av lamotrigin vara nödvändig enbart på grund av användning av hormonella preventivmedel. Dosökningen ska följa de rekommenderade riktlinjerna (se Tabell 1).

(b) Start av behandling med hormonella preventivmedel hos patienter som redan tar underhållsdos av lamotrigin och som INTE använder inducerare/hämmare av lamotrigin-glukuronidering:

Beroende på individuell klinisk respons kan underhållsdosen av lamotrigin behöva ökas till så mycket som dubbel dos (se avsnitten 4.4 och 4.5).

(c) Avslutning av behandling med hormonella preventivmedel hos patienter som redan tar underhållsdos av lamotrigin och som INTE använder inducerare/hämmare av lamotrigin-glukuronidering:

Beroende på individuell klinisk respons kan underhållsdosen av lamotrigin behöva minskas med så mycket som 50 % (se avsnitten 4.4 och 4.5).

Återinsättning av behandling

Behovet av upptrappning till underhållsdos skall noga övervägas vid återinsättning av lamotrigin hos patienter som fått det utsatt, eftersom risken för allvarliga hudutslag förknippas med hög initialdos och överskridande av rekommenderad dosupptrappning (se avsnitt 4.4). Ju längre tid som gått sedan senaste dos, desto mer skall man överväga upptrappning till underhållsdos. Har det gått mer än fem halveringstider sedan behandlingen med lamotrigin avbröts (se avsnitt 5.2), skall lamotrigin generellt trappas upp till underhållsdos enligt tillämpligt schema.

Administrering

Lamotrigin BMM Pharma tabletter ska sväljas tillsammans med vatten.

För doseringar som inte är praktiskt genomförbara pga att tabletterna ej går att dela i lika stora doser, finns andra styrkor av Lamotrigin BMM Pharma tillgängliga.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

Hudutslag

Det har förekommit rapporter om biverkningar i form av hudreaktioner som i allmänhet inträffat inom de första åtta veckorna efter att lamotriginbehandlingen inletts. Majoriteten av hudutslagen är lindriga och övergående, men även allvarliga hudreaktioner som krävt sjukhusvård och utsättning av lamotrigin har rapporterats.

Dessa har inkluderat potentiellt livshotande hudreaktioner såsom Stevens-Johnson syndrome, toxisk epidermal nekrolys samt läkemedelsrelaterad reaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS syndrom) ( (se avsnitt 4.8).

Hos vuxna som deltog i studier enligt nuvarande doseringsrekommendationer för lamotrigin var incidensen av allvarliga hudutslag cirka 1 per 500 hos epilepsipatienter. I ungefär hälften av fallen rapporterades dessa som Stevens-Johnsons syndrom (1 per 1 000). I kliniska prövningar med patienter med bipolär sjukdom är incidensen av allvarliga hudutslag cirka 1 per 1 000.

Risken för allvarliga hudutslag är högre hos barn än hos vuxna. Tillgängliga data från ett antal studier visar att incidensen av utslag som orsakat sjukhusvård hos barn med epilepsi ligger mellan 1 per 300 till 1 per 100.

Hos barn kan man förväxla de initiala hudbiverkningarna med en infektion och läkaren ska därför överväga möjligheten av en reaktion mot lamotriginbehandlingen hos barn som får symtom med utslag och feber under de första åtta behandlingsveckorna.

Risken för hudutslag förefaller dessutom vara starkt förknippad med:

• hög initialdosering av lamotrigin och överskridande av de rekommenderade stegvisa dosökningarna (se avsnitt 4.2).

• samtidig behandling med valproat (se avsnitten 4.2).

Alla patienter (vuxna och barn) som utvecklar hudutslag ska utredas omgående och lamotrigin bör sättas ut omedelbart såvida det inte är helt klart att utslagen inte har samband med lamotriginbehandlingen. Lamotrigin bör inte återinsättas hos patienter som avbrutit behandlingen på grund av hudutslag som satts i samband med tidigare behandling med lamotrigin såvida inte de eventuella fördelarna klart överväger riskerna. Om en patient har utvecklat SJS, TEN eller DRESS vid användning av lamotrigin, får behandlingen med lamotrigin inte påbörjas igen till denna patient.

Hudutslag har också rapporterats som delsymtom i ett överkänslighetssyndrom med ett varierande mönster av systemiska symtom såsom feber, lymfadenopati, ansiktsödem samt blod- och leverbiverkningar. Syndromet uppvisar ett brett spektrum av klinisk svårighetsgrad och kan, i sällsynta fall, leda till disseminerad intravasal koagulation (DIC) och multiorgansvikt. Det är viktigt att notera att tidiga tecken på överkänslighet ( t ex feber, lymfadenopati) kan uppträda utan att det finns synliga hudutslag. Patienterna skall uppmanas att omedelbart söka medicinsk hjälp om de utvecklar tecken eller symtom. Om patienten uppvisar sådana tecken eller symtom skall en utredning göras omgående och lamotrigin sättas ut om inte en annan orsak kan fastställas.

Försiktighet krävs även vid behandling av patienter som reagerat allergiskt mot eller fått hudutslag av andra antiepileptiska eftersom frekvensen av icke-allvarliga hudutslag efter behandling med lamotrigin var ungefär tre gånger högre hos dessa patienter än hos dem utan sådan tidigare anamnes.

Utsättning av lamotrigin

Abrupt utsättning av lamotrigin kan framkalla ”rebound”-anfall. Såvida inte behandlingen måste avbrytas tvärt på grund av säkerhetsskäl (t ex hudutslag), skall lamotrigindosen minskas stegvis under en 2-veckorsperiod.

Risken för farmakokinetiska interaktioner skall tas i beaktande om behandlingen förändras (t ex introduktion eller utsättning av andra antiepileptika, se avsnitten 4.2 och 4.5). Lamotrigin kan öka anfallen hos vissa patienter.

Folsyrametabolism

Lamotrigin är en svag hämmare av dihydrofolsyrareduktas. Det är därför möjligt att folsyrametabolismen störs vid långtidsbehandling (se avsnitt 4.5).

Andra organ

I litteraturen finns rapporter om att svåra krampanfall inklusive status epilepticus kan leda till rabdomyolys, multiorgansvikt och disseminerad intravasal koagulation, ibland med dödlig utgång. Liknande fall har inträffat i samband med användning av lamotrigin.

Användning i kombination med orala preventivmedel

En kombination av etinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) har visats minska lamotriginnivåerna genom signifikant ökning av clearance (se avsnitt 4.5). Dostitrering av lamotrigin kan därför behövas (se avsnitt 4.2).

Vid användning tillsammans med lamotrigin sker även en måttlig ökning av clearance av levonorgestrel samt serumkoncentrationer av FSH och LH (se avsnitt 4.5). Möjligheten att den antikonceptionella effekten påverkas kan inte uteslutas. Patienter ska därför uppmanas att omgående rapportera förändringar i menstruationsmönstret.

Andra orala preventivmedel och hormonell substitutionsbehandling (HRT) har inte studerats, men kan ha liknande påverkan på de farmakokinetiska parametrarna för lamotrigin.

Nedsatt njurfunktion

Försiktighet ska iakttas vid behandling av patienter med nedsatt njurfunktion, eftersom lamotrigins halveringstid kan förlängas vid kraftigt nedsatt njurfunktion. Ackumulering av glukoronidmetaboliten kan också förväntas.

Nedsatt leverfunktion

Eliminationen sker huvudsakligen via levermetabolism. Baserat på farmakokinetiska data hos personer med nedsatt leverfunktion rekommenderas dosjustering efter svårighetsgraden (Child-Pugh klassificering).

Patienter som tar andra läkemedel innehållande lamotrigin

Lamotrigin ska inte ges till patienter som har annan pågående behandling med läkemedel innehållande lamotrigin utan att läkare först konsulteras.

Kvinnor i fertil ålder

Vid behandling av kvinnor i fertil ålder och gravida kvinnor med antiepileptika ska monoterapi användas när det är möjligt, eftersom risken för missbildningar kan vara ökad vid kombinationsbehandling med andra antiepileptika.

Bipolär sjukdom

Risk för suicidförsök tillhör sjukdomsbilden vid bipolär sjukdom och patienter som bedöms ha ökad suicidrisk bör därför följas noggrant under behandlingen.

Laktosintolerans

Detta läkemedel innehåller laktosmonohydrat. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Suicidtankar och självmordsbeteende

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter som behandlas med antiepileptika för flera indikationer. En metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika har också visat en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för denna risk är inte känd och tillgängliga data utesluter inte en eventuell ökad risk för lamotrigin.

Därför ska patienter övervakas för tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och lämplig behandling bör övervägas. Patienter (och deras vårdgivare) bör rådas till att uppsöka medicinsk rådgivning om tecken på suicidtankar och självmordsbeteende uppstår.

Lamotrigins påverkan på andra läkemedels farmakokinetik

Antiepileptika

Det förekommer rapporter om påverkan på det centrala nervsystemet såsom huvudvärk, illamående, dimsyn, yrsel, diplopi och ataxi hos patienter som fått karbamazepin efter påbörjad lamotriginbehandling. Dessa symtom försvinner vanligen när karbamazepindosen minskas.

Även om förändringar av plasmakoncentration av andra antiepileptika har rapporterats, har man i kontrollerade studier inte funnit att lamotrigin påverkar plasmakoncentrationen av samtidigt givna antiepileptika. In vitro-studier tyder på att lamotrigin inte tränger undan andra antiepileptika från proteinbindningsställen.

Hormonella preventivmedel

I en studie på 16 kvinnliga frivilliga försökspersoner, visade en steady state-dos på 300 mg lamotrigin ingen effekt på farmakokinetiken för estradiolkomponenten i ett kombinerat p-piller.

En måttlig ökning av clearance för levonorgestrelkomponenten observerades. Mätning av serumhalterna av FSH, LH och estradiol under studien indikerade viss minskning i suppression av hormonell aktivitet i ovarierna hos vissa kvinnor. Betydelsen av den måttligt ökade eliminationen av levonorgestrel och förändringarna i FSH och LH för ovalutorisk aktivitet är inte känd (se avsnitt 4.4). Effekterna av andra lamotrigindoser än 300 mg/dygn har inte studerats och studier med andra läkemedel innehållande kvinnliga könshormoner har inte genomförts.

Andra läkemedels påverkan på lamotrigins farmakokinetik

Antiepileptika som inducerar läkemedelsmetaboliserande enzymer (såsom fenytoin, karbamazepin, fenobarbital och primidon) ökar metabolismen av lamotrigin och dosökning kan behövas (se avsnitt 4.2). Lamotrigins halveringstid minskar till ungefär 14 timmar, hos barn under 12 år: till ungefär 7 timmar.

Valproat hämmar metabolismen av lamotrigin och ökar den genomsnittliga halveringstiden till nära det dubbla (se avsnitten 4.2 och 4.4). Lamotrigins halveringstid förlängs till ungefär 70 timmar, hos barn under 12 år: till 45-55 timmar.

Aktiva substanser som signifikant hämmar glukuronidering av lamotrigin	Aktiva substanser som signifikant inducerar glukuronidering av lamotrigin	Aktiva substanser som varken hämmar eller inducerar glukuronidering av lamotrigin
Valproat	Karbamazepin	Litium
	Fenytoin	Bupropion
	Primidon	Olanzapin****
	Fenobarbital	Oxkarbazepin**
	Rifampicin***
	Etinylestradiol/Levonorgestrel kombinationer*

* Andra hormonella preventivmedel och hormonell substitutionsbehandling (HRT) har inte studerats, men kan ha liknande påverkan på de farmakokinetiska parametrarna för lamotrigin.

** Resultat från en studie på vuxna friska frivilliga med doserna lamotrigin 200 mg/dygn och oxkarbazepin 1200 mg/dygn visade att medelvärdena för C_max och AUC(0-24) för lamotrigin vid steady state minskade med 2 % respektive 8 % jämfört med placebo. De 90 %-iga konfidensintervallen indikerade att skillnaderna var mellan -22 % och +8 % för AUC(0-24) och mellan –15 % och +15 % för C_max. Biverkningar rapporterades oftare med kombinationen oxkarbazepin och lamotrigin än med endera av dem som monoterapi. De vanligaste biverkningarna var huvudvärk, yrsel, illamående och somnolens.

*** I en studie på 10 friska vuxna män ökade rifampicin clearance och förkortade halveringstiden för lamotrigin.

**** I en studie på friska försökspersoner visades att 15 mg olanzapin reducerade AUC och Cmax av lamotrigin, i medeltal med 24 % respektive 20 %. Den kliniska relevansen för den enskilda patienten är inte känd. I allmänhet skall doseringsrekommendationerna som gäller vid monoterapi följas.

Hormonella preventivmedel

I en studie på 16 kvinnliga frivilliga försökspersoner medförde 30 μg etinylestradiol/150 μg levonorgestrel i ett kombinerat p-piller nästan en fördubbling av clearance för lamotrigin, vilket resulterade i en genomsnittlig minskning av lamotrigins AUC och Cmax med 52 % respektive 39 %. Serumkoncentrationerna av lamotrigin ökade successivt under veckan med inaktiv behandling (den hormonfria veckan), för att i slutet av denna vara i genomsnitt fördubblade jämfört med under kombinationsbehandlingen.

Om den terapeutiska effekten av lamotrigin är tveksam trots att dosjusteringar har gjorts, kan en icke-hormonell preventivmetod övervägas.

Lämplig medicinsk rådgivning skall ges till kvinnor som påbörjar eller avslutar behandling med perorala preventivmedel under pågående lamotriginbehandling.

Antipsykotika

Litiums farmakokinetik efter administrering av 2 g vattenfritt litiumglukonat två gånger dagligen under sex dagar hos 20 friska frivilliga påverkades inte vid samtidig administrering av lamotrigin 100 mg/dygn.

Upprepade perorala doser av bupropion hade ingen statistiskt signifikant effekt på lamotrigins farmakokinetik efter en engångsdosering till 12 försökspersoner och gav endast en liten ökning i AUC för lamotriginglukuronid.

In vitro-studier tyder på att bildningen av lamotrigins huvudmetabolit, 2-N-glukuronid, påverkas minimalt av samtidig inkubation med amitriptylin, bupropion, klonazepam, haloperidol eller lorazepam. Data rörande bufuralols metabolism i humana levermikrosomer tyder på att lamotrigin inte minskar clearance för aktiva substanser som främst elimineras via CYP2D6. Resultat från in vitro-studier tyder också på att clearance för lamotrigin sannolikt inte påverkas av klozapin, fluoxetin, fenelzin, risperidon, sertralin eller trazodon. Det har dock rapporterats att sertralin möjligen kan öka toxiciteten hos lamotrigin genom att öka dess plasmakoncentration.

Folsyra

Interaktion med folsyrametabolism (se avsnitten 4.4 och 4.6).

Vid långtidsanvändning av lamotrigin hos människa sågs inga signifikanta ändringar av hemoglobinkoncentration, erytrocyternas medelvolym (MCV) eller av folsyrakoncentrationer i serum eller röda blodkroppar upp till 1 år, eller av folsyrakoncentrationer i röda blodkroppar upp till 5 år.

Graviditet

Risker vid behandling med antiepileptika under graviditet

Kvinnor i fertil ålder bör bli föremål för specialistrådgivning. Behovet av antiepileptisk behandling bör ses över när graviditet planeras. Plötsligt utsättande av antiepileptisk behandling bör undvikas eftersom detta kan leda till genombrott av krampanfall, vilket kan ha allvarliga konsekvenser för både modern och fostret.

Risken för medfödda missbildningar är 2 till 3 gånger högre hos barn vars mödrar behandlats med antiepileptika, jämfört med den förväntade incidensen på ungefär 3% i normalbefolkningen. De vanligast rapporterade missbildningarna är läppspalt, kardiovaskulära missbildningar och neuralrörsdefekter.

Samtidig behandling med flera antiepileptika är förenad med högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi och monoterapi ska därför användas i möjligaste mån.

Risk som sammanhänger med lamotrigin

Epidemiologiska studier av totalt omkring 2000 kvinnor som exponerats för lamotrigin i monoterapi under graviditet kan inte utesluta en ökad risk för medfödda missbildningar. Ett register har rapporterat en ökad incidens av läpp-/gomspalt. Andra datasammanställningar har inte bekräftat detta fynd. Djurstudier har påvisat utvecklingstoxicitet (se avsnitt 5.3).

Om behandling med lamotrigin bedöms vara nödvändig under graviditet rekommenderas lägsta möjliga terapeutisk dos.

Lamotrigin har en svagt hämmande effekt på dihydrofolsyrareduktas och kan därför teoretiskt leda till ökad risk för embryo-fetal skada genom minskade folsyranivåer. Intag av folsyra kan övervägas vid planering av graviditet och tidigt under graviditet.

Fysiologiska förändringar under graviditeten kan påverka koncentrationen och/eller den terapeutiska effekten av lamotrigin. Sänkta plasmanivåer av lamotrigin under graviditet har rapporterats. Detta bör beaktas och hanteras på kliniskt lämpligt sätt hos gravida kvinnor som behandlas med lamotrigin.

Amning

Erfarenheterna från användning av lamotrigin under amning är begränsade. Lamotrigin utsöndras i bröstmjölk och kan nå serumkoncentrationer hos det ammade barnet som är i nivå med det normala terapeutiska intervallet hos modern. Mödrar ska därför amma endast efter en noggrann risk-nytta-bedömning för barnet, eller avbryta amningen. Om barnet ammas, ska han/hon övervakas för eventuell påverkan.

Vid behandling med lamotrigin kan reaktionsförmågan nedsättas. Detta ska beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs, t ex vid bilkörning eller användning av maskiner.

Biverkningarna redovisas uppdelat enligt nuvarande tillgängliga data för epilepsi respektive bipolär sjukdom. För en total bild av biverkningsmönstret bör dock båda sjukdomarna beaktas.

Biverkningarna är klassificerade under rubriker som anger frekvens enligt följande indelning: mycket vanliga (>1/10), vanliga (>1/100, <1/10), mindre vanliga (>1/1000, <1/100), sällsynta (>1/10 000, <1/1000) mycket sällsynta (<1/10 000) och ingen känd frekvens (kan inte beräknas från tillgängliga data).

Epilepsi

Biverkningarna är framförallt CNS-relaterade och har observerats hos 4-18% av patienterna.

Blodet och lymfsystemet:

Mycket sällsynta: Hematologiska avvikelser såsom neutropeni, leukopeni, anemi, trombocytopeni, pancytopeni, aplastisk anemi och agranulocytos.

Immunsystemet:

Mycket sällsynta: Överkänslighetssyndrom (inkluderande symtom som feber, lymfadenopati, ansiktsödem, angioödem, blod- och leverbiverkningar, se även avsnitt 4.4).

Psykiska störningar:

Vanliga: Irritabilitet.

Mindre vanliga: Aggressivitet.

Mycket sällsynta: Tics, hallucinationer, konfusion.

Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga: Huvudvärk, yrsel.

Vanliga: Ataxi, tremor, nystagmus, sömnlöshet, dåsighet.

Mycket sällsynta: Agitation, ostadighet, motorikstörningar, försämring i Parkinsons sjukdom, extrapyramidala biverkningar, koreoatetos, ökad anfallsfrekvens.

Ingen känd frekvens: Aseptisk meningit.

Ögon:

Mycket vanliga: Dubbelseende, dimsyn.

Sällsynta: Konjunktivit.

Magtarmkanalen:

Vanliga: Illamående, kräkningar, diarré.

Lever och gallvägar:

Mycket sällsynta: Förhöjda leverfunktionsvärden, leverdysfunktion inklusive leversvikt.

Hud och subkutan vävnad:

Mycket vanliga: Hudutslag

Sällsynta: Stevens-Johnsons Syndrom

Mycket sällsynta: Toxisk epidermal nekrolys

Ingen känd frekvens: DRESS

(Om det finns robusta frekvensdata tillgängliga för ett speciellt läkemedel, kanfrekvensen visas

baserat på dessa data).

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Mycket sällsynta: Lupusliknande reaktioner.

Allmänna symtom:

Vanliga: Asteni.

Exantem har rapporterats hos 10 % av patienter med lamotrigintillägg respektive 5 % med placebotillägg. Hos 2 % av patienterna har det lett till att lamotriginbehandlingen har avbrutits. Hudutslagen, vanligen makulopapulösa, uppträder oftast inom 8 veckor från behandlingsstart och är i regel reversibla vid utsättande av lamotrigin (se avsnitt 4.4).

I sällsynta fall har potentiellt livshotande hudutslag såsom Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) rapporterats.

Hudreaktioner har även rapporterats som del i ett överkänslighetssyndrom associerat med ett varierande mönster av systemiska symtom (feber, lymfadenopati, ansiktsödem, blod- och leverbiverkningar, disseminerad intravasal koagulation och multiorgansvikt, se avsnitt 4.4).

Leverdysfunktion uppträder vanligen i samband med överkänslighetsreaktioner men i sällsynta fall har leverpåverkan uppträtt utan tydliga tecken på överkänslighetssyndrom.

Det finns rapporter om försämring av Parkinson-symtom under behandling med lamotrigin hos patienter med Parkinsons sjukdom samt i sällsynta fall rapporter om extrapyramidala biverkningar och koreoatetos hos patienter utan bakomliggande sjukdom.

De i tabellen ovan nämnda hematologiska avvikelserna har förekommit med eller utan association med överkänslighetssyndrom.

CNS-påverkan i form av yrsel, ataxi, dubbelseende, dimsyn och illamående uppträder mera frekvent hos karbamazepinbehandlade patienter som fått tilläggsmedicinering med lamotrigin. Dessa biverkningar försvinner vanligen efter minskning av karbamazepindosen.

Bipolär sjukdom

För en total bild av biverkningsmönstret ska även biverkningar under epilepsidelen beaktas.

Centrala och perifera nervsystemet:

Mycket vanliga: Huvudvärk.

Vanliga: Agitation, dåsighet, yrsel.

Ingen känd frekvens: Aseptisk meningit.

Hud och subkutan vävnad:

Mycket vanliga: Hudutslag, vanligen makulopapulösa.

Sällsynta: Stevens-Johnsons syndrom.

Mycket sällsynta: Toxisk epidermal nekrolys

Ingen känd frekvens: DRESS

Muskuloskeletala systemet och bindväv:

Vanliga: Artralgi.

Allmänna symtom:

Vanliga: Värk, ryggvärk.

Vid sammanställning av alla studier vid bipolär sjukdom (kontrollerade och okontrollerade) har hudutslag rapporterats hos 14 % av de patienter som behandlats med lamotrigin. I de kontrollerade kliniska studierna vid bipolär sjukdom rapporterades hudutslag hos 9 % av patienter som fick lamotrigin respektive 8 % av patienter som fick placebo.

Det har kommit rapporter om sänkning av benmineraldensitet, osteopeni, osteoporos och frakturer hos patienter som står på långtidsbehandling med lamotrigin. Mekanismen, genom vilken lamotrigin påverkar benmetabolismen, har inte identifierats.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, SE-751 03 Uppsala. Webbplats: www.lakemedelsverket.se.

Symtom

Akut intag av doser 10-20 gånger den maximala terapeutiska dosen har rapporterats. Överdosering har resulterat i symtom såsom nystagmus, ataxi, medvetandepåverkan och koma. EKG-förändringar (liten breddning av QRS-komplexet och förlängning av PR-intervallet) kan förekomma.

Behandling

Vid överdosering ska patienten tas in på sjukhus och ges lämplig symtomatisk behandling. Ventrikeltömning och behandling med aktivt kol skall, om motiverat, utföras vid misstänkt intoxikation. Det saknas erfarenhet av hemodialys som behandling vid överdosering. Hos 6 patienter med njursvikt som hade dialyserats under 4 timmar, avlägsnades 20 % av lamotriginmängden i kroppen.

Farmakoterapeutisk grupp: Övriga antiepileptika

ATC-kod: N03A X09

Verkningsmekanism:

Resultat från farmakodynamiska studier tyder på att lamotrigin blockerar spänningskänsliga natriumkanaler. Lamotrigin blockerar spänningsberoende ihållande, repetetiva impulser i odlade neuron och hämmar patologisk frisättning av glutamat (aminosyra som har en nyckelroll vid utveckling av krampanfall), samt glutamatframkallade utbrott av aktionspotentialer.

Effekt vid bipolär sjukdom

I kliniska studier där lamotrigin har utvärderats som långtidsprofylax var tiden till en ny behandlingskrävande episod signifikant längre hos patienter som fick lamotrigin jämfört med hos patienter som fick placebo. Vid analys av de sekundära effektparametrarna var tiden till uppträdande av ny behandlingskrävande depressiv episod signifikant längre hos patienter som fick lamotrigin jämfört med hos patienter som fick placebo. Tiden till ny, behandlingskrävande manisk/hypomanisk eller blandepisod (mani/depression) var däremot inte statistiskt signifikant förlängd hos de som behandlades med lamotrigin jämfört med placebo. Behandling av depressiva episoder vid bipolär sjukdom med antidepressiva läkemedel anses medföra en ökad risk för att utlösa mani/hypomani. Det finns inga belägg för att behandling med lamotrigin, jämfört med placebo, medför någon ökad risk för uppkomst av mani, hypomani eller blandepisoder. I en studie hos patienter med "rapid cycling", bipolär sjukdom typ I och II, var tiden till en ny behandlingskrävande depressiv episod signifikant längre hos de som behandlades med lamotrigin jämfört med placebo och antalet patienter som behövde behandling för depressiva episoder var signifikant färre i lamotrigin-gruppen jämfört med placebogruppen. Ungefär 30 % av patienterna som deltog i de pivotala förebyggande studierna var ”rapid cyclers” (4-6 episoder/år).

Incidensen av suicid eller suicidförsök var mycket låg i studierna. Det fanns inga belägg för någon skillnad i incidens mellan lamotrigin och placebo även om studierna inte var dimensionerade för att upptäcka sådana skillnader (se avsnitt 4.4). Effekten av lamotrigin vid unipolär depression kunde inte påvisas i tre placebokontrollerade studier.

Absorption

Lamotrigin absorberas snabbt och fullständigt från mag-tarmkanalen utan signifikant första-passage-effekt. Maximal plasmakoncentration uppnås ca 2-3 timmar efter oralt intag. Det föreligger hög interindividuell variation i maximal plasmakoncentration vid steady state. Tiden till maximal koncentration förlängs något vid samtidigt födointag, men absorptionsgraden påverkas inte. Farmakokinetiken är linjär upp till 450 mg, den högsta engångsdos som prövats.

Distribution

Lamotrigin binds till 55 % till plasmaproteiner. Det är mycket osannolikt att förändring av bindningsgraden till plasmaproteiner skulle resultera i toxicitet. Distributionsvolymen är cirka 0,9-1,2 l/kg.

Metabolism

Lamotrigin inducerar i måttlig grad, beroende på dosen, sin egen metabolism. Detta leder till en minskning av halveringstiden vid steady state med 25 % när 150 mg ges två gånger dagligen. Det finns dock inga belägg för att lamotrigin påverkar farmakokinetiken hos andra antiepileptika och data tyder på att interaktioner mellan lamotrigin och läkemedel som metaboliseras av cytokrom P 450-enzymer är osannolika. UDP-glukuronyltransferaser står för metabolismen av lamotrigin. Huvudmetaboliten som återfinns i urinen är 2-N glukuronid vilken motsvarar 65 % av given dos.

Elimination

Clearance och halveringstid är oberoende av doseringen. Genomsnittlig halveringstid hos friska vuxna är 24-35 timmar. Genomsnittligt clearance vid steady state hos friska frivilliga är 3914 ml/min. Clearance sker framförallt genom metabolism, följt av utsöndring av glukuroniderade metaboliter i urinen. Mindre än 10 % elimineras oförändrat i urinen, medan ungefär 2 % utsöndras med feces.

I en studie hos personer med Gilberts syndrom (glukuronyltransferasbrist) var genomsnittlig clearance minskad med 32 % jämfört med kontrollgruppen, men värdena var inom det normala för den allmänna populationen.

Halveringstiden för lamotrigin påverkas markant av annan samtidig behandling. Den genomsnittliga halveringstiden minskar till cirka 14 timmar när det ges tillsammans med enzyminducerande aktiva substanser såsom karbamazepin eller fenytoin och ökar till cirka 70 timmar när det ges tillsammans med enbart valproat (se avsnitt 4.2)

Speciella patientgrupper

Äldre

Resultat från en farmakokinetisk populationsanalys inkluderande både unga och äldre patienter med epilepsi, som deltog i samma prövningar, tyder på att clearance för lamotrigin inte förändras i någon kliniskt relevant omfattning. Efter engångsdoser minskade clearance med 12 % från 35 ml/min vid 20 år till 31 ml/min vid 70 år. Minskningen efter 48 veckors behandling var 10 % från 41 till 37 ml/min mellan åldersgrupperna. Dessutom studerades farmakokinetiken för lamotrigin hos 12 friska äldre försökspersoner efter en engångsdos på 150 mg. Genomsnittligt clearance hos äldre (0,39 ml/min/kg) ligger inom intervallet för genomsnittligt clearance (0,31-0,65 ml/min/kg) som erhölls i 9 studier med vuxna (”icke-äldre”) efter engångsdoser på 30-450 mg.

Nedsatt njurfunktion

Det saknas erfarenhet av behandling med lamotrigin hos patienter med njursvikt. Farmakokinetiska studier med engångsdoser hos personer med njursvikt tyder på att farmakokinetiken påverkas i mindre grad, men att plasmakoncentrationerna av den huvudsakliga glukuronidmetaboliten ökade nästan 8 gånger på grund av minskat renalt clearance.

Nedsatt leverfunktion

En farmakokinetisk studie med engångsdoser till 24 patienter med varierande grad av nedsatt leverfunktion och med 12 friska försökspersoner som kontroller har genomförts. Medianvärdena för clearance av lamotrigin var 0,31, 0,24 respektive 0,10 ml/min hos patienter med nedsatt leverfunktion av grad A, B respektive C (Child Pugh klassificering), jämfört med 0,34 ml/min hos de friska kontrollerna. Halveringstid: 36, 60 respektive 110 timmar, jämfört med 32 timmar hos kontroller. Lägre doser bör generellt användas hos patienter med nedsatt leverfunktion av grad B och C (se avsnitt 4.2).

I studier av reproduktions- och utvecklingstoxicitet hos gnagare och kaniner observerades inga teratogena effekter. Däremot observerades minskad fostervikt och fördröjd förbening vid exponeringsnivåer som var lägre än eller jämförbara med förväntad klinisk exponering. Eftersom högre exponeringsnivåer inte kunde testas hos djur på grund av maternell toxicitet har lamotrigins teratogena potential inte kartlagts vid doser överstigande den som ses vid klinisk exponering.

Hos råttor observerades ökad fetal såväl som postnatal mortalitet när lamotrigin gavs sent under dräktighetstiden (dag 15-20). Dessa effekter sågs vid förväntad klinisk exponering.

Djurexperimentella studier har inte påvisat nedsatt fertilitet av lamotrigin. Lamotrigin minskade folsyranivåerna hos råttfoster. Folsyrabrist antas öka risken för medfödda missbildningar hos både djur och människa.

Laktosmonohydrat

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykolat

Gul järnoxid (E172)

Magnesiumstearat

Majsstärkelse

Ej relevant.

3 år.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Tryckförpackning (aluminium/PVC)

Lamotrigin BMM Pharma 25 mg, 50 mg, 100 mg och 200 mg: 10, 21, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, 100 tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

BMM Pharma AB

Blasieholmsgatan 2

SE-111 48 Stockholm

Sverige

25 mg: 22948

50 mg: 22949

100 mg: 22950

200 mg: 22951

2006-05-05 / 2010-07-30

2015-11-05